Discussion
This retrospective study of a large cohort of MS patients depicts the distribution of MS phenotypes at first visit comparing different geographic macro-areas, patients’ socio-demographic features, and the characteristics of referral centers. The demographic and socio-economic characteristics of MS patients seem to be the main determinants of the phenotypes at first referral, while differences in the phenotypes can be only partly explained by differences in the centers’ structures, capabilities, and patient loads.
PP/PR and SP patients were older at first visit than CIS ones. This agrees with previous studies reporting that these disease variants — whether or not following an RR course — tend to occur at an older age, preferably in men [
17].
We found that presentation with advanced MS phenotype at referral centers tended to decline over time. This is not unexpected because patients are increasingly referred by local neurologists to an MS center where they can receive drugs that cannot be administered elsewhere. The time between disease onset and first visit was longer in PP/PR and SP phenotypes, and this is a diagnostic challenge for these patients, who are also older and more likely to be female. Greater attention is needed in intercepting these late-onset MS cases considering also socio-cultural and environmental factors in long MS [
18,
19].
The characteristics of MS centers, such as the number of patients followed, number of neurologists and nurses, access to DMT, beds dedicated, and presence of a PDTA, did not appear related to the disease phenotype. This could be the result of a multidisciplinary approach (confirmed in the majority of centers) and the contribution of the AISM which prompts the collection of epidemiological data as well as continuous exchange of experience and information among centers [
8]. Moreover, the long history of data sharing through the Italian Register, started in 2010, has favored a standardization of diagnostic and treatment practices among centers [
11,
12]. Although formally incorporated within their respective hospitals, MS centers in Italy historically form part of a broader network committed to ensuring all people with MS receive the appropriate lengthy care. The network permits communication and supports high-quality care within and across regions and over time. It also helps contrast the disparities in health systems [
20].
Regarding the availability of DMT, we are aware that more than 50% of the centers reported difficulties in the access, mainly depending on the different reimbursement policies that each regional health service establishes. This shows the importance of a data collected through a Register with a national representativeness, which can contribute to the debate on the reimbursement of new, more effective therapies even in the early stages of the disease. Moreover, the support of a large patient association involved in all the phases of the Register can lead to significant future improvements.
Our results show more CIS phenotypes in the North-East and Center and more SP in Southern regions. The predominance of CIS in the North can be explained by the prompter access of patients at the start of symptoms to one of the MS centers widely distributed over this area, leading them to earlier diagnosis of the disease. The larger number of SP MS in the South compared to the North of Italy is harder to explain, except that most patients with MS in the South are referred to the few centers of excellence, and the distribution of DI is different.
The study has some strengths. We investigated a large nationwide sample of people with MS. As patients are followed in tertiary centers, we expect that the diagnosis is correct and management of the disease is appropriate. Then, the network of centers in the Italian Register forms the basis for standardized and comparable data collection. Moreover, real-world data like that provided by the MS registers allow assessment of the heterogeneity of the setting, centers’ and patients’ characteristics within national and international geographic realities [
21,
22].
However, the study also has some limitations. First, our Register does not represent all Italian centers where SM patients can be diagnosed and followed. All regions are represented in the Register but not all the MS centers. Indeed, North-West and Southern centers recorded about 40% of cases, leaving only 20% in the Center. Territorial distribution of Centers also varies in the Italian macro-areas and can be explained by the different rates of establishment and growth of new centers according to local priorities, as well as the development of some large referral centers in southern regions.
Second, selection bias cannot be excluded; however, the analysis of only MS patients enrolled since 2000 reduced the number of excluded cases and does not invalidate the results of the analyzed cohort. Patients excluded from the present analysis had indeed few differences compared to those included in the analysis (Supplementary Table
1). In addition, milder forms of the disease might not have been registered as managed by general neurologists in the community, and we do know that more severe MS forms are not followed in a hospital setting.
Third, the data quality remains one of the weak points of multicenter registers. We are addressing this issue by monitoring the centers every 2 months and sending out periodic detailed reports to the centers. A network of research assistants is engaged in more than 90 centers collaborating with local neurologists both in the input of new cases and in the update of data, especially as regards the historical cohort. Eight quality indicators have been developed and periodically communicated to the centers, and other 5 indicators are currently under revision and will soon be implemented (11). In conclusion, our findings indicate that differences in the phenotypes of people with MS who are seen first in Italian centers can be only partly explained by differences in the centers’ structures, capabilities, and patient loads. However, the socio-economic context of the local population might help explain differences in the proportions of patients at the two extremes of the disease spectrum. However, the overall picture is getting better, as shown by the trends of the disease variants from the old to the more recent periods. To the best of our knowledge, there are no studies where data deriving from MS registers have been specifically used to evaluate the possible relationships between the characteristics of the MS centers and the phenotype of the MS patients. We therefore agree with Magyari [
9,
23] and Allen-Philbey [
24] that population-based registries and integrated databases are crucial for an accurate description of both the changing prognosis of MS and the different characteristics of the various MS phenotypes.
Acknowledgements
The authors thank Guya Sgaroni for organizational assistance, and Judith Baggott for editorial assistance. The authors thank for their valuable local activities contribution the Research Assistance: Beatrice Biolzi, Daniele Dell’Anna, Sonia Di Lemme, Chiara Di Tillio, Grazia Galleri, Federica Martini, Cristiana Morano, Ornella Moreggia, Placido Nicolosi, Silvia Perugini, Chiara Raimondi, Antonino Rallo, Ilaria Rossi, Graziana Scialpi.
Centers Group, project responsible (Clinical Center): Aguglia U (Ambulatorio SM-Grande Ospedale Metropolitano Bianchi Melacrino Morelli, Reggio Calabria); Amato MP (Dipartimento NEUROFARBA, Università di Firenze, Centro SM-AUO Careggi, Firenze); Ancona AL (Ambulatorio Malattie Demielinizzanti, Divisione Neurologica-Ospedale San Jacopo, Pistoia); Ardito B (Centro SM, UOC di Neurologia-Ospedale della Murgia Fabio Perinei, Altamura); Avolio C (Centro Interdipartimentale Malattie Demielinizzanti-AOU Ospedali Riuniti, Foggia); Balgera R (Centro SM, Divisione di Neurologia-AO A. Manzoni, Lecco); Banfi P (Centro SM, Ambulatorio Malattie Demielinizzanti-Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese); Barcella V (Centro Provinciale SM-ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo); Barone P (Divisione di Neurologia-AO San Giovanni di Dio, Salerno); Bellantonio P (Centro SM-IRCCS Neuromed, Pozzilli); Berardinelli A (UO Neuropsichiatria Infantile-IRCCS Fondazione Mondino, Pavia); Bergamaschi R (SS Sclerosi Multipla-IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Nazionale C. Mondino, Pavia); Bertora P (Centro SM, UO Neurologia-ASST FBF Sacco P.O. Luigi Sacco, Milano); Bianchi M (Reparto di Neurologia-Ospedale di Esine, Esine); Bramanti P (IRCCS Centro Neurolesi Bonino Pulejo, Messina); Brescia Morra V (Centro Regionale SM-AOU Policlinico Federico II, Napoli); Brichetto G (Servizio Riabilitazione AISM Liguria, Genova); Brioschi AM (Istituto Auxologico Italiano IRCCS-Istituto Scientifico Ospedale San Giuseppe e Ambulatorio, Verbania); Buccafusca M (Centro SM-AOU Policlinico San Martino, Messina); Bucello S (Ospedale Muscatello, Augusta); Busillo V (UO di Neurologia, Centro Diagnosi e Terapia SM-Ospedale Maria SS. Addolorata, Eboli); Calchetti B (Centro Aziendale SM, UO Neurologia-Ospedale San Donato, Arezzo); Cantello R (Centro SM, Clinica Neurologica Dip di Medicina Traslazionale-Università del Piemonte Orientale, Novara); Capobianco M (Centro riferimento Regionale SM (CRESM), SCDO Neurologia-AUO San Luigi Gonzaga, Orbassano); Capone F (Centro SM, UOC Neurologia-Policlinico Universitario Campus Bio-Medico, Roma); Capone L (Centro Clinico Malattie Demielinizzanti dell’ASL di Biella-Ospedale degli Infermi, Biella); Cargnelutti D (SOC Neurologia, Day Hospital-ASUIUD P.O. S. Maria della Misericordia, Udine); Carrozzi M (SC di Neuropsichiatria Infantile-Istituto per l’Infanzia Burlo Garofolo, Trieste); Cartechini E (Centro SM, UOC Neurologia-Ospedale di Macerata, Macerata); Cavaletti G (Centro di Neuroimmunologia-ASST Monza e Brianza Ospedale San Gerardo, Monza); Cavalla P (Centro SM Neurologia 1 DU-AOU Città della Salute e della Scienza, Torino); Celani MG (Servizio Malattie Demielinizzanti, SC di Neurofisiopatologia-AO di Perugia, Perugia); Clerici R (Centro ad Alta Specializzazione Diagnosi e Cura SM-Ospedale Generale di Zona Valduce, Como); Clerico M (SCDU Neurologia 1-AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano); Cocco E (Centro Regionale Diagnosi e Cura Sclerosi Multipla-ASL 8 P.O. Biraghi, Cagliari); Confalonieri P (Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano); Coniglio MG (Centro SM-P.O. Madonna delle Grazie, Matera); Conte A (Centro Clinico Policlinico Umberto I, Università La Sapienza, Roma); Corea F (Neurologia Centro SM-Ospedale San Giovanni Battista, Foligno); Cottone S (Centro SM-Ospedale ARNAS Civico di Cristina Benfratelli, Palermo); Crociani P (Centro SM, UO Neurologia-Fondazione IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo); D’Andrea F (Centro SM, UO Neurologia-Casa di Cura Villa Serena, Pescara); Danni MC (Centro SM, Clinica Neurologica-Ospedali Riuniti di Ancona, Ancona); De Luca G (Centro SM, Clinica Neurologica-Policlinico SS. Annunziata, Chieti); de Pascalis D (Centro Regionale Diagnosi e Cura SM e Malattie Demielinizzanti-Ospedale Sant’Eugenio, Roma); De Riz M (Centro SM-Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano); De Robertis F (Divisione di Neurologia-Ospedale Vito Fazzi, Lecce); De Rosa G (Centro SM, Divisione di Neurologia-ASL TO4 Ospedale Civile, Ivrea); De Stefano N (Ambulatorio SM, UOSA Malattie Neurodegenerative e Demielinizzanti-AOU Senese, Siena); Della Corte M (SC Neurologia, Dip di Neuroscienze e Riabilitazione-AORN Santobono Pausilipon, Napoli); Di Sapio A (Centro SM-Ospedale Regina Montis Regalis, Mondovì); Docimo R (Centro SM-P.O. San Giuseppe Moscati, Aversa); Falcini M (Centro SM, Uo di Neurologia-Ospedale di Prato, Prato); Falcone N (Centro SM-Ospedale Belcolle, Viterbo); Fermi S (UO Neurologia-Ospedale Maggiore, Lodi); Ferraro E (Centro SM-PO San Filippo Neri ASL Roma 1, Roma); Ferrò MT (Neuroimmunologia, Centro Provinciale Diagnosi e Terapia SM-ASST di Crema, Crema); Fortunato M (Ambulatorio Malattie Demielinizzanti, UOC Neurologia-Ospedale Civile, Conegliano Veneto); Foschi M (Ambulatorio SM, UO Neurologia-Ospedale Santa Maria delle Croci AUSL Romagna, Ravenna); Gajofatto A (Clinica Neurologica, Dip di Neuroscienze Biomedicina e Movimento-Policlinico G.B. Rossi, Verona); Gallo A (Centro SM Divisione di Neurologia-Università degli Studi della Campania Luigi Vanvitelli, Napoli); Gallo P (CeSMuV Regione Veneto, Dip di Neuroscienze DNS-AOU Università degli Studi di Padova, Padova); Gatto M (Centro Malattie Demielinizzanti-Ospedale Regionale F. Miulli, Acquaviva delle Fonti); Gazzola P (SC Neurologia-Ospedale P. Antero Micone ASL 3 Genovese, Genova); Giordano A (SC Provinciale di Neurologia-ASP Ragusa P.O. R. Guzzardi, Ragusa); Granella F (Centro SM-AUO di Parma, Parma); Grasso MF (Centro SM, SC Neurologia-ASO S. Croce e Carle, Cuneo); Grasso MG (Centro SM-Fondazione Santa Lucia, Roma); Grimaldi LME (Centro SM-Fondazione Istituto G. Giglio, Cefalù); Iaffaldano P (Centro SM, Dipartimento di Scienze Mediche di Base ed Organi di Senso, Università di Bari, Bari); Imperiale D (Centro SM, Divisione di Neurologia-Ospedale Maria Vittoria, Torino); Inglese M (Centro Studio e Cura Sclerosi Multipla e Malattie Demielinizzanti, DiNOGMI-Ospedale Policlinico San Martino, Genova); Iodice R (UOC Neurologia e Centro per l’Epilessia-Università Federico II, Napoli); Leva S (Centro SM, Dipartimento di Neuroscienze-ASST Ovest Milanese, Legnano); Luezzi V (Dip di Neuroscienze Umane, Unità di Neuropsichiatria Infantile-Università La Sapienza, Roma); Lugaresi A (UOSI Riabilitazione Sclerosi Multipla-IRCCS ISNB, Bologna); Lus G (Centro Clinico Sclerosi Multipla, II Clinica Neurologica-II Università di Napoli, Napoli); Maimone D (Centro SM-Ospedale Garibaldi-Nesima, Catania); Mancinelli L (Centro SM, UO Neurologia-Ospedale Bufalini, Cesena); Maniscalco GT (Centro Regionale Diagnosi e Teparia Sclerosi Multipla-Napoli); Marfia GA (UOSD Sclerosi Multipla-Policlinico Universitario Tor Vergata, Roma); Marini B (UOC Neurologia-ULSS 2 Marca Trevigiana Regione Veneto Ospedale San Giacomo Apostolo, Castelfranco Veneto); Marson A (Neurologia-ASL TO4 Ospedale di Chivasso, Chivasso); Mascoli N (Centro SM, UO Neurologia-ASST Lariana Ospedale S. Anna, Como); Massacesi L (Centro riferimento regionale trattamento SM, Univ. Di Firenze-Dipartimento Neuroscienze AOU Careggi, Firenze); Melani F (UOC Neurologia Pediatrica-AOU Meyer, Firenze); Merello M (Divisione di Neurologia-Ospedale Mellino, Chiari); Meucci G (Ambulatorio SM, UO Neurologia e Neurofisiopatologia-Spedali Riuniti, Livorno); Mirabella M (UO Sclerosi Multipla-Università Cattolica del Sacro Cuore Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Roma); Montepietra S (Centro SM, UOC Neurologia-AO Santa Maria Nuova AUSL di Reggio Emilia, Reggio Emilia); Nasuelli D (Ambulatorio SM-ASST della Valle Olona P.O. di Saronno, Saronno); Nicolao P (Reparto di Neurologia-ULSS 1 Dolomiti, Ospedale di Feltre, Feltre); Passantino F (Divisione di Neurologia-Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio e Cesare Arrigo, Alessandria); Patti F (Centro SM-AOL Policlinico Vittorio Emanuele, Università di Catania, Catania); Peresson M (Centro Clinico SM-Ospedale Fatebenefratelli San Pietro, Roma); Pesci I (Centro SM, UOC Neurologia-AUSL di Parma Ospedale Di Vaio, Fidenza); Piantadosi C (Centro SM-AO San Giovanni Addolorata, Roma); Piras ML (Centro Diagnosi Cura e Ricerca Sclerosi Multipla-Ospedale San Francesco USL 3, Nuoro); Pizzorno M (Centro SM, Divisione di Neurologia-Ospedale S. Paolo, Savona); Plewnia K (Centro SM, UOC Neurologia-Ospedale Misericordia, Grosseto); Pozzilli C (Centro SM-Università La Sapienza Policlinico Sant'Andrea, Roma); Protti A (Centro SM, Dipartimento di Neurologia-ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano); Quatrale R (Ambulatorio SM, Divisione di Neurologia-Ospedale dell’Angelo, Mestre); Realmuto S (Centro Riferimento regionale Malattie Neurologiche a Patogenesi Immunitaria-AOOR Villa Sofia-Cervello, Palermo); Ribizzi G (UO Neurologia, Dip. Neuroscienze e Organi di Senso-Ospedale Policlinico San Martino, Genova); Rinalduzzi S (Centro SM, UO di Neurologia-Ospedale San Camillo de Lellis, Rieti); Rini A (Centro SM-Ospedale A. Perrino, Brindisi); Romano S (CENTERS Centro Neurologico Terapie Sperimentali-Università La Sapienza AO Sant’Andrea, Roma); Romeo M (Centro SM-Ospedale San Raffaele, Milano); Ronzoni M (Centro SM-ASST Rhodense, Garbagnate Milanese); Rossi P (Ambulatorio SM e Malattie Demielinizzanti del SNC, UOC Neurologia-Ospedale San Bassiano, Bassano del Grappa); Rovaris M (Centro SM-IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi, Milano); Salemi G (Centro Diagnosi e Cura SM e Malattie Demielinizzanti, Dip Emergenza e Neuroscienze-Università di Palermo, Palermo); Santangelo G (Centro Regionale SM in età evolutiva-Ospedale Pediatrico G. Di Cristina ARNAS Civico, Palermo); Santangelo M (UOC Neurologia-AUSL Modena Ospedale di Carpi, Carpi); Santuccio G (Reparto di Neurologia-ASST della Valtellina e Alto Lario Sedi di Sondrio e Sondalo, Sondrio); Sarchielli P (Centro Malattie Demielinizzanti-Ospedale Santa Maria della Misericordia, Perugia); Sinisi L (Centro SM, UOC Neurologia-Ospedale San Paolo ASL Napoli 1 Centro, Napoli); Sola P (Centro Malattie Demielinizzanti, Dipartimento di Neuroscienze-AUO/OCSAE Università di Modena e Reggio Emilia, Modena); Solaro C (Dipartimento di Riabilitazione-CRRF Monsignor Luigi Novarese, Moncrivello); Spitaleri D (Centro SM, UOC Neurologia-AORN San G. Moscati, Avellino); Strumia S (Ambulatorio SM dell’UO di Neurologia-Sede di Forlì AUSL della Romagna, Forlì); Tassinari T (Centro SM, SC Neurologia-Ospedale Santa Corona, Pietra Ligure); Tonietti S (Centro SM-Ospedale San Carlo ASST Santi Paolo e Carlo, Milano); Tortorella C (Centro SM-AO San Camillo Forlanini, Roma); Totaro R (Centro Malattie Demielinizzanti, Clinica Neurologica-Ospedale San Salvatore, L’Aquila); Tozzo A (Dip di Neuroscienze Pediatriche-Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano); Trivelli G (Ambulatorio SM, Neurologia-ASL 4 Chiavarese, Lavagna); Ulivelli M (UOC Neurologia e Neurofisiologia Clinica- Università degli Studi di Siena, Siena); Valentino P (Centro SM-Policlinico Universitario Campus Germaneto-Catanzaro); Venturi S (Ambulatorio SM-E.O. Ospedale Galliera, Genova); Vianello M (Centro SM, UO Neurologia-Ospedale Ca’ Foncello, Treviso); Zaffaroni M (Centro SM-ASST della Valle Olona Ospedale di Gallarate, Gallarate); Zarbo R (Centro Diagnosi e Cura SM-AOU di Sassari, Sassari).
Scientific Committee of the Italian Multiple Sclerosis and Related Disorders Register: Maria Trojano (Dipartimento Scienze Mediche di Base, Neuroscienze ed Organi di Senso, Università degli Studi Aldo Moro, Bari); Mario Alberto Battaglia (Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, Genova); Marco Capobianco (Centro Di Riferimento Regionale Per La SM (CRESM)—SCDO Neurologia—AOU San Luigi, Orbassano); Maura Pugliatti (Centro Di Servizio E Ricerca Sulla Sclerosi Multipla AOU Di Ferrara, Ferrara); Monica Ulivelli (UOC Neurologia e Neurofisiologia Clinica—Università degli Studi di Siena, Siena); Paola Mosconi (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Milano); Claudio Gasperini (UOC di Neurologia e Neurofisiopatologia Azienda Ospedaliera S. Camillo-Forlanini, Roma); Francesco Patti (Centro Sclerosi Multipla AOU Policlinico Vittorio Emanuele, Catania); Maria Pia Amato (Centro Sclerosi Multipla AOU Careggi, Firenze); Roberto Bergamaschi (Centro di Ricerca Sclerosi Multipla, IRCCS Fondazione Istituto Neurologico C. Mondino, Pavia); Giancarlo Comi (Università Vita Salute San Raffaele, Casa di Cura del Policlinico, Milano).