Lysosomale Speicherkrankheiten, Diagnostik

diagnostics of lysosomal storage disorders

Untersuchung lysosomaler Abbaustörungen komplexer Makromoleküle.

Lysosomale Speicherkrankheiten sind seltene, genetisch vererbte Stoffwechselkrankheiten. Sie werden autosomal rezessiv vererbt, mit Ausnahme von Morbus Fabry und Morbus Hunter, die beide X-chromosomal vererbt werden. Sie beruhen in der Regel auf einem Defekt eines einzigen lysosomalen Enzyms.

Lysosomen sind Zellorganellen und kommen in allen kernhaltigen Zellen vor. Ihre Aufgabe besteht vor allem im hydrolytischen Abbau komplexer Makromoleküle, wie z. B. Mukopolysaccharide (Mukopolysaccharide und Glykosaminoglykane), Sphingolipide, Mukolipide und Oligosaccharide, in ihre einfachen Bausteine. Dieser Abbau erfolgt überwiegend durch eine Vielzahl von sauren Hydrolasen, wie z. B. Glykosidasen, Sulfatasen und Phosphatasen. Die meisten dieser Hydrolasen sind substratspezifische Exohydrolasen mit einem pH-Optimum bei etwa pH 4–5. Exohydrolasen spalten nur endständige Bausteine eines Makromoleküls ab. Folglich führt fehlende Aktivität eines solchen Enzyms zum unvollständigen Abbau eines Makromoleküls, das dann zur abnormen Speicherung von Makromolekülen in den Lysosomen führt.

Viele lysosomale Enzyme werden sezerniert und dann von anderen Zellen durch Endozytose aufgenommen; daher können sie auch in Körperflüssigkeiten untersucht werden.

Bisher sind etwa 50 lysosomale Speicherkrankheiten bekannt, die entsprechend des abnorm gespeicherten Materials wie folgt klassifiziert werden: Mukopolysaccharidosen, Sphingolipidosen, Mukolipidosen und Oligosaccharidosen. Darüber hinaus gibt es noch die lysosomalen Transportdefekte, die Glykogenose Typ II (Morbus Pompe) und den multiplen Sulfatasedefekt.

Die Akkumulation der unvollständig abgebauten Substrate führt zur Funktionsstörung betroffener Zellsysteme, was sich klinisch durch Anschwellen von Zellverbänden und Organen manifestiert.

Die Diagnostik dieser Krankheiten beginnt daher in der Regel aufgrund dieser typischen klinischen Symptome mit einem allgemeinen Urinscreening mittels Oligosaccharid-Dünnschichtchromatographie, Bestimmung der Gesamtglykosaminoglykane und eventuell mittels Mukopolysaccharid-Elektrophorese. Daran anschließend können spezifische zur klinischen Symptomatik passende Enzymaktivitäten bestimmt werden. Diese werden im Trockenblut, Plasma und in Leukozyten bestimmt, da diese Materialien relativ einfach zu erhalten sind und relativ schnell zu einem Ergebnis führen. Führt dies nicht zu einem befriedigenden Ergebnis, erfolgt weitere Diagnostik in Hautfibroblasten. Während früher ein Screening in Form des Methylamintests und/oder des Sulfatstoffwechseltests radioaktiv vorgeschaltet war, wird heute der Bestimmung einzelner Enzymaktivitäten der Vorzug gegeben, deren Auswahl sich nach der klinischen Symptomatik richtet.

Sobald die Diagnose einer lysosomalen Speicherkrankheit gestellt ist, sollte eine molekulargenetische Analyse bezüglich der verursachenden Mutation(en)/Deletion(en) erfolgen.

Ist ein Indexpatient, d. h. ein Familienmitglied, das an einer lysosomalen Speicherkrankheit erkrankt ist, in der Familie bekannt, kann bei Vorliegen einer Schwangerschaft eine Pränataldiagnostik nach erfolgter Chorionzotten-Biopsie und/oder Amniocentese auf biochemischer und/oder molekulargenetischer Ebene durchgeführt werden.