Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie

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Publiziert am: 16.03.2017

Purin-, Sphingolipid- und Aminosäurestoffwechselstörungen

Verfasst von: Rudolf A. Rupec

Unter den Purinstoffwechselstörungen führen Gicht (Hyperurikämie) und Lesch-Nyhan-Syndrom (Mutationen im HGPRT-Gen) zu typischen Hautsymptomen. Störungen des Sphingolipidstoffwechsels umfassen Morbus Fabry (Defekt der α-Galaktosidase A), Morbus Gaucher (Akkumulation von Glukosylceramid in Makrophagen), Morbus Niemann-Pick (Defekt der sauren Sphingomyelinase) und Morbus Farber Mangel an (lysosomaler saurer Ceramidase, Ceramidspeicherung), die sich auch an der Haut manifestieren können. Die Phenylketonurie (Defekt der Phenylalanin-4-Hydroxylase) gehört zu den Aminosäurestoffwechselstörungen und kann ebenfalls mit typischen Hautveränderungen einhergehen – ebenso wie Tyrosinämie Typ II (Mangel an hepatischer zytostolischer Tyrosinaminotransferase), Hartnup-Syndrom (Tryptophanmangel), Alkaptonurie,(Defekt der Homogentisinsäure-1,2-Dioxygenase), Argininbernsteinsäure-Syndrom (Defekt der Argininosukzinase), Homocystinurie (Cystathionin-β-Synthase-Mangel), Prolidase-Mangel und Hyperoxalurie.

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Purinstoffwechselstörungen
Sphingolipidstoffwechselstörungen
Aminosäurestoffwechselstörungen

Purinstoffwechselstörungen

Gicht

Synonyme

Podagra, Arthritis urica

Epidemiologie

Hyperurikämie ist weit verbreitet; 2–12 % der Gesamtbevölkerung weisen erhöhte Harnsäurespiegel auf. Meist sind Männer betroffen (95 %), weil sie per se einen höheren Spiegel als Frauen (Männer <7,0 mg/dl, Frauen <6,0 mg/dl) haben. Frauen, die Gicht entwickeln, bekommen diese meist postmenopausal oder weisen eine Prädisposition auf.

Ätiopathogenese

Gicht kann zahlreiche Ursachen haben. Nur bei einem kleinen Teil der Betroffenen liegt ein spezifischer Enzymdefekt im Purinstoffwechsel vor, der größte Teil ist idiopathisch. Ein Gichtanfall kann durch üppige purinreiche Mahlzeiten mit reichlichem Alkoholgenuss ausgelöst werden. Sekundär kann eine Hyperurikämie infolge eines erhöhten Zellumsatzes auftreten; so bei Leukämien und anderen myeloproliferativen Erkrankungen, Polycythaemia vera, Chemotherapien, malignen Erkrankungen und proliferativen Hauterkrankungen, beispielsweise Psoriasis vulgaris. In all diesen Fällen muss der Organismus eine große Menge Nukleinsäuren verstoffwechseln. Eine weitere Ursache für Hyperurikämie ist eine verminderte Nierenfunktion, beispielsweise infolge einer Bleivergiftung oder Alkoholabusus in Kombination mit der Einnahme von Diuretika (insbesondere Thiaziden).

Hyperurikämie ist mit Gicht nicht gleichzusetzen. Nur ein kleiner Prozentsatz der Patienten mit Hyperurikämie leidet an Gicht. Ein Schlüsselfaktor ist die verminderte Löslichkeit von Harnsäurekristallen in Körperflüssigkeiten und Geweben. Hierzu kann es vor allem in Synovia, Knorpel und Haut aufgrund des dort niedrigen pH-Werts kommen. Die Kristalle werden durch Leukozyten phagozytiert. Die zerfallenden Leukozyten setzen Entzündungsmediatoren frei, die zur akuten Entzündung führen.

Klinik

Die Pathogenese der Gicht wird in vier klinische Stadien unterteilt werden:

Stadium I entspricht einer jahrelangen asymptomatischen Hyperurikämie,
Stadium II der akuten Gichtarthritis. Mehr als 50 % der Erstmanifestationen verlaufen als akute, sehr schmerzhafte Entzündung des ersten Großzehengrundgelenks (Podagra).
Stadium III ist die Zeit zwischen den Gichtanfällen. Meist beträgt sie anfänglich zwischen 6 Monaten und 2 Jahren.
Stadium IV ist die chronische Gicht. Tophi (Gichtknötchen) treten meist 10 Jahre und länger nach der Erstmanifestation auf (Abb. 1 und 2).

Hautbefunde

Bei akuter Gichtarthritis ist die Haut über dem betroffenen Gelenk überwärmt, geschwollen und gerötet. Gleichzeitig bestehen häufig Fieber und Schüttelfrost. Bei chronischer Gicht lagern sich Harnsäurekristalle in der Subkutis oberhalb von Gelenken, Sehnen und Knorpel ab. Die darüber liegende Haut ist gelblich oder rötlich verfärbt und kann ulzerieren. Es kann zur Flüssigkeitsentleerung mit kleinen Harnsäurekristallen kommen. Typische Lokalisationen sind

Zehengrundgelenke,
Ellenbogen,
Achillessehne und
Helix.

Weitere Befunde

Neben akuter Gichtarthritis kann auch eine durch Uratsteine bedingte Nierenkolik die erste klinische Manifestation sein. Bei chronischer Gicht können destruktive Arthritiden auftreten. Eine Schädigung innerer Organe durch Ablagerung von Harnsäurekristallen mit sekundären entzündlichen Reaktionen wie im Nierenmark (Gichtniere) ist möglich.

Differenzialdiagnose

Bei akuter Gichtarthritis mit Rötung und Erwärmung der darüber liegenden Haut müssen initiales Erysipel und bakterielle Gelenkentzündungen ausgeschlossen werden.

Bei chronischer Gicht müssen unterschiedliche Differenzialdiagnosen in Abhängigkeit von der Lokalisation erwogen werden:

Ohrtophi: Chondrodermatitis nodularis chronica helicis, elastotische Knötchen oder Kalkknötchen der Ohrränder, Granuloma anulare sowie verschiedene Tumoren einschließlich Basalzellkarzinom
Distale Tophi: Rheumatoide Knoten, subkutanes Granuloma anulare, Heberden-Knoten, knotige Amyloidose, Calcinosis cutis, Riesenzelltumoren der Sehnen, tuberöse und subkutane Xanthome und andere mesenchymale Tumoren

Histopathologie

Dermale und subkutane Hohlräume umgeben von amorphem Material mit Fremdkörperriesenzellen, Lymphozyten und gelegentlich Plasmazellen sind in formalinfixiertem Gewebe zu erkennen. Zur Erhaltung der anisotropen Kristalle für eine polarisationsmikroskopische Untersuchung ist es notwendig, das Material in alkoholhaltigem Material zu fixieren.

Labor

Bei Untersuchung auf Hyperurikämie muss bedacht werden, dass ein akuter Gichtanfall auch bei normalem Harnsäurespiegel im Serum auftreten kann. Histologisch können in Gelenkflüssigkeit und Tophi Harnsäurekristalle, radiologisch Verkalkungen nachgewiesen werden.

Therapie

Schmerzvolle oder ulzerierte Tophi können exzidiert werden. Es muss jedoch mit langsamem Heilungsverlauf gerechnet werden. Die systemische Behandlung ist in Lehrbüchern der Inneren Medizin besprochen.

Lesch-Nyhan-Syndrom (Lesch und Nyhan 1964)

Synonym

Automutilationssyndrom

OMIM 300322	XLR	Xq26-q27.2
HGPRT	Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase

Epidemiologie, Klinik

Diese extrem seltene Erkrankung beruht auf zahlreichen Punktmutationen im Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase-Gen (HGPRT-Gen). Die Vererbung erfolgt X-chromosomal-rezessiv. Dermatologisch stehen die Automutilation oder Autophagie mit schweren Bissverletzungen vor allem an Unterlippen (Abb. 3), Händen und Fingern im Vordergrund. Urologisch auffällig sind Uratsteine und Hämaturie. In seltenen Fällen kommt es zur Gicht. Neurologisch ist die Erkrankung durch eine ausgeprägte mentale und motorische Retardierung charakterisiert.

Therapie

Die Gabe von Allopurinol kann die Nephropathie verhindern. Nach Knochenmarktransplantation normalisiert sich der HGPRT-Gehalt in den Erythrozyten. Diese Maßnahmen haben jedoch keinen Einfluss auf die neurologische Symptomatik.

Als Therapieansatz zur Behandlung der sekundär auftretenden Hyperurikämie wurde die Gabe von Rasburicase, einer rekombinant hergestellten Uratoxidase, beschrieben.

Sphingolipidstoffwechselstörungen

Sphingolipide sind membranständige Moleküle, die sich aus drei wesentlichen Bestandteilen zusammensetzen:

C18-Dihydroxyaminoalkohol Sphingosin;
Langkettige Fettsäuren, die über eine Säureamidbindung kovalent an die C2-Aminogruppe des Sphingosins gebunden ist;
Polare Moleküle, die über eine β-Glykosidbindung an die C1-OH-Gruppe des Sphingosins gebunden sind.

Ausgehend von Ceramid, der Verbindung aus Sphingosin und einer Fettsäure, können drei Klassen an Sphingolipiden unterschieden werden:

Cerebroside: Zucker an C1
Sphingomyeline: Phosphorylcholin oder verwandte Moleküle an C1
Ganglioside: mehrere Zucker und ein oder mehrere an die Zucker gekoppelte Sialinsäuren

Die Fettsäuren können variieren, bestimmen jedoch nicht die Zugehörigkeit zu einzelnen Klassen.

Sphingolipide werden durch lysosomale Hydrolasen abgebaut. Ihr autosomal-rezessiv oder seltener X-chromosomal-rezessiv vererbter Mangel führt zu einer Akkumulation von Sphingolipiden, daher die Begriffe Speicherkrankheiten, lysosomale Speicherkrankheiten oder Sphingolipidosen. Abhängig vom akkumulierten Molekül kommt es zu pathologischen Veränderungen im ZNS, in der Leber, im Knochenmark oder anderen Organen. Im Folgenden werden ausschließlich Sphingolipidosen mit Hauterscheinungen besprochen.

Morbus Fabry (Fabry 1898; Anderson 1898)

OMIM 301500	XLR	Xq22
GLA	α-Galaktosidase

Synonyme

Angiokeratoma corporis diffusum, Thesaurismosis hereditaria lipoidica, Morbus Anderson-Fabry

Epidemiologie

Die Inzidenz wird auf 1:40.000 geschätzt. Bei 1–2 % der Patienten mit kryptogenem Schlaganfall war kurz zuvor ein Morbus Fabry diagnostiziert worden.

Ätiopathogenese

Ursächlich ist ein Defekt der α-Galaktosidase A. Glykosphingolipide, vor allem Globotriaosylceramide, werden in Endothelzellen, Perithelzellen und den glatten Muskelzellen von Blutgefäßen abgelagert.

Klinik

Von der progredienten Schädigung sind vorwiegend ZNS, Augen, Herz-Kreislauf-System, Gastrointestinaltrakt und Nieren betroffen. Bei heterozygoten Trägerinnen ist die Erkrankung deutlich geringer ausgeprägt.

Hautbefunde

Angiokeratome sind die charakteristische Hautveränderung. Sie sind kleine, in der Regel weniger als 5 mm große, dunkelrote Papeln, die diaskopisch nicht wegdrückbar sind (Abb. 4). Die Hautveränderungen entstehen häufig vor Beginn der Pubertät und treten zunächst disseminiert periumbilikal, gluteal oder genital auf. Im weiteren Verlauf sind größere Hautareale betroffen. Angiokeratome können konfluieren und kosmetisch störend wirken. Das Gesicht bleibt meist frei, wohingegen periorale Teleangiektasien typisch sind. Auch die Mundschleimhaut und die Konjunktiven sind oft betroffen.

Weitere Befunde

Schmerzhafte Parästhesien an Handinnenflächen und Fußsohlen, die in die proximalen Extremitätenabschnitte ausstrahlen, sind häufig der erste Hinweis auf das Vorliegen der Erkrankung im Kindesalter. Bei Patienten und den meisten Genträgerinnen finden sich bei der Spaltlampenuntersuchung charakteristische korneale Eintrübungen, die Cornea verticillata.

Mit zunehmendem Alter treten Symptome an Herz, Herzkranzgefäßen, Gehirn und Nieren in den Vordergrund. Hierzu zählen an Herz und Herzkranzgefäßen arterielle Hypertonie, Hypertrophie des linken Ventrikels, Herzreizleitungsstörungen, Angina pectoris und Myokardinfarkt. Im Zentralnervensystem kann es zu Thrombosen zerebrovaskulärer Gefäße, transitorisch-ischämischen Attacken, Apoplexen mit resultierenden neurologischen und psychiatrischen Folgeerkrankungen kommen. Eine Mikrohämaturie kann bereits in der Kindheit auftreten; Proteinurie, Isosthenurie und progrediente Niereninsuffizienz werden zwischen dem 2. und 4. Lebensjahrzehnt manifest.

Differenzialdiagnose

Im höheren Lebensalter können Angiokeratome an Skrotum und Vulva auftreten, denen keine Systemerkrankung zugrunde liegt (Kap. Infantile Hämangiome und Fehlbildungen von Gefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe). Auch bei verschiedenen Speicherkrankheiten sind sie bekannt (Tab. 1). Ferner gilt es, Teleangiectasia hereditaria haemorrhagica (Osler-Weber-Rendu-Syndrom) und senile Angiome abzugrenzen.

Tab. 1

Erkrankungen mit multiplen Angiokeratomen (außer Morbus Fabry)

Erkrankung	OMIM	Defekt	Vererbung	Eigenschaften
Fucosidose	230000	α-L-Fucosidase	AR	Angiokeratome, Gargyolismus, ZNS-Defekte, Organomegalie
Galaktosialidose	256540	protective protein Cathepsin A (PPCA)	AR	Angiokeratome, kirschrote Flecken, Organomegalie, Ataxie, Skelettveränderungen
Kanzaki-Syndrom	609242		AR	Angiokeratome, Hörminderung, Morbus Menière, Empfindungsstörungen
β-Mannosidose	248510	β-Mannosidase	AR	Angiokeratome, geistige Retardierung, neurologische Defekte und Skelettveränderungen
Sialidose	256550	Neuraminidase	AR	Typ I: Angiokeratome, Myoklonus, Sehverlust Typ II: Keine Angiokeratome, Gargyolismus, ZNS-Defekte, Organomegalie

Histopathologie

Im Stratum papillare und oberen Stratum reticulare finden sich ektatische Blutgefäße, die gelegentlich zu druckbedingten Hyperkeratosen führen und von irregulären Akanthosen mit Verlängerung der Reteleisten umschlossen sein können. Endothelzellen sind durch Lipideinschlüsse vakuolisiert und aufgrund ihrer Doppelbrechung leichter im Gefrierschnitt oder nach Färbung mit Toluidinblau zu erkennen.

Labor

Im Urinstatus zeigen sich Malteser-Kreuze im abgeschilferten Epithel. Ähnliche Veränderungen lassen sich in den Knochenmarkmakrophagen und in kleinen Gefäßen von Haut- und Nierenbiopsien nachweisen. α-Galaktosidase A in peripheren Leukozyten, Sphingolipidspiegel in Urin und Plasma wird bestimmt.

Verlauf

Heterozygote Genträgerinnen weisen eine unterschwellige α-Galaktosidase-A-Aktivität auf und sind daher klinisch weitgehend erscheinungsfrei. Bei männlichen Genträgern ist die Prognose ernst. Die Lebenserwartung beträgt gewöhnlich weniger als 50 Jahre.

Therapie

Angiokeratome können, soweit sie kosmetisch störend sind, durch Laserbehandlung entfernt werden. Die derzeit effektivste Therapie ist die Gabe von Agalsidase α/β, einer biotechnologisch hergestellten α-Galaktosidase, welche die Ablagerung von Globotriaosylceramid (GL-3) in den Kapillarendothelien der Nieren und anderer Organe verringert. Phenytoin und/oder Carbamazepin sind die Therapie der Wahl zur Behandlung der akralen Parästhesien.

Morbus Gaucher (Gaucher 1882)

OMIM 230800	AR	1q21
GBA	β-Glukocerebrosidase

Synonyme

Glukosylceramidlipidose, Cerebrosidlipidose, Lipoidhistiozytose vom Kerasintyp

Epidemiologie

Die höchste Inzidenz findet sich bei Ashkenazi-Juden mit etwa 1:850 für Typ I. Morbus Gaucher ist die häufigste Sphingolipidose.

Ätiopathogenese

Ursächlich ist eine verminderte Aktivität des Gens, das für die β-Glukocerebrosidase kodiert. Der Enzymdefekt führt zu einer Ansammlung von Glukosylceramid in Makrophagen (Gaucher-Zellen) des retikuloendothelialen Systems.

Klinik

Es werden drei klinische Subtypen auf der Grundlage des Fehlens (Typ I) oder Vorliegens (Typ II und III) einer neurologischen Symptomatik unterschieden.

Bei Typ I (chronische oder adulte Form) handelt es sich um die häufigste und mildeste Variante. Sie beginnt gewöhnlich im Erwachsenenalter, kann jedoch auch bereits in der ersten Dekade auftreten. Hautveränderungen manifestieren sich als fleckige, bräunlichgelbe, melasmaartige Hyperpigmentierungen im Gesicht und streifenförmig an den Unterschenkeln. Die Konjunktiven sind häufig dunkler. Im Vordergrund stehen Hepatosplenomegalie, Knochenveränderungen mit Knochenschmerzen und hämatologische Veränderungen mit Anämie, Leukozytopenie und Thrombozytopenie. Diese Patienten haben keine Einschränkung der Lebenserwartung.

Typ II (infantile oder akute Form) und Typ III (juvenile oder subakute Form) gehen mit schweren neurologischen Veränderungen sowie mit Systembeteiligung einher. Die Patienten versterben früh und werden daher selten in der Dermatologie vorgestellt.

Differenzialdiagnose

Wesentlich ist Morbus Niemann-Pick. Die Differenzialdiagnose der Hyperpigmentierungen wird in Kap. Störungen der Melaninpigmentierung diskutiert.

Histopathologie

Die hyperpigmentierte Haut zeigt erhöhte Mengen an epidermalem Melanin, dermalem Hämosiderin und lipidhaltigen Farbstoffen.

Labor

Enzymatische Tests zur Bestimmung der Aktivität der β-D-Glukosidase, sauren Sphingomyelinase und Chiotriosidase sowie molekulare Tests zur Bestimmung des Gendefekts sind angezeigt. Ein neuer Marker ist die Chiotriosidase, die von Makrophagen sezerniert wird und bei solchen Patienten deutlich erhöht ist.

Therapie

Als neue Therapie zur Behandlung des Typ I stehen Taliglucerase α und Imiglucerase zur Verfügung. Knochenmarktransplantation und Enzymsubstitution sind zwei therapeutische Möglichkeiten beim Typ I. Alternativ kann der Iminozucker N-Butyldeoxynojirimycin (OGT 918) versucht werden. Zur Behandlung der Knochenveränderungen und Knochenschmerzen eignet sich Bisphosphonat. Patienten, die an Typ II und III leiden, werden möglicherweise von gentherapeutischen Ansätzen profitieren. Hierzu zählt insbesondere Eliglustattartrat, ein Inhibitor der Glukosylceramidsynthase.

Morbus Niemann-Pick (Niemann 1914; Pick 1926)

Synonyme

Sphingomyelin-Cholesterin-Lipidose, Sphingomyelinose

Epidemiologie, Klinik, Diagnostik

Es handelt sich um keine einheitliche Erkrankung. Aufgrund biochemischer und molekularer Kriterien werden zwei Gendefekte mit autosomal-rezessiver Vererbung unterschieden. Bei den Typen A und B sind Ashkenazi-Juden am meisten betroffen. Ihnen liegt ein Defekt der sauren Sphingomyelinase zugrunde, und die Patienten zeigen eine diffuse Hyperpigmentierung und gelegentlich Xanthome. Die Akkumulation von Cholesterin in den Lysosomen betrifft vor allem Milz, Knochenmark und ZNS. Die diagnostischen kirschroten Maculae sind Ausdruck der progredienten neuronalen Schädigung. Die Patienten versterben oft bereits im Kindesalter oder in der Adoleszenz.

Differenzialdiagnose

Schwere Formen des Morbus Gaucher und der Tay-Sachs-Krankheit sind abzugrenzen.

Histopathologie

Die Haut bleibt gewöhnlich von den Speichervorgängen ausgespart. Meist ist basal in der Epidermis vermehrt Melanin nachweisbar. In xanthomatösen Hautveränderungen können Schaumzellen nachgewiesen werden.

Labor

Die Aktivität der Sphingomyelinase ist in Leukozyten, Fibroblasten oder Gewebebiopsien deutlich vermindert (1–10 % des Normalwerts).

Therapie

Eine Knochenmarktransplantation und pflegerische Maßnahmen sind die einzigen bisher verfügbaren therapeutischen Möglichkeiten.

Morbus Farber (Farber 1952)

OMIM 228000	AR	8p22-p21.3
AC	Saure Ceramidase

Synonyme

Disseminierte Lipogranulomatose, familiäre Lipogranulomatose, Ceramidase-Defizienz

Klinik

Diese sehr seltene, autosomal-rezessive Erkrankung beruht auf einem Mangel an lysosomaler saurer Ceramidase mit Ceramidspeicherung in zahlreichen Organen. Wichtig ist die Trias aus schmerzhaften Bewegungseinschränkungen in fast allen Gelenken mit progressiver Gelenkdeformierung, zunehmender Heiserkeit infolge einer Larynxinfiltration und subkutanen bräunlichen gelenknahen Knötchen und Knoten (Abb. 5). Typische Lokalisationen sind Finger, Ellenbogen, Knie, Ohren und Nacken. Im weiteren Verlauf kommt es zur Infiltration von Leber, Milz, Lunge, Herz und ZNS, was oft zum frühzeitigen Tod führt.

Differenzialdiagnose

Die Hautveränderungen können mit denjenigen bei der multizentrischen Retikulohistiozytose auftretenden verwechselt werden, die sich aber erst später entwickeln. Ähnliche Befunde zeigen sich auch bei der familiären histiozytären Dermatoarthritis (schwere Arthritis, multiple rotbraune Knoten) und der dermochondrokornealen Dystrophie (François-Syndrom) (Hornhauttrübung, multiple Skelettanomalien, Knoten an Haut und Gingiva).

Histopathologie

In den subkutanen und periartikulären Knoten finden sich Granulome mit lipidbeladenen Makrophagen und Fibrosierung. In Gefrierschnitten können Glykolipide mittels Lipidfärbungen oder PAS-Reaktion nachgewiesen werden.

Labor

Die Sicherung gelingt durch Nachweis der verminderten Aktivität von saurer Ceramidase in kultivierten Fibroblasten oder Leukozyten.

Therapie

Es gibt keine spezifische Therapie, eine Knochenmarktransplantation kann erwogen werden.

Aminosäurestoffwechselstörungen

Phenylketonurie (Fölling 1934)

OMIM 261600	AR	12q24.1
PAH	Phenylalanin-4-Hydroxylase

Synonyme

Fölling-Syndrom, Oligophrenia phenylpyruvica, Hyperphenylalaninämie Typ I

Epidemiologie

Die Inzidenz beträgt 1:10.000.

Ätiopathogenese

Der Erkrankung liegt ein Defekt der Phenylalanin-4-Hydroxylase zugrunde. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Die Folge ist eine Überschwemmung des Organismus mit Phenylalanin und seinen Metaboliten. Die kompetitive Hemmung der Tyrosinase und der relative Mangel an Tyrosin haben eine Reduktion der Melaninsynthese zur Folge.

Klinik

Hautbefunde

Die helle pigmentarme Haut, hellblonde Haare und blaue Augen beruhen auf einem Melaninmangel. Diese helle Komplexion ist kein obligates Zeichen. Ihr Kausalzusammenhang mit der Enzymopathie wird dadurch deutlich, dass die Haare dunkler werden, wenn diätetisch Tyrosin in hohen Dosen zugeführt wird. Lichtempfindlichkeit, Hyperhidrose mit mäuseurinähnlichem Geruch, Dermatitis des Gesichts und umschriebene sklerodermiforme Verdickungen kommen vor.

Weitere Befunde

Im Vordergrund steht die ZNS-Beteiligung. Geistige Behinderung, Krampfanfälle und verzögerte körperliche Entwicklung sind die wesentlichen Symptome. Kinder von Müttern mit Phenylketonurie, die während der Schwangerschaft nicht konsequent behandelt werden, werden häufig mit Zerebralschäden, Mikrozephalie, Gesichtsfehlbildungen und Herzfehlern geboren.

Differenzialdiagnose

Weitere Ursachen für neonatale Hyperphenylalaninämien sind:

Störungen der Biosynthese von Tetrahydrobiopterin, des Kofaktors der Phenylalaninhydroxylase. Zugrunde liegt in den meisten Fällen ein Defekt der 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin-Synthase
Phenylketonurie der Mutter
Vorzeitige Reifung, Lebererkrankungen, proteinreiche Diäten und bestimmte Medikamente wie Methotrexat

Labor

Entscheidend ist der Nachweis erhöhter Phenylalaninkonzentrationen (>1,2 mmol) im Blut, der innerhalb der ersten Lebenswoche möglich ist. Als Suchmethode wird die Tandemmassenspektroskopie durchgeführt. DNA-Analysen und Enzymbestimmungen eignen sich ebenfalls zur pränatalen Diagnostik. Die häufigsten Mutationen sind R408W, IVS12nt1g → a, und Y414C.

Verlauf

Bei frühzeitiger Diagnose und konsequenter Diät beträgt das Risiko für neuropsychologische Defizite etwa 5 % (2 % bei der Allgemeinbevölkerung).

Therapie

Topisch

Konsequenter Sonnenschutz ist erforderlich. Zur Behandlung der ekzemartigen Hautveränderungen eignen sich topisch anzuwendende Glukokortikoide und Pflege der meist trockenen Haut.

Systemisch

Eine phenylalaninarme Diät mit dem Ziel eines reduzierten Phenylalaninplasmaspiegels <1,2 mmol ist indiziert. Diese kann meist ab dem 8. Lebensjahr gelockert werden. Entscheidend ist eine konsequente phenylalaninarme Diät mit Kontrolle des Phenylalaninplasmaspiegels in der Schwangerschaft.

Tyrosinämie Typ II (Richner 1938; Hanhart 1947)

OMIM 276600	AR	16q22.1-q22.3
TAT	Tyrosinaminotransferase

Synonyme

Keratosis palmoplantaris circumscripta seu areata, Richner-Hanhart-Syndrom, okulokutane Tyrosinämie

Epidemiologie

Die sehr seltene Erkrankung hat eine Inzidenz <1:250.000.

Ätiopathogenese

Verantwortlich ist der Mangel an hepatischer zytostolischer Tyrosinaminotransferase, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt im Tyrosinstoffwechsel. Die Defizienz hat eine massive Erhöhung des Tyrosinspiegels in Serum und Urin zur Folge. Die intrazelluläre Ablagerung von Tyrosinkristallen führt zu entzündlichen Veränderungen an Augen und Haut.

Klinik

Hautbefunde

Charakteristisch sind palmoplantare Hyperkeratosen, die meist im ersten Lebensjahr auftreten. Sie sind schmerzhaft. Bevorzugte Lokalisation sind die druckbelasteten Areale der Füße, an den Händen die Fingerkuppen sowie Thenar und Hypothenar. Gelegentlich treten sie an Knien und Ellenbogen auf. Die Hyperkeratosen sind exophytisch, irregulär linear oder punktförmig angeordnet. Sie neigen zu Blasen und Erosionen. Häufig ist auch eine Hyperhidrose assoziiert.

Weitere Befunde

Augenbeteiligung und neurologische Symptome treten meist vor den Hauterscheinungen auf. Anfänglich sind Konjunktivitis, Augentränen und Fotophobie zu beobachten. Später kommen Hornhauttrübung, oberflächliche und tiefere dendritische Ulzerationen der Kornea sowie Gefäßeinsprossungen hinzu. Störungen der geistigen Entwicklung verschiedenen Schweregrads; auch normale geistige Entwicklung ist möglich.

Differenzialdiagnose

Andere Formen palmoplantarer Keratosen (Kap. Weitere Verhornungsstörungen).

Histopathologie

Hyperkeratose, Parakeratose und Akanthose sind nicht spezifisch und reichen zur Diagnose nicht aus. Ultrastrukturell können zytoplasmatische Granula und Filamente nachgewiesen werden.

Labor

Der Plasmatyrosinspiegel ist erhöht. Im Urin können vermehrt Tyrosinmetaboliten nachgewiesen werden.

Verlauf

Bei sehr frühem Beginn der Behandlung ist eine vollständige Rückbildung der Augen- und Hautveränderungen möglich. Die Augenveränderungen können sich auch spontan zurückbilden.

Therapie

Wichtig ist die strenge Einhaltung einer tyrosin- und phenylalaninarmen Diät. Bei alleinigem Vorliegen von Hautveränderungen kann mit Retinoiden systemisch behandelt werden, allein oder in Kombination mit einer Diät. Die Retinoidgabe wirkt lediglich morbostatisch.

Hartnup-Syndrom (Baron et al. 1956)

OMIM 276600	AR	5p15.33
SLCA19	Solute Carrier Family 6 (Neutral Aminoacid Transporter), Member 19

Synonym

Pellagra-cerebellar ataxia-renal aminoaciduria syndrome

Epidemiologie

Für die autosomal-rezessive Störung wurde in Massachusetts, USA, bei routinemäßiger Untersuchung eine Inzidenz von 1:15.000 festgestellt.

Ätiopathogenese

Die Bezeichnung Hartnup-Syndrom geht auf den Namen der Familie zurück, bei der die Erkrankung erstmals festgestellt wurde. Zugrunde liegt eine Transportstörung von Monoaminomonokarboxylsäuren in Dünndarm und Nieren mit verminderter renaler Absorption neutraler Aminosäuren. Die verminderte intestinale Absorption von Tryptophan und der gesteigerte Tryptophanverlust im Urin führen zu einer verminderten Bereitstellung von Tryptophan für die Synthese von Nikotinamid und deswegen zu pellagraartigen Hautveränderungen.

Klinik

In westlichen Ländern ist die Störung aufgrund der Ernährung mit hohem Gehalt an Aminosäuren, Niacin und an Tryptophan gebundenen Oligosacchariden meist asymptomatisch.

Hautbefunde

Die ersten Symptome treten meist zwischen dem 3. und 9. Lebensjahr auf. Im Vordergrund steht Lichtempfindlichkeit, die saisongebunden auftritt, hauptsächlich im Frühling. Die Veränderungen bestehen nur in lichtexponierten Hautbereichen und bieten teilweise ein mehr pellagroides Bild oder entsprechen einer Dermatitis solaris mit Rötung, Schwellung und Juckreiz. Betroffen sind Wangen, Nasenrücken, Handrücken (Abb. 6) und gelegentlich die Knie. Es kommt nicht zu Atrophie oder Narben. Beobachtet wurden auch Stomatitis, Glossitis und Diarrhoe.

Weitere Befunde

Es finden sich neurologische Störungen mit zerebellärer Ataxie mit Nystagmus und Diplopie, intermittierenden Lähmungen, Migräneanfällen, allmählicher geistiger Entwicklungshemmung und psychiatrischen Auffälligkeiten. Die neurologischen Befunde variieren mit der Lichtexposition. Sie können durch Fieber, Krankheit und unregelmäßige Diät provoziert werden.

Differenzialdiagnose

Das gesamte Spektrum lichtinduzierter Dermatosen muss erwogen werden. Die Kombination von akuter neurologischer Symptomatik mit lichtprovozierten Hautveränderungen kann an einige Formen der Porphyrie denken lassen. Pellagra sollte ausgeschlossen werden. Auch kongenitale Poikilodermien und das progerieartige Cockayne-Syndrom, das aber bereits in den ersten Lebensjahren vorkommt, sollten berücksichtigt werden.

Labor

Es ist eine erhöhte Konzentration neutraler Aminosäuren im Urin mit gleichzeitig erniedrigten Konzentrationen im Plasma nachweisbar.

Verlauf

Mit zunehmendem Lebensalter tritt eher Besserung ein. Dermatologische und neurologische Symptome können parallel, aber auch voneinander unabhängig verlaufen. Beiden gemeinsam ist die Saisongebundenheit.

Therapie

Topisch

Konsequenter Lichtschutz, der den UVA- und UVB-Bereich abdeckt, ist erforderlich. Bei ausgeprägter Dermatitis können Glukokortikoide eingesetzt werden.

Systemisch

Nikotinamid in hohen Dosen (50–300 mg/Tag) führt bei den meisten Patienten zur raschen Rückbildung der Hautveränderungen. Eine adäquate Diät ist erforderlich, da einige Aminosäuren vermindert sein können.

Alkaptonurie (Scribonius 1584; Virchow 1866; Garrod 1902)

OMIM 203500	AR	3q21-q23
HGD	Homogentisinsäure-1,2-Dioxygenase

Synonym

Ochronose

Epidemiologie

Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 1:1.000.000.

Ätiopathogenese

Durch den Defekt der Homogentisinsäure-1,2-Dioxygenase (HGO) ist der Abbau von Homogentisinsäure (2,5-Dioxyphenylessigsäure) zu Maleylazetoazetat blockiert. Homogentisinsäure wird durch die in Haut und Knorpel lokalisierte Polyphenyloxidase zu Benzochinonessigsäure verstoffwechselt. Das melaninähnliche blau-schwärzliche Produkt bindet vor allem an fibrilläres Kollagen mit hohem Mukopolysaccharidgehalt. Die Dunkelfärbung des Urins beruht auf einer Oxidation der Homogentisinsäure zu einem dunklen Polymer, das früher als Alkapton oder Alkalihapten bezeichnet wurde.

Klinik

Charakteristisch ist die von Garrod beschriebene Trias: Dyschromie der Haut, Gelenkerscheinungen und schwarzer Urin.

Hautbefunde

Veränderungen treten meist im mittleren Lebensalter auf. Im Vordergrund stehen eine Verdickung und bläulich-schwärzliche Verfärbung. Betroffen sind Wangen, Stirn, Achseln und die Haut über Gelenken, insbesondere Fingergelenken. Am ausgeprägtesten ist die Verfärbung über Knorpel, so an Ohren (Abb. 7) und Nasespitze. Gelegentlich können dunkel verfärbte Sehnen oder Knochen durch die Haut schimmern. Schweiß, Zerumen und Skleren können ebenfalls dunkel verfärbt sein.

Weitere Befunde

Hier sind zu nennen: Arthritis mit gichtartigen Schmerzen, degenerative Veränderungen an peripheren Gelenken und an der Wirbelsäule (Osteoarthrose/Osteochondrosis alcaptonurica), Neigung zu Nierensteinen und Kalkablagerungen in Sehnen und Bändern, Herzfunktionsstörungen (Cardiopathia ochronotica), Atherosklerose.

Differenzialdiagnose

Häufig wird die Diagnose in der frühen Kindheit wegen der dunklen Verfärbung gestellt. Bei Verfärbung der Skleren sollte eine diffuse Melanose ausgeschlossen werden. Eine Verfärbung der Haut kann durch Tetrazykline, Phenothiazine, Amiodaron oder Schwermetalle hervorgerufen werden (Kap. Dyschromien, Piercings und Tätowierungen). Auszuschließen ist eine exogene Ochronose durch Hydrochinon (Kap. Besonderheiten der nichtweißen Haut).

Histopathologie

Zwischen gequollenen Kollagenfasern, die steif und gebrochen erscheinen, finden sich schwarze Pigmentablagerungen. Degeneriertes Kollagen erscheint braun verklumpt, oft assoziiert mit Fremdkörperriesenzellen. Feine Pigmentgranula können frei in der Dermis oder in Makrophagen liegen, Endothelzellen und Schweißdrüsen können ebenfalls feine Pigmentgranula enthalten. Auch in elastischen Fasern kann Pigment gefunden werden. Das dermale Pigment färbt sich Methylenblau mit schwarz.

Labor

Die Homogentisinsäurekonzentration in Urin und Plasma wird spektrophotometrisch bestimmt. Der Urin färbt sich nach Zugabe von NaOH schwarz.

Therapie

Eine spezifische Behandlung ist nicht möglich. Phenylalanin- und tyrosinarme Diät haben keinen Einfluss auf die Erkrankung. Kosmetische Abdeckung wird empfohlen.

Argininbernsteinsäure-Syndrom (Allen et al. 1958)

OMIM 207900	AR	7pter-q22
ASL	Argininosuccinase

Epidemiologie

Diese seltene autosomal-rezessive Erkrankung weist eine Inzidenz von 1:70.000 auf.

Ätiopathogenese

Ein Defekt der Argininosukzinase, welche die Bildung von Arginin und Fumarsäure aus Argininbernsteinsäure katalysiert, hat erhöhte Plasmaspiegel von Argininbernsteinsäure, Zitrullin und Ammonium sowie eine vermehrte Ausscheidung von Argininbernsteinsäure im Urin zur Folge.

Klinik

Hautbefunde

Hauptsächlich betroffen sind die Haare (Kap. Erkrankungen der Haare). Etwa die Hälfte der Patienten weist bereits bei der Geburt sprödes, brüchiges, glanzloses, kurzes Haar auf. Es wirkt trocken und ist schwer frisierbar. Die Hinterhaupthaare sind bevorzugt betroffen. Das Haarwachstum ist verzögert, sodass bei den erkrankten Kindern die Haare kaum geschnitten werden müssen. Die Veränderungen entsprechen charakteristischerweise einer Trichorrhexis nodosa. Auch Augenbrauen, Wimpern, Körperhaare und Nägel können betroffen sein. Das Haar kann sich im Lauf des Lebens vollständig normalisieren.

Weitere Befunde

Hepatomegalie, verzögerte geistige Entwicklung, Krampfanfälle, episodisches Auftreten von Ataxie und Lethargie werden beobachtet. Der Verlauf ist abhängig von der Schwere der ZNS-Beteiligung.

Differenzialdiagnose

Abzugrenzen sind Trichorrhexis nodosa, Menkes-Syndrom, Monilethrix.

Histopathologie

Es werden Veränderungen wie bei der Trichorrhexis nodosa und zusätzlich Unregelmäßigkeiten der Haarkutikula gefunden. Pili torti wurden beschrieben.

Labor

Die Ausscheidung von Argininbernsteinsäure im Urin ist deutlich vermehrt.

Therapie

Im Vordergrund stehen verstärkte Zufuhr von Arginin und restriktive Proteinzufuhr.

Homocystinurie (Carson und Neill 1962)

OMIM 226200	AR	21q22.3
CBS	β-Cystathion-Synthase
OMIM 236250	AR	1p.36.3
MTHFR	5,10-Methylentetrahydrofolat-Reduktase

Epidemiologie

Die Inzidenz dieser sehr seltenen autosomal-rezessiven Erkrankung beträgt 1:300.000.

Ätiopathogenese

Zugrunde liegt ein Mangel der Vitamin-B6-abhängigen Cystathionin-β-Synthase. Folge ist ein Defekt bei der Synthese von Cystathionin aus Homocystein und Serin mit erhöhten Spiegeln an Homocystein in Serum und Urin. Ein weiterer Weg der Verstoffwechslung von Homocystein ist die Synthese von Methionin mithilfe der Vitamin-B12-abhängigen Methioninsynthase und Methyltetrahydrofolat. Homocystein induziert pathologische Kollagenvernetzungen und erhöht durch noch unbekannte Mechanismen das Thromboserisiko. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt.

Klinik

Hautbefunde

Die Wangen sind insbesondere bei Wärme fleckig gerötet. Livedo racemosa, Ulzera an den Unterschenkeln und feine atrophische Narben können vorkommen. Die Haare sind fein und dünn. Thrombophlebitiden werden vermehrt beobachtet.

Weitere Befunde

Die systemischen Erscheinungen sind wesentlich ausgeprägter. Die Patienten haben charakteristischerweise ein marfanartiges Erscheinungsbild. Im Vordergrund steht das deutlich erhöhte Thromboserisiko mit der Gefahr von Embolisationen in Lunge und ZNS. Das Atheroskleroserisiko ist erhöht. Ophthalmologisch fallen Linsenektopie, Myopie und Glaukom auf. Orthopädische Manifestationen umfassen Osteoporose im frühen Kindesalter, zusammen mit Skoliose und einer erhöhten Neigung zu pathologischen Frakturen mit Wirbelbrüchen. Zusätzlich kann es zu Störungen der geistigen Entwicklung, Krampfanfällen und psychiatrischen Störungen kommen.

Differenzialdiagnose

Am wichtigsten ist das Marfan-Syndrom. Bei ihm fehlen die Homozystinurie sowie die zerebralen Manifestationen. Bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2b (MEN 2b) sind marfanähnliches Erscheinungsbild und leichte geistige Retardierung möglich. Erworbene Homozystinurien können bei Isoniazidbehandlung und Vitamin-B12-Mangel auftreten.

Labor

Homocystinurie wird mit der Cyanid-Nitroprussid-Reaktion nachgewiesen.

Verlauf

Patienten, die gut auf die Therapie ansprechen, haben eine günstigere Prognose. Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprechen, können an den Folgen von Thrombosen versterben und leiden unter schwerer geistiger Retardierung.

Therapie

Viele Patienten sprechen auf Pyridoxin (Vitamin B6) in hohen Dosen (200–500 mg täglich) gut an. Zusätzlich sind Restriktion von Methionin und Supplementierung von Zystin indiziert.

Prolidase-Mangel (Goodman et al. 1968)

OMIM 170100	AR	19q13.11
PEPD	Peptidase D (Prolidase)

Ätiopathogenese

Die seltene Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt und beruht auf einem Mangel des Enzyms Prolidase (Peptidase D). Das ubiquitäre Enzym ist an der Degradierung und Synthese von Kollagen beteiligt.

Klinik

Hautbefunde

Der Beginn der Hautmanifestationen liegt zwischen dem Zeitpunkt der Geburt und dem 20. Lebensjahr. Charakteristischerweise treten großflächige, schlecht heilende Ulzera auf, in der Regel unterhalb des Knies. Sie können nach Jahren in spinozelluläre Karzinome übergehen.

Weitere Befunde

Sie umfassen vor allem geistige Retardierung, sensomotorische Einschränkungen und psychiatrische Symptome, des Weiteren Hepatosplenomegalie, Veränderungen an Augen, Nase, Gaumen, Bewegungsapparat und erhöhte Infektanfälligkeit.

Differenzialdiagnose

Ein Ulcus cruris kann viele Ursachen haben (Kap. Erkrankungen der Venen).

Labor

Die Prolidasekonzentration im Plasma sowie die Prolidaseaktivität in Erythrozyten und Fibroblasten werden bestimmt.

Therapie

In einigen Fällen wurde mit glyzin- und prolinhaltigen Externa ein guter Erfolg erzielt. Systemisch können Ascorbinsäure-, Mangan- und L-Prolin-Gabe versucht werden. Manchmal ist eine Amputation unumgänglich.

Hyperoxalurie

Ätiopathogenese und Klinik

Es werden zwei Formen der Hyperoxalurie unterschieden:

Typ 1 (OMIM 259900)
Typ 2 (OMIM 260000)

Die sekundäre Hyperoxalurie tritt im Rahmen unterschiedlicher Grunderkrankungen auf. Der jejunoileale Bypass zur Behandlung einer Fettsucht zählt hierbei zu den häufigsten. Das Hauptproblem sind die Oxalat-Harnstein-Ablagerungen mit nachfolgendem Nierenversagen. Zudem können diese Ablagerungen auch in den Gefäßen gefunden werden und ursächlich für ein Raynaud-Phänomen, eine Livedo racemosa, Gefäßverschlüsse oder Ulzera sein. Einige Patienten haben schmerzhafte Kristallablagerungen in den Fingern. Oxalatkristalle lassen sich nicht mit Hämatoxylin-Eosin anfärben, sodass sie leicht von Kalziumkristallen unterscheiden werden können.

Therapie

Dialyse hilft den Krankheitsverlauf hinauszuzögern. Eine kombinierte Leber-Nieren-Transplantation ist die einzige effektive Behandlung sowohl für den hepatischen Enzymdefekt als auch die Nierenfunktionsstörung.

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