Praktische Schmerzmedizin
Autoren
Regine Klinger und Ulrike Bingel

Placeboeffekte in der Schmerzmedizin

Der Placeboeffekt unterliegt seit einigen Jahren einem starken Paradigmenwechsel: Ursprünglich wurde er als unerklärbares, eher mystisches Phänomen angesehen, heute wird er vor dem Hintergrund einer Vielzahl empirischer Befunde zu seiner Wirksamkeit und seinen Wirkmechanismen zunehmend als nachvollziehbarer Prozess in Forschung und Klinik wahrgenommen. Placeboeffekte werden nicht mehr nur auf „unspezifische Effekte“ reduziert. Neuerdings wird sogar diskutiert, wie der Placeboeffekt im klinischen Bereich nutzbringend eingesetzt werden kann.
Der Placeboeffekt unterliegt seit einigen Jahren einem starken Paradigmenwechsel: Ursprünglich wurde er als unerklärbares, eher mystisches Phänomen angesehen, heute wird er vor dem Hintergrund einer Vielzahl empirischer Befunde zu seiner Wirksamkeit und seinen Wirkmechanismen zunehmend als nachvollziehbarer Prozess in Forschung und Klinik wahrgenommen. Placeboeffekte werden nicht mehr nur auf „unspezifische Effekte“ reduziert. Neuerdings wird sogar diskutiert, wie der Placeboeffekt im klinischen Bereich nutzbringend eingesetzt werden kann (Klinger et al. 2014).
Zu den am besten untersuchten Placeboeffekten gehört die Placeboanalgesie. Die Studien ihrer psychologischen und neurobiologischen Grundlagen reichen schon über 30 Jahre zurück. Sie zeigen, dass der Placeboanalgesie spezifische Gehirnvorgänge und peripher-physiologische Mechanismen zugrunde liegen, an der das körpereigene Opioid- und Cannabinoidsystem beteiligt ist (Colloca et al. 2013). Diese Ergebnisse haben dazu bewogen, den analgetischen Placeboeffekt in seiner klinischen Relevanz zu betrachten: Erstmals in der S3-Leitlinie der AWMF DIVS 2008 zur „Behandlung akuter und perioperativer Schmerzen“ wird empfohlen, den Placeboeffekt klinisch zu nutzen und den Noceboeffekt zu minimieren. Diese Empfehlung stellt eine bedeutsame Innovation in der Anwendung medikamentöser Schmerztherapie dar.
In diesem Kapitel werden Wirkmechanismen und Wirksamkeitsnachweise des analgetischen Placeboeffektes auf psychologischer und biologischer Ebene beschrieben. Von diesem Grundlagenwissen werden Ansatzpunkte abgeleitet, wie der Placeboeffekt im akuten wie auch im chronischen Schmerzmanagement klinisch eingesetzt werden kann.

Analgetische Placebo- und Noceboeffekte

Der Begriff „analgetischer Placeboeffekt“ oder auch „Placeboanalgesie“ bezeichnet eine Schmerzreduktion, die im Zusammenhang mit einer Gabe pharmakologisch wirkstofffreier Substanzen (im Labor oder im Rahmen von klinischen Prüfungen) auftritt. Der Placeboeffekt wird aber nicht nur auf den Einsatz von Substanzen beschränkt (Brody 2002): Unter einem Placeboeffekt versteht man generell eine positive Veränderung im Körper aufgrund einer symbolischen Bedeutung, die einem Ereignis oder einem Objekt in einem heilenden Kontext zugeschrieben wird. Zudem können analgetische Placeboeffekte auch im Kontext eines pharmakologisch wirkungsvollen Analgetikums oder einer anderweitigen schmerztherapeutischen Behandlung additiv das Wirkspektrum erhöhen.
Analog werden sog. „nichtspezifische“ unerwünschte Wirkungen bzw. Nebenwirkungen eines Verums, die durch ein wirkstofffreies Agens ausgelöst werden, als Noceboeffekt bezeichnet. Es wird angenommen, dass ein „hyperalgetischer Noceboeffekt“ auf ähnlichen Wegen wie eine verminderte Schmerzempfindlichkeit experimentell erzeugt werden kann (Colloca et al. 2008a; Blasini et al. 2017). Die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen ihrer Vermittlung sind vermutlich unterschiedlich (Enck et al. 2008; Blasini et al. 2017). In diesem Bereich ist weitere Forschung erforderlich.

Wirkmechanismen der Entstehung und Aufrechterhaltung des analgetischen Placeboeffekts

Die Wirkungsweise des Placeboeffekts lässt sich auf zwei zugrunde liegende psychologische Wirkmechanismen zurückführen:
1.
Prozesse der klassischen Konditionierung.
 
2.
Erwartungsprozesse.
 
Es gibt deutliche Evidenz dafür, dass diese beiden psychologischen Wirkmechanismen interaktiv zusammenhängen (Colloca et al. 2008b; Kirsch et al. 2004; Klinger et al. 2007; Stewart-Williams und Podd 2004). In aktuellen Studien zur Erforschung des Placeboeffektes werden neuerdings auch Prozesse des „Lernens am Modell“ (Bandura et al. 1963) als Wirkmechanismus für Placebo-/Noceboeffekte herangezogen (Colloca und Benedetti 2009). Hierbei spielt neben respondentem (auf klassische Konditionierung bezogenem) auch operantes (auf instrumentelle Konditionierung bezogenes) Lernen eine entscheidende Rolle.

Klassische Konditionierung von Placebo- und Noceboeffekten

Nach dem Modell der klassischen Konditionierung (Ader 1997; Wickramasekera 1980) führt die wiederholte Assoziation eines zunächst neutralen Stimulus (Aussehen, Farbe, Geschmack des Präparates) mit dem unkonditionierten Stimulus (pharmakologische Wirkung des Präparates) zu einer konditionierten Reaktion (Placeboeffekt). Das Placebopräparat wird so zum konditionierten Stimulus (wirkstofffreies „Vehikel“ eines Medikamentes, z. B. Aussehen, Farbe und Geschmack einer Tablette). Es löst eine Reaktion aus (Placeboeffekt), die der ursprünglichen pharmakologischen Wirkung des entsprechenden Verums (unkonditionierte Reaktion) ähnlich ist. Sie wird nach dieser Assoziation allein durch das wirkungsstofffreie Agens (das Placebo) ausgelöst (Abb. 1). Auf diesem Wege können Behandlungen (z. B. Analgetikatherapien) aufgrund ihrer Assoziationen mit früher erfahrenen effektiven Behandlungen positive Effekte erzielen.
Analog ist in diesem Modell der klassischen Konditionierung auch der Noceboeffekt zu betrachten. Als unkonditionierte Reaktion wird hier die unerwünschte Nebenwirkung eines Medikamentes betrachtet, die sich über Assoziation an das Agens – in diesem Falle das „Nocebo“ – koppelt, das dann im Rahmen einer konditionierten Reaktion den Noceboeffekt auslöst.

Erwartungsprozesse und Placebo-/Noceboeffekte

Im Erwartungsmodell wird der Placeboeffekt durch Instruktionen und die damit antizipatorisch geweckten Erwartungen („response expectancies“; Kirsch 1978, 1997) hinsichtlich eines Präparates vermittelt. Ein Placebo löst eine Erwartung in Bezug auf einen bestimmten positiven Effekt aus, und die Erwartung produziert genau diesen Effekt (Abb. 2).
Ein Noceboeffekt wird auf vergleichbaren Wegen erzeugt: Eine negative Erwartung, z. B. die Erwartung, ein Medikament löse unerwünschte Effekte aus, erzeugt eben diese negativen Effekte. Placebos bzw. Nocebos manipulieren damit eine bestimmte Erwartung. Theoretisch lässt sich dieser Prozess auf unterschiedliche vermittelnde Mechanismen bzw. Konzepte zurückführen: Zum einen wird eine höhere Kontrollüberzeugung postuliert, die Angst und Stress reduziert. Zum anderen kann eine veränderte (selektive) Aufmerksamkeit für positive Entwicklungen des Schmerzes angenommen werden, negative Anteile werden nicht betrachtet (Turner et al. 1994). Umgekehrt kann eine negative Erwartung die Kontrollüberzeugung reduzieren, Angst und Stress erhöhen und die selektive Aufmerksamkeit für negative Anteile erhöhen.

Wie wird der analgetische Placeboeffekt aufrechterhalten?

Es existieren nur wenige Studien zur Placeboanalgesie, die mit Patienten durchgeführt wurden und sich zudem mit der Frage der Aufrechterhaltung der Placeboanalgesie beschäftigen (Vase et al. 2002). In einer experimentellen Studie untersuchten Klinger et al. (2007) den Wirkmechanismus des Placeboeffekts von Salben an einer Gruppe chronisch Hautkranker (Patienten mit atopischer Dermatitis) im Vergleich zu Gesunden. Die zentralen Fragen dieser Studie betrafen die Mechanismen der Entstehung eines Placeboeffekts (klassische Konditionierung vs. Erwartungstheorie) und dessen Aufrechterhaltung sowie die Interaktion zwischen Konditionierungs- und Erwartungsprozessen. Die Ergebnisse zeigten, dass analgetische Placeboeffekte sowohl durch Erwartungsmanipulation als auch durch Konditionierung aufzubauen waren; bei der Aufrechterhaltung spielte jedoch die Konditionierung eine entscheidende Rolle. Bei diesem Ergebnis schien es einen Unterschied zwischen der Patienten- und der gesunden Kontrollgruppe zu geben. Die Konditionierung erzeugte bei den Patienten einen ausgeprägteren Effekt als bei der gesunden Kontrollgruppe. Wenn der Erwartung auf Analgesie langfristig keine positive Erfahrung folgte, dann reduzierte sich der erwartungsbedingte Placeboeffekt wieder (Abb. 3). Das heißt, dass für Betroffene eine Lernerfahrung offensichtlich erforderlich ist, will man den Placeboeffekt aufrechterhalten.

Neurobiologie der Placeboanalgesie

Levine et al. untersuchten bereits 1978 die schmerzlindernde Wirkung eines Placebos auf den postoperativen Schmerz nach Zahnextraktion. Sie konnten zeigen, dass die zusätzliche Gabe des Opiatantagonisten Naloxon zu einer Aufhebung bzw. signifikanten Reduktion der Placeboanalgesie führte (Levine et al. 1978). Diese Arbeit kann als Meilenstein der Placeboforschung gesehen werden, da sie erstmals Hinweise dafür lieferte, dass es sich bei der Placeboanalgesie nicht um ein „rein psychologisches“ oder gar „eingebildetes“ Phänomen handelt, sondern um einen komplexen neurobiologischen Vorgang, bei dem es zu einer kognitiv getriggerten Freisetzung endogener Substrate – in diesem Fall endogener Opiate – zu kommen scheint.
Die Placeboanalgesie involviert das deszendierende schmerzlindernde System.
Die Pionierarbeit zur Erforschung der zentralnervösen Mechanismen der Placeboanalgesie wurde von Petrovic et al. durchgeführt, die die Gemeinsamkeit der Opiat- und Placeboanalgesie mit Hilfe von H2[15O]-PET untersuchten (Petrovic et al. 2002). In dieser Studie wurden gesunde Probanden mit Hitzeschmerzreizen stimuliert und gleichzeitig entweder das schnellwirksame Opiat Remifentanil appliziert oder Placebo (NaCl i. v. mit der Erläuterung, es handele sich um ein potentes Analgetikum). In beiden Gruppen zeigte sich eine starke Aktivierung im Bereich des rostralen anterioren Cingulums (rACC ) sowie eine verstärkte Kopplung zwischen dem rACC und dem periaquäduktalen Grau (PAG), womit erstmals ein gemeinsames neuronales Korrelat der Placebo- und der Opiatanalgesie dokumentiert wurde.
Dass dieses Netzwerk nicht nur an der Vermittlung eines systemischen Placeboeffekts (durch intravenös appliziertes Placebo), sondern auch an der Entstehung einer lokal begrenzten Placeboanalgesie (z. B. durch eine vermeintlich schmerzlindernde Creme) beteiligt ist, wurde mittlerweile in verschiedenen Studien gezeigt (Bingel et al. 2006; Kong et al. 2006; Wager et al. 2004).
Ein weiteres für die Generierung der Placeboanalgesie entscheidendes Hirnareal ist der dorsolaterale präfrontale Kortex (DLPFC). Eine Aktivierung des präfrontalen Kortex wird insbesondere in der Erwartungsphase der Placeboanalgesie (also kurz vor der tatsächlichen schmerzhaften Stimulation) beobachtet, wobei die Stärke der Aktivierung mit der späteren Schmerzreduktion durch Placebo korreliert (Eippert et al. 2009b; Wager et al. 2004; Watson et al. 2009).
Zusammenfassend scheint es bei der Placeboanalgesie zur Aktivierung des sog. deszendierenden schmerzmodulierenden Systems zu kommen, das zu einer Hemmung afferenter nozizeptiver Information in der Lage ist (Millan 2002, Abb. 4, links).
Während der Placeboanalgesie kommt es zu einer Hemmung von afferenter nozizeptiver Information.
Tatsächlich zeigt die Mehrzahl der funktionellen Bildgebungsstudien zur Placeboanalgesie eine verminderte Aktivität in schmerzrelevanten Arealen (z. B. Thalamus und somatosensorischer Kortex), wenn Schmerzstimuli in der Placebogruppe appliziert werden (Bingel et al. 2006; Petrovic et al. 2002; Wager et al. 2004). Eine solche verminderte Aktivität in Schmerzarealen konnte auch für Placeboeffekte bei Patienten mit Reizdarmsyndrom gezeigt werden (Price et al. 2007). Jüngste Daten der funktionellen Bildgebung des Spinalmarks weisen darauf hin, dass diese Hemmung afferenter nozizeptiver Information – wie aus Tiermodellen vorhergesagt – bereits auf eine Modulation nozizeptiver Information auf Höhe des spinalen Hinterhorns zurückzuführen ist (Eippert et al. 2009a, Abb. 4, rechts). Diese Ergebnisse untermauern die Hypothese, dass kognitive Faktoren zu einer Veränderung der nozizeptiven Signalverarbeitung bereits auf Höhe des Spinalmarks führen können. Der Beitrag dieses Prozesses für die Schmerzamplifizierung und -chronifizierung wurde bislang vermutlich unterschätzt.
Während der Placeboanalgesie kommt es zur Ausschüttung endogener Opiate.
Komplementäre pharmakologische und PET-Untersuchungen belegen, dass das endogene Opiatsystem eine wesentliche Rolle bei der Placeboanalgesie spielt.
Mit Hilfe von [11C]Carfentanil-PET kann die Verstärkung der opioidergen Neurotransmission in cingulofrontalen Arealen und subkortikalen Relaystationen während der Placeboanalgesie dargestellt werden (Wager et al. 2007; Zubieta et al. 2005). Die kausale Beteiligung des endogenen Opiatsystems untermauern pharmakologische Untersuchungen, in denen die Placeboanalgesie durch die Gabe des Opiatantagonisten Naloxon aufgehoben oder deutlich abgeschwächt werden konnte (Benedetti et al. 1999; Eippert et al. 2009a, b; Levine et al. 1978; Wall 1999).
Das endogene Opiatsystem scheint aber nicht das einzige relevante Neurotransmittersystem für die Placeboanalgesie zu sein: Benedetti et al. (1999) konnten mit Hilfe einer pharmakologischen Intervention mit Naloxon eindrucksvoll opiatabhängige und nichtopiatabhängige Mechanismen der Placeboanalgesie differenzieren. Es zeigte sich eine unterschiedliche Beteiligung des endogenen Opiatsystems für erwartungsinduzierte und konditionierte Placeboeffekte, welche auch abhängig von der analgetischen Vorbehandlung der Probanden (Opiat oder NSAR) war (Amanzio und Benedetti 1999). Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass die Placeboanalgesie nach einer analgetischen Vorbehandlung mit NSAR (pharmakologische Konditionierung) das endogene Cannabinoidsystem involviert (Benedetti et al. 2011).
Zukünftige Studien werden hoffentlich die Beteiligung weiterer Neurotransmittersysteme an den Mechanismen der körpereigenen Schmerzkontrolle untersuchen. Interessante Systeme hierfür sind insbesondere das dopaminerge, das serotonerge und das noradrenerge System, oder GABA-abhängige Mechanismen (Millan 2002).
Nicht alle Patienten sind neurobiologisch in der Lage, eine Placeboantwort zu generieren.
Es ist davon auszugehen, dass die strukturelle und funktionelle Beschaffenheit des deszendierenden Schmerzsystems eine ausgeprägte, u. a. genetisch determinierte interindividuelle Variabilität aufweist, die das Ausmaß einer individuellen Placeboantwort beeinflusst. Ein eindrückliches Beispiel für eine krankheitsbedingte Veränderung der für die Placeboanalgesie essenziellen frontalen Netzwerke ist die Alzheimer-Erkrankung.
Benedetti et al. untersuchten den Einfluss der Frontalhirnfunktion bei Alzheimer-Patienten auf eine erwartungsinduzierte Schmerzlinderung von Brennschmerzen nach Venenpunktion (Benedetti et al. 2006). Hierzu wurden der kognitive Funktionsstatus der Patienten (Frontal Assessment Battery) und die funktionelle Konnektivität des Frontalhirns mit anderen Hirnarealen (EEG, Mutual Information Analysis) mit der individuellen Schmerzreduktion durch die Erwartung von Schmerzlinderung korreliert. Hierbei zeigte sich bei den Alzheimer-Patienten ein erheblich reduzierter Placeboeffekt. Dieser Verlust von erwartungsinduzierter Analgesie korrelierte mit den (reduzierten) Scores in der Frontal Assessment Battery sowie mit einer verminderten Konnektivität des Frontalhirns mit dem restlichen Gehirn. Kürzlich konnte mit Hilfe der Diffusionstensorbildgebung gezeigt werden, dass auch bei gesunden Versuchsteilnehmern die individuelle Fähigkeit, einen placeboanalgetischen Effekt zu generieren, von der strukturellen Beschaffenheit des deszendierenden Schmerzsystems beeinflusst wird (Stein et al. 2012).
Diese Arbeiten unterstreichen die Bedeutung der funktionellen und strukturellen Integrität erwartungsrelevanter Netzwerke für die Placeboanalgesie. Darüber hinaus weisen diese Studien eindrucksvoll darauf hin, dass der Verlust oder die Beeinträchtigung von Frontalhirn-vermittelten Erwartungseffekten die Effektivität von analgetischen Therapien (welche im klinischen Setting immer aus einer Verum- und einer Erwartungskomponente bestehen) dramatisch reduzieren kann. Diese Ergebnisse sind von hochrelevanter Bedeutung für die Therapie von Patienten mit Erkrankungen des Frontalhirns, aber auch für das therapeutische Setting von Schmerztherapie im Allgemeinen.
Insgesamt stellt die große interindividuelle Varianz der Placeboresponsivität eine große klinische Herausforderung dar. Ein Schwerpunkt aktueller Forschungsbemühungen ist daher die Charakterisierung von psychologischen, physiologischen, genetischen und anderen Prediktoren der individuellen Fähigkeit, Placeboeffekte in bestimmten körperlichen Systemen zu generieren.

Evidenzbasierte Wirksamkeit von Placeboeffekten

Eine Vielzahl randomisierter Studien und auch metaanalytischer Untersuchungen belegen die Wirksamkeit des analgetischen Placeboeffekts (Vase et al. 2002, 2009). Hier zeigen sich zum Teil hohe Effektstärken (d = 2,29), wenn es sich um Studien handelt, die speziell die Wirkmechanismen des Placeboeffektes untersuchen (durchschnittliche Effektstärke d = 0,95, Range d = (−0,64)–2,29; Vase et al. 2002; durchschnittliche Effektstärke d = 1,00, Range d = 0,12–2,51; Vase et al. 2009). In klinischen Medikamentenstudien, in denen Placebos als Kontrollbedingung verwendet wurden, zeigen sich geringere Effekte (durchschnittliche Effektstärke d = 0,15–0,27; Hrobjartsson und Gotzsche 2003, 2004; Vase et al. 2002).
Der analgetische Placeboeffekt kann somit als klinisch relevante Größe eingestuft werden (Klinger et al. 2017b). Price et al. (2008) zeigen über die Effektivität des analgetischen Placeboeffekts hinaus, dass die gegenwärtige empirische Basis gesicherte Erkenntnisse über die psychologischen, neurobiologischen und neuroanatomischen Wirkungsweisen und Wirkmechanismen des analgetischen Placeboeffektes zulässt.
Neue Forschungsparadigmen unterstützen die Nutzung von Placeboeffekten im klinischen Alltag.
Dieser Fortschritt im Verständnis um den Placeboeffekt legt seine Anwendung in der klinischen Praxis nahe. Für die klinische Placeboforschung ist ein innovatives Paradigma hervorzuheben, welches diesen Gedanken eindrücklich für die Anwendung medikamentöser Schmerztherapie untermauert. In dem sog. „Open-Hidden-Paradigma“ (Abb. 5) der Arbeitsgruppe von Benedetti (Benedetti 2006; Colloca et al. 2004; Finniss et al. 2010) wird die Wirksamkeit von Medikamenten in ihrer „offenen“ und ihrer sog. „verdeckten“ Vergabe verglichen. In der offenen Medikamentengabe erhalten die Patienten bzw. Probanden die Medikamente sichtbar und nehmen sie mit all ihren Sinnen wahr. In der „verdeckten“ Gabe wissen sie weder ob noch – wenn ja – wann ein Medikament verabreicht wird, da die Applikation verdeckt erfolgt, z. B. über eine computergesteuerte Infusionspumpe. Ein Vergleich dieser beiden Vergabebedingungen zeigt, dass eine offene Applikation von Analgetika eine deutlich bessere schmerzreduzierende Wirkung erzielt als eine verdeckte. Die Forschungsgruppe um Benedetti (Colloca et al. 2004; Pollo et al. 2001; Amanzio und Benedetti 1999) erbrachte eindrücklich den Nachweis, dass die analgetische Wirksamkeit hochpotenter Analgetika (z. B. Opioide) durch die offene Gabe signifikant gesteigert wird (Abb. 5).
Die analgetische Wirkung setzt sich demnach aus zwei Komponenten zusammen, aus einer pharmakologischen und einer psychologischen Komponente (Placeboanteil). In diesem Sinne wird der analgetische Placeboeffekt als „Additiv“ zur medikamentösen Schmerztherapie verstanden, welches jedes wirksame Schmerzmedikament bzw. jede wirksame Schmerztherapie über die rein pharmakologische Wirkung hinaus optimieren kann und dessen klinischer „Einsatz“ keine ethische Grenze verletzt (Finniss et al. 2010; Price et al. 2008). Ganz im Gegenteil ist vor diesem Hintergrund die klinische Anwendung der analgetischen Placebokomponente ethisch sogar zu fordern. Fällt diese Komponente weg, dann wird dem Patienten die volle Wirksamkeit ihres Schmerzmittels vorenthalten.
Der „additive“ Placeboeffekt ergänzt die medikamentöse Schmerztherapie.
Der „additive“ Placeboeffekt eröffnet neue Chancen, die medizinische Therapie – besonders die pharmakologische Schmerztherapie – zu optimieren. Umgekehrt formuliert bedeutet dies, dass stark wirksame Analgetika bedeutsam an Effektivität verlieren, wenn sich z. B. die Patienten ihrer Schmerzmedikation gar nicht bewusst sind.

Placeboeffekte in der klinischen Schmerzbehandlung: praktische Implikationen

Mit Kenntnis der psychologischen Wirkmechanismen und neurobiologischen Grundlagen wird die Placeboanalgesie in weiten Teilen zu einem nachvollziehbaren Prozess. Aus diesem Grunde sind klinisch-praktische Implikationen naheliegend. Dies gilt insbesondere für den „additiven Placeboeffekt“, der in jedem Analgetikum und wahrscheinlich auch in anderweitigen medizinischen und psychologischen schmerztherapeutischen Behandlungen potenziell enthalten ist. Er kann durch Berücksichtigung und Anwendung der beschriebenen Wirkmechanismen des Placeboeffektes erzeugt werden. Neben der Informationsvermittlung können auch Lernprozesse und Kontextbedingungen zur gezielten Entstehung und Aufrechterhaltung genutzt werden und eröffnen damit ein zusätzliches Potenzial medikamentöser und weiterer schmerztherapeutischer Interventionen. Ein solches Vorgehen ist ohne Einschränkung ethisch vertretbar, weil es um die Erweiterung des pharmakologischen Wirkspektrums im Sinne der Patienten geht und systematische, empirisch nachvollziehbare psychologische Prozesse angewendet werden (Klinger et al. 2017a). Mittlerweile scheint es ethisch nahezu nicht vertretbar, Patienten diese Effekte vorzuenthalten.

Empfehlung der S3-Leitlinie der AWMF: Placeboeffekte nutzen – Noceboeffekte vermeiden!

Mit Empfehlung der AWMF-Leitlinie „Behandlung akuter und perioperativer Schmerzen“ hat der Placeboeffekt offiziellen Eingang in die klinische Versorgung gefunden. Diese S3-Leitlinie der AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften; DIVS 2008) hat evidenzbasiert erstmals die Empfehlung aufgenommen, Placeboeffekte aktiv zu nutzen und Noceboeffekte zu vermeiden (Klinger 2010; Klinger et al. 2008). Sie stellt damit eine innovative Perspektive der Schmerztherapie dar.
AWMF-S3-Leitlinie „Behandlung akuter perioperativer und posttraumatischer Schmerzen“
Der Placeboeffekt in der Schmerztherapie soll durch positive und realistische Informationen so weit wie möglich ausgeschöpft werden; der Noceboeffekt soll durch Vermeidung negativer oder angsterzeugender Informationen so weit wie möglich reduziert werden. GoR: A*
Sofern eine aktive Schmerztherapie möglich ist, sind medikamentöse Placeboverabreichungen, über die der Patient nicht informiert und aufgeklärt wurde, ethisch nicht vertretbar. Sie sollen außerhalb von Studien nicht zur postoperativen Schmerztherapie genutzt werden.
* Grade of Recommendation: A
Es ist an dieser Stelle sehr wichtig, nochmals hervorzuheben, dass sich der klinische Gebrauch von Placeboeffekten auf den Nutzen von Placebomechanismen im Rahmen der medikamentösen oder psychologischen Schmerztherapie bezieht und definitiv nicht gleichzusetzen ist mit dem Einsatz von Placebos anstelle einer verfügbaren aktiven Schmerztherapie („Scheinmedikationen“). Dies würde ethische Fragen berühren. Der Placeboeffekt ist – wie im Abschn. 4 erläutert – als Additiv zur medikamentösen Therapie bei Schmerzpatienten zu verstehen. Hierdurch kann jedes wirksame Schmerzmedikament bzw. jede wirksame Schmerztherapie über ihre rein pharmakologische Wirkung hinaus optimiert warden (Klinger et al. 2014, 2017a).

Wie lässt sich der Placeboeffekt klinisch nutzen?

Erwartung eines positiven Effektes ergänzen und analgetischen Effekt verstärken.
Der additive Placeboeffekt von Analgetika und auch anderer therapeutischer Maßnahmen kann dadurch voll ausgeschöpft werden, indem die positive Wirkung eines Präparates bzw. der Intervention realistisch hervorgehoben wird. Die Information, die ein Schmerztherapeut dazu vergibt, sollte dabei möglichst nah an dem voraussichtlich zu erwartenden Wirkspektrum liegen, um die Glaubwürdigkeit zu erhalten und Enttäuschungen über den erwarteten Erfolg zu vermeiden (Klinger et al. 2007).
Kontextvariablen ergänzen und verstärken analgetische Effektivität.
Eine offene Analgetikavergabe (in voller Sicht und Wahrnehmung durch den Patienten) erzeugt bessere Ergebnisse als eine verdeckte Vergabe (Benedetti et al. 2003; Pollo et al. 2001). Je wahrnehmbarer (Sehen, Riechen, Fühlen, Schmecken) ein Medikament verabreicht wird, desto mehr kann der Placeboeffekt ausgeschöpft werden. Die Grundlage bildet hier zum einem das Prinzip der klassischen Konditionierung. Dieser Lernprozess kann im klinischen Alltag gut verwertet werden. Beispielsweise sollte im stationären Alltag die Aufmerksamkeitslenkung auf das Medikament, die Infusion oder Spritze genutzt werden, um den Kontext der Schmerztherapie zu gewichten und an die Medikamentenwirkung zu koppeln. Aber auch der Erwartung kommt in diesem Kontext eine wesentliche Rolle zu. Der Inhalt dessen, was der Arzt oder die Pflegeperson über das Medikament sagt, besitzt besondere Bedeutung und sollte sorgfältig beachtet werden. Die Patientinnen und Patienten sollen hierbei erfahren, welche Schmerzmittel sie einnehmen, was diese bewirken und wie sie dies tun. Je mehr sie über die positiven Effekte des Medikamentes erfahren, desto stärker kann der Placeboeffekt ausgestaltet werden.
Darüber hinaus spielt auch der Beziehungskontext eine entscheidende Rolle für die Wirksamkeit einer Intervention. Eine positiv zugewandte therapeutische Beziehung steigerte in einer Studie von Kelley et al. (2009) die analgetische Wirksamkeit einer Placeboakupunktur gegenüber einer distanzierteren Beziehungsgestaltung bei dieser Behandlung.
Negative Erwartung bzgl. eines Analgetikums bzw. die Kopplung negativer Effekte an ein Analgetikum kann dessen analgetischen Effekt reduzieren (Noceboeffekte).
Vergleichbare Wirkmechanismen wie beim Placeboeffekt lassen sich auch auf negative Effekte eines Analgetikums übertragen und bilden den Noceboeffekt ab. Hierbei geht es um negative Erwartungen und auch negative Erfahrungen mit einem Schmerzmedikament (oder einer Schmerztherapie), die dessen (deren) Wirksamkeit deutlich herabsetzen können. Klinisch relevant sind in diesem Zusammenhang wieder die Informationsvermittlung und Kontextvariablen, aber auch Vorerfahrungen über bzw. mit der jeweiligen analgetischen Behandlung. Um Noceboeffekte zu vermeiden, sollten negative und ängstigende Informationen und Erfahrungen bei der Analgetikagabe so gering wie möglich gehalten werden.
Dies ist auch möglich, wenn man seiner Aufklärungspflicht Genüge tun will. Das Wichtigste hierbei ist die Ausgewogenheit positiver und negativer Informationen. Betrachtet man die handelsüblichen Beipackzettel, dann überwiegen hier negative Informationen. Verständliche Informationen darüber, was das Medikament Positives bewirken soll, sind kaum auffindbar. Der Überhang negativer Informationen ist ethisch sicherlich mindestens ähnlich problematisch wie der Wegfall einer Aufklärung.
Klassische Konditionierung erzeugen und Placeboeffekt aufrechterhalten.
Eine vorausgehende effektive Schmerzbehandlung kann im Sinne eines „Pre-Conditioning“ (Vorabkonditionierung) verstanden werden und führt zu einer positiven Wirkungserwartung vergleichbarer nachfolgender Schmerzbehandlungen. Sie kann damit deren Placeboeffektivität maximieren (Colloca et al. 2008b). Ebenso kann eine effektive Schmerzbehandlung auch eine frühere (Placebo-)Erwartung bestätigen und aufrechterhalten (Klinger et al. 2007). In beiden Fällen spielt die reale schmerzlindernde Erfahrung eine Rolle für das Ausmaß des Placeboeffekts. Klinisch bedeutsam ist dies insofern, als ein hochwirksames (effektives) Schmerzmittel damit potenziell auch einen hohen Anteil zusätzlicher Placeboeffektivität erzeugen kann. Diesen Effekt könnte man z. B. bei Medikamenten nutzen, die wegen zu hoher Nebenwirkungen abgesetzt werden sollen. Die abwechselnde Gabe von Verum und Placebo und die damit einhergehende (pharmakologische) Dosisreduktion stellt möglicherweise in Zukunft ein Regime dar, welches trotz Aufrechterhaltung der (Placebo-)Wirkung die Nebenwirkungen reduzieren kann. Dieses Prinzip lässt sich auch als „intermittierende Verstärkung“ des Placeboeffektes betrachten.
Die Frage der Aufrechterhaltung des Placeboeffektes sollte zukünftig einen höheren Stellenwert in der Forschung einnehmen.

Ausblick: Wie können Placebos ethisch vertretbar angewandt werden?

Das ethische Dilemma in der „traditionellen“ Anwendung von Placebobehandlungen liegt darin, dass der Patient über das Wesen der Placebobehandlung im Unklaren gelassen wird. Der schmerzgeplagte postoperative Patient bspw. erhält des Nachts eine Kochsalzinfusion anstatt eines wirksamen Analgetikums. Aktuellen experimentellen und klinischen Untersuchungen zufolge gibt es aber verschiedene Szenarien, die dieses Dilemma umgehen, indem der Patient mit Placebos behandelt wird und auch über das Wesen der Placebobehandlung informiert wird.
Offene Placebogaben (open-label placebo)
Erste klinische proof-of-concept Studien zeigen, dass auch eine offene Darreichung von Placebos wirksam sein kann: Die erste Studie wurde an Patienten mit Reizdarmsyndrom durchgeführt, welche in eine no-treatment Gruppe oder eine 3-wöchige Behandlung mit Placebos (2-mal täglich) randomisiert wurden. Auch basierend auf den bahnbrechenden wissenschaftlichen und klinischen Erkenntnissen der letzten Jahre erhielten die Patienten folgende Informationen über die Placebobehandlung:
1.
Placeboeffekte sind sehr wirksam,
 
2.
der Körper kann automatisch auf die Einnahme von Placebobehandlungen reagieren, wie der Pawlow’sche Hund, der mit dem Glockenton zu speicheln beginnt,
 
3.
eine positive Einstellung zu Placebos kann helfen, ist aber keine Voraussetzung,
 
4.
eine gewissenhafte, regelmäßige Einnahme ist von großer Bedeutung.
 
Die offene Gabe von Placebos kombiniert mit der o. g. Instruktion führte zu einer signifikant stärkeren globalen Verbesserung (IBS global improvement score) der Symptomschwere nach 3 Wochen. Der Einfluss auf die Lebensqualität verfehlte die Signifikanz knapp. Diese Untersuchung zeigte erstmals, dass auch eine offene Gabe von Placebos wirksam sein kann (Kaptchuk et al. 2010). Diese ermunternden Ergebnisse wurden kurze Zeit später in einer kontrollierten Studie zur Behandlung der Depression (major depression) bestätigt. Auch hier zeigte sich ein signifikanter und klinisch relevanter Effekt der offenen Placebogabe auf die depressive Symptomatik, gleichzeitig wurde eine große Patientenzufriedenheit mit der Behandlung dokumentiert (Kelley et al. 2012). Sollten aktuelle klinische Studien diese positiven Ergebnisse bestätigen, könnte die offene Gabe von Placebos neben der Ausnutzung von Placebomechanismen eine ethisch gut vertretbare Strategie sein, welche je nach Indikation als Monotherapie oder in Kombination mit etablierten therapeutischen Strategien zum Wohle des Patienten eingesetzt werden kann.
Literatur
Ader R (1997) Processes underlying placebo effects – the preeminence of conditioning. Pain Forum 6:56–58CrossRef
Amanzio M, Benedetti F (1999) Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems. J Neurosci 19:484–494PubMed
Bandura A, Ross SA, Ross D (1963) A comparative test of status envy, social power, and secondary reinforcement theories of identificatory learning. J Abnorm Psychol 67:527–536CrossRefPubMed
Benedetti F (2006) Placebo analgesia. Neurol Sci 27(Suppl 2):100–102CrossRef
Benedetti F, Arduino C, Amanzio M (1999) Somatotopic activation of opioid systems by target-directed expectations of analgesia. J Neurosci 19:3639–3648PubMed
Benedetti F, Pollo A, Lopiano L, Lanotte M, Vighetti S, Rainero I (2003) Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci 23:4315–4323PubMed
Benedetti F, Arduino C, Costa S, Vighetti S, Tarenzi L, Rainero I et al (2006) Loss of expectation-related mechanisms in Alzheimer’s disease makes analgesic therapies less effective. Pain 121:133–144CrossRefPubMed
Benedetti F, Amanzio M, Rosato R, Blanchard C (2011) Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors. Nat Med 17:1228CrossRefPubMed
Bingel U, Lorenz J, Schoell E, Weiller C, Buchel C (2006) Mechanisms of placebo analgesia: rACC recruitment of a subcortical antinociceptive network. Pain 120:8–15CrossRefPubMed
Blasini M, Corsi N, Klinger R, Colloca L (2017) Nocebo and pain: an overview of the psychoneurobiological mechanisms. Pain Rep 2(2):e585CrossRefPubMedPubMedCentral
Brody HBD (2002) Der Placebo-Effekt. Die Selbstheilungskräfte unseres Körpers. DTV, München
Colloca L, Benedetti F (2009) Placebo analgesia induced by social observational learning. Pain 144:28–34CrossRefPubMed
Colloca L, Lopiano L, Lanotte M, Benedetti F (2004) Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinson’s disease. Lancet Neurol 3:679–684CrossRefPubMed
Colloca L, Sigaudo M, Benedetti F (2008a) The role of learning in nocebo and placebo effects. Pain 136:211–218CrossRefPubMed
Colloca L, Tinazzi M, Recchia S, Le Pera D, Fiaschi A, Benedetti F et al (2008b) Learning potentiates neurophysiological and behavioral placebo analgesic responses. Pain 139:306–314CrossRefPubMed
Colloca L, Klinger R, Flor H, Bingel U (2013) Placebo analgesia: psychological and neurobiological mechanisms. Pain 154(4):511CrossRefPubMedPubMedCentral
DIVS (2008) S3-Leitlinie Behandlung akuter perioperativer und posttraumatischer Schmerzen (Bd AWMF-Reg.-Nr. 041/001). Deutscher Ärzte-Verlag, Köln
Eippert F, Finsterbusch J, Bingel U, Buchel C (2009a) Direct evidence for spinal cord involvement in placebo analgesia. Science 326:404CrossRefPubMed
Eippert F, Bingel U, Schoell ED, Yacubian J, Klinger R, Lorenz J et al (2009b) Activation of the opioidergic descending pain control system underlies placebo analgesia. Neuron 63:533–543CrossRefPubMed
Enck P, Benedetti F, Schedlowski M (2008) New insights into the placebo and nocebo responses. Neuron 59:195–206CrossRefPubMed
Finniss DG, Kaptchuk TJ, Miller F, Benedetti F (2010) Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. Lancet 375:686–695CrossRefPubMedPubMedCentral
Hrobjartsson A, Gotzsche PC (2003) Unreliable analysis of placebo analgesia in trials of placebo pain mechanisms. Pain 104:714–715. author reply 715–716CrossRefPubMed
Hrobjartsson A, Gotzsche PC (2004) Is the placebo powerless? Update of a systematic review with 52 new randomized trials comparing placebo with no treatment. J Intern Med 256:91–100CrossRefPubMed
Kaptchuk TJ, Friedlander E, Kelley JM, Sanchez MN, Kokkotou E, Singer JP, Kowalczykowski M, Miller FG, Kirsch I, Lembo AJ (2010) Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS One 5:e15591CrossRefPubMedPubMedCentral
Kelley JM, Lembo AJ, Ablon JS, Villanueva JJ, Conboy LA, Levy R, Marci CD, Kerr CE, Kirsch I, Jacobson EE, Riess H, Kaptchuk TJ (2009) Patient and practitioner influences on the placebo effect in irritable bowel syndrome. Psychosom Med 71:789–797CrossRefPubMedPubMedCentral
Kelley JM, Kaptchuk TJ, Cusin C, Lipkin S, Fava M (2012) Open-label placebo for major depressive disorder: a pilot randomized controlled trial. Psychother Psychosom 81:312–314. https://​doi.​org/​10.​1159/​000337053CrossRefPubMed
Kirsch I (1978) Placebo effect and cognitive-behavioral revolution. Cogn Ther Res 2:255–264CrossRef
Kirsch I (1997) Expectancy and conditioning in placebo analgesia – related or independent mechanisms? Pain Forum 6:59–61CrossRef
Kirsch I, Lynn SJ, Vigorito M, Miller RR (2004) The role of cognition in classical and operant conditioning. J Clin Psychol 60:369–392CrossRefPubMed
Klinger R (2010) Das Potenzial des analgetischen Plazeboeffektes: S3-Leitlinien-Empfehlung zur Behandlung akuter und perioperativer Schmerzen. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 45:22–29CrossRefPubMed
Klinger R, Soost S, Flor H, Worm M (2007) Classical conditioning and expectancy in placebo hypoalgesia: a randomized controlled study in patients with atopic dermatitis and persons with healthy skin. Pain 128:31–39CrossRefPubMed
Klinger R, Becker M, Bryant M, Thomm M (2008) Allgemeine Patienteninformation und -schulung. In: D. D. i. V. f. Schmerztherapie (Hrsg) S3-Leitlinie Behandlung akuter und perioperativer posttraumatischer Schmerzen. Deutscher Ärzte-Verlag, Köln, S 19–22
Klinger R, Colloca L, Bingel U, Flor H (2014) Placebo analgesia: clinical applications. Pain 155(6):1055CrossRefPubMed
Klinger R, Blasini M, Schmitz J, Colloca L (2017a) Nocebo effects in clinical studies: hints for pain therapy. Pain Rep 2(2):e586CrossRefPubMedPubMedCentral
Klinger R, Kothe R, Schmitz J, Kamping S, Flor H (2017b) Placebo effects of a sham opioid solution: a randomized controlled study in patients with chronic low back pain. Pain 158(10):1893–1902. https://​doi.​org/​10.​1097/​j.​pain.​0000000000000977​CrossRefPubMed
Kong J, Gollub RL, Rosman IS, Webb JM, Vangel MG, Kirsch I et al (2006) Brain activity associated with expectancy-enhanced placebo analgesia as measured by functional magnetic resonance imaging. J Neurosci 26:381–388CrossRefPubMed
Levine JD, Gordon NC, Fields HL (1978) The mechanism of placebo analgesia. Lancet 2:654–657CrossRefPubMed
Millan MJ (2002) Descending control of pain. Prog Neurobiol 66:355–474CrossRefPubMed
Petrovic P, Kalso E, Petersson KM, Ingvar M (2002) Placebo and opioid analgesia – imaging a shared neuronal network. Science 295:1737–1740CrossRefPubMed
Pollo A, Amanzio M, Arslanian A, Casadio C, Maggi G, Benedetti F (2001) Response expectancies in placebo analgesia and their clinical relevance. Pain 93:77–84CrossRefPubMed
Price DD, Craggs J, Verne GN, Perlstein WM, Robinson ME (2007) Placebo analgesia is accompanied by large reductions in pain-related brain activity in irritable bowel syndrome patients. Pain 127:63–72CrossRefPubMed
Price DD, Finniss DG, Benedetti F (2008) A comprehensive review of the placebo effect: recent advances and current thought. Annu Rev Psychol 59:565–590CrossRefPubMed
Stein N, Sprenger C, Scholz J, Wiech K, Bingel U (2012) White matter integrity of the descending pain modulatory system is associated with interindividual differences in placebo analgesia. Pain 153:2210–2217CrossRefPubMed
Stewart-Williams S, Podd J (2004) The placebo effect: dissolving the expectancy versus conditioning debate. Psychol Bull 130:324–340CrossRefPubMed
Turner JA, Deyo RA, Loeser JD, Vonkorff M, Fordyce WE (1994) The importance of placebo-effects in pain treatment and research. JAMA 271:1609–1614CrossRefPubMed
Vase L, Riley JL 3rd, Price DD (2002) A comparison of placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia. Pain 99:443–452CrossRefPubMed
Vase L, Petersen GL, Riley JL 3rd, Price DD (2009) Factors contributing to large analgesic effects in placebo mechanism studies conducted between 2002 and 2007. Pain 145:36–44CrossRefPubMed
Wager TD, Rilling JK, Smith EE, Sokolik A, Casey KL, Davidson RJ et al (2004) Placebo-induced changes in FMRI in the anticipation and experience of pain. Science 303:1162–1167CrossRefPubMed
Wager TD, Scott DJ, Zubieta JK (2007) Placebo effects on human mu-opioid activity during pain. Proc Natl Acad Sci USA 104:11056–11061CrossRefPubMedPubMedCentral
Wall P (1999) Textbook of pain. Livingstone, Philadelphia
Watson A, El-Deredy W, Iannetti GD, Lloyd D, Tracey I, Vogt BA et al (2009) Placebo conditioning and placebo analgesia modulate a common brain network during pain anticipation and perception. Pain 145:24–30CrossRefPubMedPubMedCentral
Wickramasekera I (1980) A conditioned response model of the placebo effect predictions from the model. Biofeedback Self Regul 5:5–18CrossRefPubMed
Zubieta JK, Bueller JA, Jackson LR, Scott DJ, Xu Y, Koeppe RA et al (2005) Placebo effects mediated by endogenous opioid activity on mu-opioid receptors. J Neurosci 25:7754–7762CrossRefPubMed