nach oben

Erschienen in:

01.02.2009 | Laboratory and Translational Research

Identification of Calreticulin as a Prognosis Marker and Angiogenic Regulator in Human Gastric Cancer

verfasst von: Chiung-Nien Chen, MD, PhD, Cheng-Chi Chang, PhD, Ting-En Su, Wen-Ming Hsu, MD, PhD, Yung-Ming Jeng, MD, Ming-Chih Ho, MD, PhD, Fon-Jou Hsieh, MD, Po-Huang Lee, MD, PhD, Min-Liang Kuo, PhD, Hsinyu Lee, PhD, King-Jen Chang, MD, PhD

Erschienen in: Annals of Surgical Oncology | Ausgabe 2/2009

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Abstract

The purpose of this study was to identify genes of interest for a subsequent functional and clinical cohort study using complementary (c)DNA microarrays. cDNA microarray hybridization was performed to identify differentially expressed genes between tumor and nontumor specimens in 30 gastric cancer patients. Subsequent functional studies of the selected gene were carried out, including cell cycle analysis, cell migration analysis, analyses of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placenta growth factor (PlGF), and oligo-microarray studies using two pairs of stable cell lines of the selected gene. Another independent cohort study of 79 gastric cancer patients was conducted to evaluate the clinical significance of the selected gene in human gastric cancer. Calreticulin (CRT) was selected for further investigation. Two pairs of stable cell lines of CRT overexpression and CRT knockdown were constructed to perform functional studies. CRT enhanced gastric cancer cell proliferation and migration. Overexpressed CRT upregulated the expression and secretion of PlGF and VEGF. CRT had a reciprocal effect on connective tissue growth factor (CTGF) expression. Positive immunohistochemical staining of calreticulin was significantly correlated with high microvessel density (MVD) (p = 0.014), positive serosal invasion (p = 0.013), lymph node metastasis (p = 0.002), perineural invasion (p = 0.008), and poor patient survival (p = 0.0014). Multivariate survival analysis showed that CRT, MVD, and serosal invasion were independent prognosticators. We conclude that CRT overexpression enhances angiogenesis, and facilitates proliferation and migration of gastric cancer cells, which is in line with the association of CRT with MVD, tumor invasion, lymph node metastasis, and survival in gastric cancer patients.

Nur mit Berechtigung zugänglich

Akoh JA, Macintyre IMC. Improving survival in gastric cancer—review of 5-year survival rates in English language publications from 1970. Br J Surg. 1992;79:293–9.PubMedCrossRef

Allgayer H, Heiss MM, Schildberg FW. Prognostic factors in gastric cancer. Br J Surg. 1997;84:1651–64.PubMedCrossRef

Golub TR, Slonim DK, Tamayo P, Huard C, Gaasenbeek M, Mesirov JP, et al. Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring. Science. 1999;286:531–7.PubMedCrossRef

Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, Ma C, Lossos IS, Rosenwald A, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature. 2000;403:503–11.PubMedCrossRef

Okabe H, Satoh S, Kato T, Kitahara O, Yanagawa R, Yamaoka Y, et al. Genome-wide analysis of gene expression in human hepatocellular carcinomas using cDNA microarray: identification of genes involved in viral carcinogenesis and tumor progression. Cancer Res. 2000;61:2129–37.

Chen CN, Hsieh FJ, Cheng YM, Cheng WF, Su YN, Chang KJ, et al. The significance of placenta growth factor in angiogenesis and clinical outcome of human gastric cancer. Cancer Lett. 2004;213:73–82.PubMedCrossRef

Chen JJW, Wu R, Yang PC, Huang JY, Sher YP, Han MH, et al. Profiling expression patterns and isolating differentially expressed genes by cDNA microarray system with colorimetry detection. Genomics. 1998;51:313–24.PubMedCrossRef

Chen CN, Lin JJ, Chen J, Lee PH, Yang CY, Kuo ML, et al. Gene expression profile predicts patient survival of gastric cancer after surgical resection. J Clin Oncol. 2005;23(29):7286–95.PubMedCrossRef

Johnson S, Michalak M, Opas M, Eggleton P. The ins and outs of calreticulin: from the ER lumen to the extracellular space. Trends Cell Biol. 2001;11:122–9.PubMedCrossRef

10.

Gardai SJ, McPhillips KA, Frasch SC, Janssen WJ, Starefeldt A, Murphy-Ullrich JE, et al. Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through trans-activation of LRP on the phagocyte. Cell. 2005;123(2):321–34.PubMedCrossRef

11.

Yoon GS, Lee H, Jung Y, Yu E, Moon HB, Song K, et al. Nuclear matrix of calreticulin in hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2000;60(4):1117–20.PubMed

12.

Brunagel G, Shah U, Schoen RE, Getzenberg RH. Identification of calreticulin as a nuclear matrix protein associated with human colon cancer. J Cell Biochem. 2003;89(2):238–43.PubMedCrossRef

13.

Kageyama S, Isono T, Iwaki H, Wakabayashi Y, Okada Y, Kontani K, et al. Identification by proteomic analysis of calreticulin as a marker for bladder cancer and evaluation of the diagnostic accuracy of its detection in urine. Clin Chem. 2004;50(5):857–66.PubMedCrossRef

14.

Pike SE, Yao L, Jones KD, Cherney B, Appella E, Sakaguchi K, et al. Vasostatin, a calreticulin fragment, inhibits angiogenesis and suppresses tumor growth. J Exp Med. 1998;188:2349–56.PubMedCrossRef

15.

Pike SE, Yao L, Setsuda J, Jones KD, Cherney B, Appella E, et al. Calreticulin and calreticulin fragments are endothelial cell inhibitors that suppress tumor growth. Blood. 1999;94:2461–8.PubMed

16.

Lange-Asschenfeldt B, Velasco P, Streit M, Hawighorst T, Pike SE, Tosato G, et al. The angiogenesis inhibitor vasostatin does not impair wound healing at tumor-inhibiting doses. J Invest Dermatol. 2001;117(5):1036–41.PubMedCrossRef

17.

Jazowiecka-Rakus J, Jarosz M, Szala S. Combination of vasostatin gene therapy with cyclophosphamide inhibits growth of B16(F10) melanoma tumours. Acta Biochim Pol. 2006;53(1):199–202.PubMed

18.

Li L, Yuan YZ, Lu J, Xia L, Zhu Y, Zhang YP, et al. Treatment of pancreatic carcinoma by adenoviral mediated gene transfer of vasostatin in mice. Gut. 2006;55(2):259–65.PubMedCrossRef

19.

Wu PC, Yang LC, Kuo HK, Huang CC, Tsai CL, Lin PR, et al. Inhibition of corneal angiogenesis by local application of vasostatin. Mol Vis. 2005;11:28–35.PubMed

20.

Liu M, Imam H, Oberg K, Zhou Y. Gene transfer of vasostatin, a calreticulin fragment, into neuroendocrine tumor cells results in enhanced malignant behavior. Neuroendocrinology. 2005;82(1):1–10.PubMedCrossRef

21.

Burns K, Duggan B, Atkinson EA, Famulski KS, Nemer M, Bleackley RC, et al. Modulation of gene expression by calreticulin binding to the glucocorticoid receptor. Nature. 1994;367:476–80.PubMedCrossRef

22.

Dedhar S, Rennie PS, Shago M, Hagesteijn CY, Yang H, Filmus J, et al. Inhibition of nuclear hormone receptor activity by calreticulin. Nature. 1994;367:480–3.PubMedCrossRef

23.

Coppolino MG, Woodside MJ, Demaurex N, Grinstein S, St-Arnaud R, Dedhar S. Calreticulin is essential for integrin-mediated calcium signaling and cell adhesion. Nature. 1997;386:843–7.PubMedCrossRef

24.

Ito H, Seyama Y, Kubota S. Calreticulin is directly involved in anti-alpha3 integrin antibody-mediated secretion and activation of matrix metalloprotease–2. Biochem Biophys Res Commun. 2001;283(2):297–302.PubMedCrossRef

25.

White TK, Zhu Q, Tanzer ML. Cell surface calreticulin is a putative mannoside lectin which triggers mouse melanoma cell spreading. J Biol Chem. 1995;270:15926–9.PubMedCrossRef

26.

Brigstock DR. The connective tissue growth factor/cysteine-rich 61/nephroblastoma overexpressed (CCN) family. Endocr Rev. 1999;20(2):189–206.PubMedCrossRef

27.

Wenger C, Ellenrieder V, Alber B, Lacher U, Menke A, Hameister H, et al. Expression and differential regulation of connective tissue growth factor in pancreatic cancer cells. Oncogene. 1999;18(4):1073–80.PubMedCrossRef

28.

Shakunaga T, Ozaki T, Ohara N, Asaumi K, Doi T, Nishida K, et al. Expression of connective tissue growth factor in cartilaginous tumors. Cancer. 2000;89(7):1466–73.PubMedCrossRef

29.

Pan LH, Beppu T, Kurose A, Yamauchi K, Sugawara A, Suzuki M, et al. Neoplastic cells and proliferating endothelial cells express connective tissue growth factor (CTGF) in glioblastoma. Neurol Res. 2002;24(7):677–83.PubMedCrossRef

30.

Chen PS, Wang MY, Wu SN, Su JL, Hong CC, Chuang SE, et al. CTGF enhances the motility of breast cancer cells via an integrin-alphavbeta3-ERK1/2-dependent S100A4-upregulated pathway. J Cell Sci. 2007;120(Pt 12):2053–265.PubMedCrossRef

31.

Brigstock DR. Regulation of angiogenesis and endothelial cell function by connective tissue growth factor (CTGF) and cysteine-rich 61 (CYR61). Angiogenesis. 2002;5(3):153–65.PubMedCrossRef

32.

Moritani NH, Kubota S, Nishida T, Kawaki H, Kondo S, Sugahara T, et al. Suppressive effect of overexpressed connective tissue growth factor on tumor cell growth in a human oral squamous cell carcinoma-derived cell line. Cancer Lett. 2003;192(2):205–14.PubMedCrossRef

33.

Planque N, Perbal B. A structural approach to the role of CCN (CYR61/CTGF/NOV) proteins in tumourigenesis. Cancer Cell Int. 2003;3(1):15.PubMedCrossRef

34.

Inoki I, Shiomi T, Hashimoto G, Enomoto H, Nakamura H, Makino K, et al. Connective tissue growth factor binds vascular endothelial growth factor (VEGF) and inhibits VEGF-induced angiogenesis. FASEB J. 2002;16(2):219–21.PubMed

35.

Chang CC, Lin MT, Lin BR, Jeng YM, Chen ST, Chu CY, et al. Effect of connective tissue growth factor on hypoxia-inducible factor 1alpha degradation and tumor angiogenesis. J Natl Cancer Inst. 2006;98(14):984–95.PubMedCrossRef

36.

Lin BR, Chang CC, Che TF, Chen ST, Chen BJC, Yang CY, et al. Connective tissue growth factor inhibits metastasis and acts as an independent prognostic marker in colorectal cancer. Gastroenterology. 2005;128:9–23.PubMedCrossRef

Titel: Identification of Calreticulin as a Prognosis Marker and Angiogenic Regulator in Human Gastric Cancer
verfasst von: Chiung-Nien Chen, MD, PhD
Cheng-Chi Chang, PhD
Ting-En Su
Wen-Ming Hsu, MD, PhD
Yung-Ming Jeng, MD
Ming-Chih Ho, MD, PhD
Fon-Jou Hsieh, MD
Po-Huang Lee, MD, PhD
Min-Liang Kuo, PhD
Hsinyu Lee, PhD
King-Jen Chang, MD, PhD
Publikationsdatum: 01.02.2009
Verlag: Springer-Verlag
Erschienen in: Annals of Surgical Oncology / Ausgabe 2/2009
Print ISSN: 1068-9265
Elektronische ISSN: 1534-4681
DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-008-0243-1

Neu im Fachgebiet Chirurgie

Wie erfolgreich ist eine Re-Ablation nach Rezidiv?

23.04.2024 Ablationstherapie Nachrichten

Nach der Katheterablation von Vorhofflimmern kommt es bei etwa einem Drittel der Patienten zu Rezidiven, meist binnen eines Jahres. Wie sich spätere Rückfälle auf die Erfolgschancen einer erneuten Ablation auswirken, haben Schweizer Kardiologen erforscht.

Hinter dieser Appendizitis steckte ein Erreger

23.04.2024 Appendizitis Nachrichten

Schmerzen im Unterbauch, aber sonst nicht viel, was auf eine Appendizitis hindeutete: Ein junger Mann hatte Glück, dass trotzdem eine Laparoskopie mit Appendektomie durchgeführt und der Wurmfortsatz histologisch untersucht wurde.

Mehr Schaden als Nutzen durch präoperatives Aussetzen von GLP-1-Agonisten?

23.04.2024 Operationsvorbereitung Nachrichten

Derzeit wird empfohlen, eine Therapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten präoperativ zu unterbrechen. Eine neue Studie nährt jedoch Zweifel an der Notwendigkeit der Maßnahme.

Ureterstriktur: Innovative OP-Technik bewährt sich

19.04.2024 EAU 2024 Kongressbericht

Die Ureterstriktur ist eine relativ seltene Komplikation, trotzdem bedarf sie einer differenzierten Versorgung. In komplexen Fällen wird dies durch die roboterassistierte OP-Technik gewährleistet. Erste Resultate ermutigen.

Update Chirurgie

Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert.

Newsletter bestellen

Aktuelle BDC Leitlinien-Webinare

S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Karpaltunnelsyndroms“

Karpaltunnelsyndrom BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Das Karpaltunnelsyndrom ist die häufigste Kompressionsneuropathie peripherer Nerven. Obwohl die Anamnese mit dem nächtlichen Einschlafen der Hand (Brachialgia parästhetica nocturna) sehr typisch ist, ist eine klinisch-neurologische Untersuchung und Elektroneurografie in manchen Fällen auch eine Neurosonografie erforderlich. Im Anfangsstadium sind konservative Maßnahmen (Handgelenksschiene, Ergotherapie) empfehlenswert. Bei nicht Ansprechen der konservativen Therapie oder Auftreten von neurologischen Ausfällen ist eine Dekompression des N. medianus am Karpaltunnel indiziert.

Prof. Dr. med. Gregor Antoniadis

S2e-Leitlinie „Distale Radiusfraktur“

Radiusfraktur BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Das Webinar beschäftigt sich mit Fragen und Antworten zu Diagnostik und Klassifikation sowie Möglichkeiten des Ausschlusses von Zusatzverletzungen. Die Referenten erläutern, welche Frakturen konservativ behandelt werden können und wie. Das Webinar beantwortet die Frage nach aktuellen operativen Therapiekonzepten: Welcher Zugang, welches Osteosynthesematerial? Auf was muss bei der Nachbehandlung der distalen Radiusfraktur geachtet werden?

PD Dr. med. Oliver Pieske

Dr. med. Benjamin Meyknecht

S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“

Appendizitis BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Inhalte des Webinars zur S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“ sind die Darstellung des Projektes und des Erstellungswegs zur S1-Leitlinie, die Erläuterung der klinischen Relevanz der Klassifikation EAES 2015, die wissenschaftliche Begründung der wichtigsten Empfehlungen und die Darstellung stadiengerechter Therapieoptionen.

Dr. med. Mihailo Andric

Springer Medizin

Abstract

Bitte loggen Sie sich ein, um Zugang zu diesem Inhalt zu erhalten

Weitere Artikel der Ausgabe 2/2009

Strong Impact of Micrometastatic Tumor Cell Load in Patients with Esophageal Carcinoma

Cytoreductive Surgery and Continuous Hyperthermic Peritoneal Perfusion in Patients with Mesothelioma and Peritoneal Carcinomatosis: Hemodynamic, Metabolic, and Anesthetic Considerations

Patterns of Local Recurrence in Rectal Cancer: A Single-Center Experience

Positive Sentinel Lymph Nodes are a Negative Prognostic Factor for Survival in T1-2 Oral/Oropharyngeal Cancer—A Long-Term Study on 103 Patients

Does Anatomic Versus Nonanatomic Resection Affect Recurrence and Survival in Patients Undergoing Surgery for Colorectal Liver Metastasis?

Predicting and Preventing Positive Surgical Margins and Local Failures in Breast-Conserving Surgery

Update Chirurgie