Raucherassoziierte interstitielle Lungenerkrankungen

Während die häufigsten raucherassoziierten Lungenerkrankungen die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und das Lungenkarzinom sind, gibt es eine Gruppe an Erkrankungen, welche primäre Veränderungen des interstitiellen Lungengewebes darstellt (Tab. 2). Hierzu zählen die respiratorische Bronchiolitis (RB), die respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Lungenerkrankung (RB-ILD) und die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP). Diese vermeintlich separaten Begriffe entsprechen eher einem Spektrum ein und derselben Erkrankung in verschiedenen Stadien. Zu weiteren interstitiellen Lungenerkrankungen, für welche Rauchen einen wichtigen Risikofaktor darstellt, gehören die pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, die kombinierte Lungenfibrose mit Emphysem (CPFE), die idiopathische Lungenfibrose (IPF), die raucherassoziierte interstitielle Fibrose (SRIF) sowie die akute eosinophile Pneumonie. Andere Erkrankungen, bei welchen eine Beteiligung des pulmonalen Interstitiums eine Rolle spielt und für welche ebenso Rauchen als Risikofaktor identifiziert wurde, sind diffuse alveoläre Hämorrhagien bei Goodpasture-Syndrom und die pulmonale alveoläre Proteinose.

Wie bereits erwähnt, entsprechen die RB, RB-ILD und DIP einem Erkrankungsspektrum. Bei der RB handelt es sich um eine chronische Entzündung der Bronchiolen und angrenzenden Alveolen, welche mit einer vermehrten Ansammlung an pigmentierten Makrophagen einhergeht [6, 10]. Bei aktiven Raucher*innen findet sich unabhängig vom Vorliegen potenzieller Symptome oder pathologischer bildgebender Befunde das histologische Bild einer RB im Sinne eines Reaktionsmusters der Lunge auf diese Noxe [11]. Histologisch können sich auch kleine Areale fibrotischer Veränderungen finden, welche jedoch keine fibrosetypischen Symptome verursachen und auch nicht als solche in der Bildgebung zu erkennen sind [6]. Die RB wird als eine Frühform der RB-ILD angesehen und befindet sich damit innerhalb eines gemeinsamen Spektrums mit der DIP. Während die RB jedoch fast ausschließlich bei Raucher*innen vorkommt, gibt es bei der DIP auch seltene andere Ätiologien [12]. Die RB ist oft asymptomatisch und entspricht in der CT dann einem Zufallsbefund.

Bildmorphologisch finden sich bei der RB typischerweise schlecht abgrenzbare, zentrilobuläre Milchglasnoduli mit einer oberlappenbetonten Verteilung ([6]; Abb. 1). Differenzialdiagnostisch sollte bei chronisch bestehenden, diffusen, zentrilobulären Milchglasnoduli noch an die exogen allergische Alveolitis (EAA), eine follikuläre Bronchiolitis oder an das atypische Bild einer pulmonalen Sarkoidose gedacht werden. Sollte die Chronizität der Veränderungen unklar sein, kommen an akuten Differenzialdiagnosen noch Infekte sowie Vaskulitiden hinzu.

Bei Fortschreiten der Erkrankung mit stärker ausgeprägten Symptomen wie Kurzatmigkeit, Dyspnoe und chronischem Husten wird von der RB-ILD gesprochen. Eventuell sind radiologische und histologische Veränderungen deutlicher erkennbar, jedoch ist eine Unterscheidung zwischen RB und RB-ILD in der CT nicht möglich. Fibrotische Veränderungen sind histologisch hier auch abseits der direkt betroffenen Bronchiolen bis in die Alveolen zu finden. Diese umfassenderen Veränderungen erklären das CT-Erscheinungsbild der RB-ILD, welche als prädominantes Muster flächige, konfluierende Milchglasareale aufweist (Abb. 2). Die in der RB vorherrschenden, zentrilobulären Milchglasnoduli sind nur noch als sekundärer Bildbefund in weniger stark betroffenen Lungenarealen zu verstehen. Die Verteilung ist nicht mehr klar oberlappenbetont wie bei der RB, sondern umfasst teils auch weiter kaudal gelegene Abschnitte, was die Annäherung an die unterlappenbetonte DIP im Spektrum der raucherassoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen verdeutlicht [13, 14]. Fortgeschrittene fibrotische Veränderungen, falls vorhanden, finden sich peripher in den subpleuralen Abschnitten der Lunge. Als weitere sekundäre Bildmerkmale finden sich typische raucherassoziierte Veränderungen wie Bronchialwandverdickungen und hypodense Areale in den basalen Lungen im Sinne einer Erkrankung der kleinen Atemwege mit Air-Trapping [15] sowie zentrilobuläres Lungenemphysem.

Die RB-ILD wird zunehmend ohne Lungenbiopsie diagnostiziert, wenn die typischen CT-Veränderungen sowie pigmentierte Makrophagen in der bronchoalveolären Lavage vorliegen und keine Lymphozytose besteht. Diese würde eher für eine EAA sprechen, die bei Raucher*innen sehr selten ist [16, 17].

Sowohl für die RB als auch die RB-ILD besteht die Therapie der Wahl in der Beendigung des Rauchens, jedoch wurde für einen kleinen Anteil an Personen eine Progression der Erkrankung trotz Beendigung des Rauchens beschrieben [12]. Eine Verlaufskontrolle nach 3 bis 6 Monaten sollte zur Bestätigung der Regredienz oder vollständigen Rückbildung der Lungenveränderungen durchgeführt werden [12].

Die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP) weist letztlich zu 90 % eine Nikotinanamnese auf; es existieren jedoch auch andere Risikofaktoren (z. B. autoimmune und rheumatologische Erkrankungen, humanes Immundefizienzvirus (HIV), eine Medikamentenassoziation sowie Umweltfaktoren wie Asbestexposition; [2]). Histopathologisch finden sich wie bei der RB und RB-ILD pigmentierte Makrophagen. Das prädominante CT-morphologische Muster der DIP ist diffuses Milchglas (Abb. 3). Dieses tritt in den meisten Fällen bilateral, symmetrisch und unterlappenbetont auf. Seltener ist auch eine fleckige Verteilung möglich [2]. Zusätzliche Bildmerkmale sind kleine hypodense Aussparungen im Milchglas bzw. Emphysemareale und Bronchialwandverdickungen sowie irreguläre Retikulierungen und kleinzystische Veränderungen im Rahmen einer etwaigen Fibrosierung. Die radiologische Abgrenzung zu einer RB-ILD kann schwer oder gänzlich unmöglich sein. Therapeutisch steht die Beendigung des Rauchens im Vordergrund, welche mit einer guten Prognose einhergeht.

Die Langerhans-Zell-Histiozytose ist eine myeloische Neoplasie mit einer inflammatorischen Komponente, die nahezu alle Organe betreffen kann. Bei Erwachsenen betrifft die pulmonale LCH vorwiegend junge, 20- bis 40-jährige Raucher*innen [3, 6]. In den meisten Fällen sind diese Patient*innen asymptomatisch oder präsentieren sich mit unspezifischen Symptomen wie Dyspnoe und nichtproduktivem Husten. Manchmal ist ein spontaner Pneumothorax das initiale Symptom, weshalb hier bei passender Anamnese an eine mögliche, zugrundeliegende LCH gedacht werden sollte.

Histopathologisch findet man die namensgebenden Langerhans-Zellen, welche im Epithel der Bronchiolen proliferieren, zu einer direkt am Rand der Bronchiolen angrenzenden Fibrose führen und schließlich als klein-noduläre Veränderungen in der CT zu sehen sind ([4]; Abb. 4). Von den fibrotischen Veränderungen nimmt man an, dass sie über eine narbige Verziehung an den Bronchiolen zu den bizarr geformten Zysten führen, welche gemeinsam mit den Noduli das charakteristische Bild der LCH darstellen (Abb. 5). Als mögliche Genese werden in der Literatur sowohl immunmediierte [3] als auch myeloisch-neoplastische Prozesse diskutiert [5].

Im zeitlichen Verlauf der pulmonalen LCH können bildgebend unterschiedliche Merkmale überwiegen und auch koexistieren, beginnend bei den anfänglichen Noduli, bis hin zu dünnwandigen Zysten. Die zentrilobulär gelegenen Noduli haben einen Durchmesser von ca. 1–5 mm und weisen aufgrund der direkt umgebenden fibrotischen Reaktion eine irreguläre Berandung auf. Sie sind von regulärem Lungengewebe umgeben, da dieses im Gegensatz zu anderen interstitiellen Lungenerkrankungen nicht pathologisch verändert ist [3]. Erschwert wird die Diagnose durch die unterschiedliche Ausprägung der Noduli, welche von nur einzelnen wenigen, bis hin zu unzähligen reichen können. Die später hinzukommenden Zysten beginnen als kleine Kavernen mit dicken Wänden, welche größer (bis zu 2 cm, normalerweise aber < 1 cm) und damit dünnwandiger werden [3]. Ein Konfluieren von mehreren Zysten verstärkt neben der irregulären Berandung den bizarren Eindruck. Die LCH ist oberlappenbetont mit Aussparung der kostophrenischen Winkel, was differenzialdiagnostisch wertvoll ist [3, 4, 6].

Andere, nicht prädominante bildgebende Merkmale sind Milchglasveränderungen, verdickte interlobuläre Septen, Emphysem (wie bei allen raucherassoziierten Lungenerkrankungen) sowie ein Mosaikmuster [4, 6]. Bei sehr weit fortgeschrittenen Erkrankungen können Zeichen der Lungenfibrose mit Honeycombing überwiegen, welche in diesen Stadien dann nur schwer von anderen Formen der Lungenfibrose zu unterscheiden sind.

Die Differenzialdiagnosen entsprechen dem vorwiegenden Muster des jeweiligen Stadiums. Zu Beginn überwiegen Noduli, weshalb die LCH hier von granulomatösen Erkrankungen wie der granulomatösen Polyangiitis (GPA) sowie der Sarkoidose und der miliaren Tuberkulose unterschieden werden muss. Des Weiteren sollte eine onkologische Grunderkrankung an Metastasen denken lassen.

Sobald multiple Zysten das prädominante Muster darstellen, verändert sich die Liste der Differenzialdiagnosen entsprechend. Die Lymphangioleiomyomatose (LAM) weist uniforme, rundliche Zysten auf, welche im Gegensatz zur LCH ohne bestimmtes Verteilungsmuster auftreten und somit auch die Unterlappen betreffen. Die Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) kann mit Zysten einhergehen, das prädominante Muster sind hier jedoch Milchglasveränderungen [18]. Zystische Bronchiektasien, wie sie bei der allergischen bronchopulmonalen Aspergillose (ABPA) auftreten, sind zentral gelegen, gut den großen Bronchien zuzuordnen und weisen sehr dichten Mukus auf [19]. Die lymphozytische interstitielle Pneumonie (LIP) kann als Erscheinungsform ausschließlich Zysten aufweisen, welche dann glatt berandet sowie dünnwandig sind. Sie kommt bei Autoimmunerkrankungen sowie Immunsuppression vor [20].

Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist das Beenden des Rauchens. Ansonsten können Kortikosteroide zu einer Besserung führen. In schweren und progredienten Fällen steht als Ultima Ratio die Lungentransplantation zur Verfügung [3, 4].

Die kombinierte pulmonale Fibrose mit Emphysem (CPFE) wird in der Literatur als mögliche Ausprägung der raucherassoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen diskutiert [21]. Bereits für die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) wurde ein Zusammenhang mit dem Rauchen beschrieben [22]. Bei der CPFE ist der zugrundeliegende Pathomechanismus noch nicht geklärt, es scheint aber Menschen zu geben, welche ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Lungenfibrose durch das Rauchen aufweisen.

Die Relevanz der CPFE besteht in dem erhöhten Risiko von Komorbiditäten im Vergleich zur alleinigen Ausprägung der Fibrose oder des Emphysems. Aufgrund der diffusen Zerstörung des Lungenparenchyms ist bei der CPFE mit einer noch höheren Prävalenz der pulmonalen Hypertension zu rechnen als bei dem alleinigen Vorliegen einer IPF [21]. Darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko, Plattenepithelkarzinome der Lunge mit einer besonders schlechten Prognose zu entwickeln [23].

In der Bildgebung lassen sich die beiden namensgebenden Muster beobachten (Abb. 6). Oberlappenbetont finden sich ausgedehnte Areale des vor allem paraseptalen Lungenemphysems (geringer auch des zentrilobulären Emphysems). Unterlappenbetont finden sich die fibrotischen Areale, entweder als Muster einer „usual interstitial pneumonia“ (UIP) oder „nonspecific interstitial pneumonia“ (NSIP). Diagnostische Schwierigkeiten ergeben sich beim Erkennen eines eventuell vorhandenen und prognostisch relevanten Honeycombings, welches nach kranial hin mit dem Emphysem konfluiert und dann schwierig von diesem zu differenzieren sein kann [24, 25].

Letztlich ist die CPFE noch unspezifisch definiert und umfasst verschiedene fibrotische Entitäten. So kann angenommen werden, dass es eine Subgruppe der CPFE gibt, welche ein Emphysem mit koexistierender IPF aufweist, im Gegensatz zu denen, welche eine raucherassoziierte interstitielle Fibrose („smoking-related interstitial fibrosis“, SRIF) aufweisen. Dies wäre eine Erklärung für die variable Prognose der CPFE [26, 27]. In den folgenden Abschnitten werden die IPF und SRIF weiter diskutiert.

Die SRIF ist ein häufiger histologischer Befund in Lungenpräparaten von (Ex‑)Raucher*innen [28]. Sie muss von prognostisch deutlich schlechteren Diagnosen, wie der IPF, differenziert werden. Pathologisch charakterisiert sich die SRIF durch dicke hyalinisierte alveoläre Septen mit hyperplastischen glatten Muskelbündeln. Diese Fibrose geht mit anderen raucherassoziierten Veränderungen einher, wie dem Emphysem und der respiratorischen Bronchiolitis ([28]; Abb. 7). Typische histologische Veränderungen der UIP, wie das Honeycombing, fehlen hierbei.

Nicht immer existieren CT-morphologisch erkennbare Veränderungen in histologisch verifizierten SRIF-Fällen. Wenn diese in Studien mit radiologisch-histologischer Korrelation beschrieben wurden, dann handelte es sich dabei um mikronoduläre Veränderungen sowie Milchglasareale [29], jedoch ist hier eine klare Differenzierung von SRIF zu anderen raucherassoziierten interstitiellen Lungenveränderungen (z. B. der RB) nicht möglich. In Fällen mit deutlicher ausgeprägten fibrotischen Veränderungen und Honeycombing könnte eine Klassifizierung von SRIF gegenüber der UIP gelingen, indem das Verhältnis zwischen Emphysem- und Honeycombing-Ausdehnung bestimmt wird. Hierbei zeigt sich eine größere Rate zugunsten des Emphysems in Fällen der SRIF verglichen mit der UIP [27]. Weitere Bildmerkmale, die mit der SRIF korrelieren sind eine Aussparung der kostophrenischen Winkel durch das Honeycombing, eine asymmetrische Verteilung des Honeycombing sowie ein Fehlen von Honeycombing in den Oberlappen [27, 30].

Wie bereits oben erwähnt, ist die Unterscheidung zwischen SRIF und IPF prognostisch relevant, da die 5‑Jahres-Überlebensrate deutlich variiert (SRIF 85,7 % vs. IPF 40,7 %; [27]).

Die IPF ist die häufigste und mit der größten Mortalität behaftete pulmonale Fibrose. Am häufigsten sind Männer über 60 Jahren betroffen, genetisch Risikofaktoren können aber ein jüngeres Erkrankungsalter im Rahmen der familiären IPF bedingen [31]. Rauchen stellt einen Risikofaktor für die Entstehung der IPF dar, welcher in 60 % der IPF-Fälle anamnestisch erhoben werden kann [22]. Die Diagnose erfolgt durch das histologische oder radiologische Muster der UIP sowie das Fehlen anderer Ursachen (z. B. rheumatische Erkrankungen, Medikamententoxizität oder Umweltfaktoren wie Asbestexposition; [32]). Das typische UIP-Muster (Abb. 8) besteht aus einer basalen und subpleuralen Verteilung von Honeycombing mit irregulärer Retikulierung (und ggf. Traktionsbronchiektasien) sowie dem Fehlen von atypischen Mustern (z. B. ausgeprägten Milchglasarealen). Eine Biopsie ist bei Vorliegen eines typischen UIP-Musters nur bei nicht zur IPF passenden Klinik notwendig. Ein wahrscheinliches UIP-Muster (Abb. 9 und 10) setzt sich aus denselben Merkmalen wie das typische UIP-Muster zusammen, jedoch fehlt Honeycombing. Hier besteht bei klinischer Unsicherheit die Notwendigkeit zur Biopsie. Letztlich gibt es Bildmerkmale, welche mit einer IPF nicht konsistent sind; diese umfassen eine Oberlappenbetonung, eine peribronchovaskuläre Verteilung, Konsolidierungen oder Milchglasareale als prädominantes Muster, ausgeprägtes Mosaikmuster, Air-Trapping, Rundherde sowie Zysten. In diesen Fällen sind die Biopsie sowie eine Besprechung in interdisziplinären Boards notwendig [33].

Das mediane Überleben ohne Therapie liegt bei 2,5 bis 3,5 Jahren [34], therapeutisch können antifibrotische Medikamente wie Pirfenidone oder Nintedanib das Voranschreiten der IPF jedoch verlangsamen [35].

Mehrere Erkrankungen weisen eine erhöhte Prävalenz bei Raucher*innen auf. Dazu gehören die akute eosinophile Pneumonie (AEP), welche durch Rauchen ausgelöst werden kann [36], die mit der rheumatoiden Arthritis (RA) vergesellschaftete ILD (RA-ILD; [37]), die diffuse alveolare Hämorrhagie im Rahmen des Goodpasture-Syndroms [38] sowie die pulmonale Alveolarproteinose (PAP; [39]).