nach oben

Erschienen in:

01.08.2009 | Translational Research and Biomarkers

Involvement of CD40 Targeting miR-224 and miR-486 on the Progression of Pancreatic Ductal Adenocarcinomas

verfasst von: Soeren Torge Mees, MD, Wolf Arif Mardin, MD, Sonja Sielker, Edith Willscher, Norbert Senninger, PhD, Christina Schleicher, MD, Mario Colombo-Benkmann, PhD, Joerg Haier, PhD

Erschienen in: Annals of Surgical Oncology | Ausgabe 8/2009

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Abstract

Background

Genetic and epigenetic alterations during development of pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC) are well known. Genetic and epigenetic data were correlated with tumor biology to find specific alterations responsible for invasion and metastasis in pancreatic ductal adenocarcinomas.

Methods

A total of 16 human PDAC cell lines were used in murine orthotopic PDAC models. By means of standardized dissemination scores, local invasion and metastatic spread were assessed. mRNA and microRNA expression were studied by microarray and TaqMan low-density array. Quantitative real-time–polymerase chain reaction and flow cytometry were used for expression validation.

Results

CD40 was detected as a relevant target gene for differentially expressed miRNAs observed in highly invasive and metastatic PDAC only. A significant overexpression (P < .05) of CD40-related miRNAs miR-224 and miR-486 was detected in highly invasive and metastatic PDAC, whereas CD40 mRNA expression was not significantly altered. Instead, CD40 protein expression at cell surfaces of these highly invasive and metastatic PDAC was significantly reduced (P < .01).

Conclusions

Epigenetic alterations with upregulated CD40-targeting miR-224 and miR-486 are related to downregulated CD40 protein expression at cell surfaces in highly invasive and metastatic PDAC. Thus, miRNA-regulated CD40 expression seems to play an important role in progression of PDAC. These data suggest a diagnostic and therapeutic potential for CD40 and/or its targeting miRNAs in PDAC.

Raraty MG, Magee CJ, Ghaneh P et al. New techniques and agents in the adjuvant therapy of pancreatic cancer Acta Oncol. 2002;41:582–95.PubMedCrossRef

Schneider G, Siveke JT, Eckel F et al. Pancreatic cancer: basic and clinical aspects Gastroenterology. 2005;128:1606–25.PubMedCrossRef

Hezel AF, Kimmelman AC, Stanger BZ et al. Genetics and biology of pancreatic ductal adenocarcinoma Genes Dev. 2006;20:1218–49.PubMedCrossRef

Jaffee EM, Hruban RH, Canto M et al. Focus on pancreas cancer Cancer Cell. 2002;2:25–8.PubMedCrossRef

Esquela-Kerscher A, Slack FJ Oncomirs—micro-RNAs with a role in cancer Nat Rev Cancer. 2006;6:259–69.PubMedCrossRef

Sevignani C, Calin GA, Siracusa LD et al. Mammalian microRNAs: a small world for fine-tuning gene expression Mamm Genome. 2006;17:189–202.PubMedCrossRef

Bartel DP MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function Cell. 2004;116:281–97.PubMedCrossRef

Valencia-Sanchez MA, Liu J, Hannon GJ et al. Control of translation and mRNA degradation by miRNAs and siRNAs Genes Dev. 2006;20:515–24.PubMedCrossRef

Hornstein E, Mansfield JH, Yekta S, et al. The microRNA miR-196 acts upstream of Hoxb8 and Shh in limb development Nature. 2006;438:671–4.CrossRef

10.

Takamizawa J, Konishi H, Yanagisawa K, et al. Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival Cancer Res. 2004;64:3753–6.PubMedCrossRef

11.

Calin GA, Sevignani C, Dumitru CD, et al. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers Proc Natl Acad Sci USA. 2004;01:2999–3004.CrossRef

12.

Lu J, Getz G, Miska EA, et al. MicroRNA expression profiles classify human cancers Nature. 2005;435:834–8.PubMedCrossRef

13.

Thayer SP, di Magliano MP, Heiser PW, et al. Hedgehog is an early and late mediator of pancreatic cancer tumorigenesis Nature. 2003;425:851–6.PubMedCrossRef

14.

Miyamoto Y, Maitra A, Ghosh B, et al. Notch mediates TGF a-induced changes in epithelial differentiation during pancreatic tumorigenesis Cancer Cell. 2003;3:565–76.PubMedCrossRef

15.

Hotz HG, Reber HA, Hotz B, et al. An orthotopic nude mouse model for evaluating pathophysiology and therapy of pancreatic cancer Pancreas. 2003;26:89–98.CrossRef

16.

Griffiths-Jones S, Saini HK, van Dongen S et al. miRBase: tools for microRNA genomics Nucleic Acids Res. 2008;36:154–8.CrossRef

17.

Hochberg Y, Benjamini Y More powerful procedures for multiple significance testing Stat Med. 1990;9:811–8.PubMedCrossRef

18.

Livak KJ, Schmittgen TD Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) method Methods. 2001;25:402–8.PubMedCrossRef

19.

Megraw M, Sethupathy P, Corda B et al. miRGen: a database for the study of animal microRNA genomic organization and function Nucleic Acids Res. 2006;35:149–55.CrossRef

20.

Alexandroff AB, Jackson AM, Paterson T, et al. Role for CD40-CD40 ligand interactions in the immune response to solid tumours Mol Immunol. 2000;37:515–26.PubMedCrossRef

21.

Nikiforova MN, Tseng GC, Steward D, Diorio D, Nikiforov YE MicroRNA expression profiling of thyroid tumors: biological significance and diagnostic utility J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1600–8.PubMedCrossRef

22.

Wang Y, Lee AT, Ma JZ, et al. Profiling microRNA expression in hepatocellular carcinoma reveals microRNA-224 up-regulation and apoptosis inhibitor-5 as a microRNA-224-specific target J Biol Chem. 2008;283:13205–15.PubMedCrossRef

23.

Ladeiro Y, Couchy G, Balabaud C, et al. MicroRNA profiling in hepatocellular tumors is associated with clinical features and oncogene/tumor suppressor gene mutations Hepatology. 2008;47:1955–63.PubMedCrossRef

24.

Prueitt RL, Yi M, Hudson RS, et al. Expression of microRNAs and protein-coding genes associated with perineural invasion in prostate cancer Prostate. 2008;68:1152–64.PubMedCrossRef

25.

Li Z, Lu J, Sun M, et al. Distinct microRNA expression profiles in acute myeloid leukemia with common translocations Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:15535–40.PubMedCrossRef

26.

Hannon GJ RNA interference Nature. 2002;418:244–51.PubMedCrossRef

27.

Yekta S, Shih IH, Bartel DP MicroRNA-directed cleavage of HOXB8 mRNA Science. 2004;304:594–6.PubMedCrossRef

28.

Pillai RS, Bhattacharyya SN, Artus CG, et al. Inhibition of translational initiation by let-7 microRNA in human cells Science. 2005;309:1573–6.PubMedCrossRef

29.

Reinhart BJ, Slack FJ, Basson M, et al. The 21 nucleotide let-7 RNA regulates C elegans developmental timing Nature. 2000;403:901–6.PubMedCrossRef

30.

Dillhoff M, Liu J, Frankel W, Croce C, Bloomston M MicroRNA-21 is overexpressed in pancreatic cancer and a potential predictor of survival J Gastrointest Surg. 2008;12:2171–6.PubMedCrossRef

31.

Roldo C, Missiaglia E, Hagan JP, et al. MicroRNA expression abnormalities in pancreatic endocrine and acinar tumors are associated with distinctive pathologic features and clinical behavior J Clin Oncol. 2006;24:4677–84.PubMedCrossRef

32.

Bloomston M, Frankel WL, Petrocca F, et al. MicroRNA expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma from normal pancreas and chronic pancreatitis JAMA. 2007;297:1901–8.PubMedCrossRef

33.

Gal H, Pandi G, Kanner AA, et al. MIR-451 and Imatinib mesylate inhibit tumor growth of Glioblastoma stem cells Biochem Biophys Res Commun. 2008;376:86–90.PubMedCrossRef

34.

Qian S, Ding JY, Xie R, et al. MicroRNA expression profile of bronchioalveolar stem cells from mouse lung Biochem Biophys Res Commun. 2008;377:668–73.PubMedCrossRef

35.

Grewal IS, Flavell RA CD40 and CD154 in cell-mediated immunity Annu Rev Immunol. 1998;16:111–35.PubMedCrossRef

36.

Costello RT, Gastaut JA, Olive D What is the real role of CD40 in cancer immunotherapy? Immunol Today. 1999;20:488–93.PubMedCrossRef

37.

Nakajima A, Kodama T, Morimoto S et al. Antitumour effect of CD40 ligand: elicitation of local and systemic antitumour responses by IL-12 and B7 J Immunol. 1998;161:1901–7.PubMed

38.

Paulie S, Ehlin-Henriksson B, Mellstedt H et al. A p50 surface antigen restricted to human urinary bladder carcinomas and B lymphocytes Cancer Immunol Immunother. 1985;20:23–8.PubMedCrossRef

39.

Hamzah J, Nelson D, Moldenhauer G, et al. Vascular targeting of anti-CD40 antibodies and IL-2 into autochthonous tumors enhances immunotherapy in mice J Clin Invest. 2008;118:1691–9.PubMedCrossRef

40.

Walker SR, Redlinger RE Jr, Barksdale EM Jr Neuroblastoma-induced inhibition of dendritic cell IL-12 production via abrogation of CD40 expression J Pediatr Surg. 2005;40:244–9.PubMedCrossRef

41.

French LE, Huard B, Wysocka M, et al. Impaired CD40L signaling is a cause of defective IL-12 and TNF-alpha production in Sezary syndrome: circumvention by hexameric soluble CD40L Blood. 2005;105:219–25.PubMedCrossRef

42.

Shurin MR, Yurkovetsky ZR, Tourkova IL et al. Inhibition of CD40 expression and CD40-mediated dendritic cell function by tumour-derived IL-10 Int J Cancer. 2002;101:61–8.PubMedCrossRef

43.

Ryschich E, Märten A, Schmidt E, et al. Activating anti-CD40 antibodies induce tumour invasion by cytotoxic T-lymphocytes and inhibition of tumour growth in experimental liver cancer Eur J Cancer. 2006;42:981–7.PubMedCrossRef

44.

Serba S, Schmidt J, Wentzensen N et al. Transfection with CD40L induces tumour suppression by dendritic cell activation in an orthotopic mouse model of pancreatic adenocarcinoma Gut. 2008;57:344–51.PubMedCrossRef

Titel: Involvement of CD40 Targeting miR-224 and miR-486 on the Progression of Pancreatic Ductal Adenocarcinomas
verfasst von: Soeren Torge Mees, MD
Wolf Arif Mardin, MD
Sonja Sielker
Edith Willscher
Norbert Senninger, PhD
Christina Schleicher, MD
Mario Colombo-Benkmann, PhD
Joerg Haier, PhD
Publikationsdatum: 01.08.2009
Verlag: Springer-Verlag
Erschienen in: Annals of Surgical Oncology / Ausgabe 8/2009
Print ISSN: 1068-9265
Elektronische ISSN: 1534-4681
DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-009-0531-4

Neu im Fachgebiet Chirurgie

Mehr Frauen im OP – weniger postoperative Komplikationen

21.05.2024 Allgemeine Chirurgie Nachrichten

Ein Frauenanteil von mindestens einem Drittel im ärztlichen Op.-Team war in einer großen retrospektiven Studie aus Kanada mit einer signifikanten Reduktion der postoperativen Morbidität assoziiert.

„Übersichtlicher Wegweiser“: Lauterbachs umstrittener Klinik-Atlas ist online

17.05.2024 Klinik aktuell Nachrichten

Sie sei „ethisch geboten“, meint Gesundheitsminister Karl Lauterbach: mehr Transparenz über die Qualität von Klinikbehandlungen. Um sie abzubilden, lässt er gegen den Widerstand vieler Länder einen virtuellen Klinik-Atlas freischalten.

Was nützt die Kraniektomie bei schwerer tiefer Hirnblutung?

17.05.2024 Hirnblutung Nachrichten

Eine Studie zum Nutzen der druckentlastenden Kraniektomie nach schwerer tiefer supratentorieller Hirnblutung deutet einen Nutzen der Operation an. Für überlebende Patienten ist das dennoch nur eine bedingt gute Nachricht.

Klinikreform soll zehntausende Menschenleben retten

15.05.2024 Klinik aktuell Nachrichten

Gesundheitsminister Lauterbach hat die vom Bundeskabinett beschlossene Klinikreform verteidigt. Kritik an den Plänen kommt vom Marburger Bund. Und in den Ländern wird über den Gang zum Vermittlungsausschuss spekuliert.

Update Chirurgie

Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert.

Newsletter bestellen

Aktuelle BDC Leitlinien-Webinare

S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Karpaltunnelsyndroms“

Karpaltunnelsyndrom BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Das Karpaltunnelsyndrom ist die häufigste Kompressionsneuropathie peripherer Nerven. Obwohl die Anamnese mit dem nächtlichen Einschlafen der Hand (Brachialgia parästhetica nocturna) sehr typisch ist, ist eine klinisch-neurologische Untersuchung und Elektroneurografie in manchen Fällen auch eine Neurosonografie erforderlich. Im Anfangsstadium sind konservative Maßnahmen (Handgelenksschiene, Ergotherapie) empfehlenswert. Bei nicht Ansprechen der konservativen Therapie oder Auftreten von neurologischen Ausfällen ist eine Dekompression des N. medianus am Karpaltunnel indiziert.

Prof. Dr. med. Gregor Antoniadis

S2e-Leitlinie „Distale Radiusfraktur“

Radiusfraktur BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Das Webinar beschäftigt sich mit Fragen und Antworten zu Diagnostik und Klassifikation sowie Möglichkeiten des Ausschlusses von Zusatzverletzungen. Die Referenten erläutern, welche Frakturen konservativ behandelt werden können und wie. Das Webinar beantwortet die Frage nach aktuellen operativen Therapiekonzepten: Welcher Zugang, welches Osteosynthesematerial? Auf was muss bei der Nachbehandlung der distalen Radiusfraktur geachtet werden?

PD Dr. med. Oliver Pieske

Dr. med. Benjamin Meyknecht

S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“

Appendizitis BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Inhalte des Webinars zur S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“ sind die Darstellung des Projektes und des Erstellungswegs zur S1-Leitlinie, die Erläuterung der klinischen Relevanz der Klassifikation EAES 2015, die wissenschaftliche Begründung der wichtigsten Empfehlungen und die Darstellung stadiengerechter Therapieoptionen.

Dr. med. Mihailo Andric

Die Highlights vom Kongress des American College of Cardiology 2024

Springer Medizin

Involvement of CD40 Targeting miR-224 and miR-486 on the Progression of Pancreatic Ductal Adenocarcinomas