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Erschienen in:

01.04.2010 | Original Article

Deregulation of HIF1-alpha and hypoxia-regulated pathways in hepatocellular carcinoma and corresponding non-malignant liver tissue—influence of a modulated host stroma on the prognosis of HCC

verfasst von: Frank Simon, Maximilian Bockhorn, Christian Praha, Hideo A. Baba, Christoph E. Broelsch, Andrea Frilling, Frank Weber

Erschienen in: Langenbeck's Archives of Surgery | Ausgabe 4/2010

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Abstract

Purpose

The aim of this study was to elucidate the role of HIF1A expression in hepatocellular carcinoma (HCC) and the corresponding non-malignant liver tissue and to correlate it with the clinical outcome of HCC patients after curative liver resection.

Methods

HIF1A expression was determined by quantitative RT-PCR in HCC and corresponding non-malignant liver tissue of 53 patients surgically treated for HCC. High-density gene expression analysis and pathway analysis was performed on a selected subset of patients with high and low HIF1A expression in the non-malignant liver tissue.

Results

HIF1A over-expression in the apparently non-malignant liver tissue was a predictor of tumor recurrence and survival. The estimated 1-year and 5-year disease-free survival was significantly better in patients with low HIF1A expression in the non-malignant liver tissue when compared to those patients with high HIF1 expression (88.9% vs. 67.9% and 61.0% vs. 22.6%, respectively, p = 0.008). Based on molecular pathway analysis utilizing high-density gene-expression profiling, HIF1A related molecular networks were identified that contained genes involved in cell migration, cell homing, and cell–cell interaction.

Conclusion

Our study identified a potential novel mechanism contributing to prognosis of HCC. The deregulation of HIF1A and its related pathways in the apparently non-malignant liver tissue provides for a modulated environment that potentially enhances or allows for HCC recurrence after curative resection.

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Mazzaferro V, Romito R, Schiavo M, Mariani L, Camerini T, Bhoori S, Capussotti L, Calise F, Pellicci R, Belli G, Tagger A, Colombo M, Bonino F, Majno P, Llovet JM (2006) Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis. Hepatology 44:1543–1554CrossRefPubMed

Hussain K, El-Serag HB (2009) Epidemiology, screening, diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Minerva Gastroenterol Dietol 55:123–138PubMed

Sotiropoulos GC, Bockhorn M, Sgourakis G, Brokalaki EI, Molmenti EP, Neuhauser M, Radtke A, Wohlschlaeger J, Baba HA, Broelsch CE, Lang H (2009) R0 liver resections for primary malignant liver tumors in the noncirrhotic liver: a diagnosis-related analysis. Dig Dis Sci 54:887–894CrossRefPubMed

Nathan H, Schulick RD, Choti MA, Pawlik TM (2009) Predictors of survival after resection of early hepatocellular carcinoma. Ann Surg 249:799–805CrossRefPubMed

Cucchetti A, Piscaglia F, Caturelli E, Benvegnu L, Vivarelli M, Ercolani G, Cescon M, Ravaioli M, Grazi GL, Bolondi L, Pinna AD (2009) Comparison of recurrence of hepatocellular carcinoma after resection in patients with cirrhosis to its occurrence in a surveilled cirrhotic population. Ann Surg Oncol 16:413–422CrossRefPubMed

Kawano Y, Sasaki A, Kai S, Endo Y, Iwaki K, Uchida H, Shibata K, Ohta M, Kitano S (2009) Prognosis of patients with intrahepatic recurrence after hepatic resection for hepatocellular carcinoma: a retrospective study. Eur J Surg Oncol 35:174–179PubMed

Schmitz KJ, Wohlschlaeger J, Lang H, Sotiropoulos GC, Malago M, Steveling K, Reis H, Cicinnati VR, Schmid KW, Baba HA (2008) Activation of the ERK and AKT signalling pathway predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma and ERK activation in cancer tissue is associated with hepatitis C virus infection. J Hepatol 48:83–90CrossRefPubMed

Baba HA, Wohlschlaeger J, Cicinnati VR, Hilgard P, Lang H, Sotiropoulos GC, Takeda A, Beckebaum S, Schmitz KJ (2009) Phosphorylation of p70S6 kinase predicts overall survival in patients with clear margin-resected hepatocellular carcinoma. Liver Int 29:399–405CrossRefPubMed

Fillies T, Werkmeister R, van Diest PJ, Brandt B, Joos U, Buerger H (2005) HIF1-alpha overexpression indicates a good prognosis in early stage squamous cell carcinomas of the oral floor. BMC Cancer 5:84CrossRefPubMed

10.

Gruber M, Simon MC (2006) Hypoxia-inducible factors, hypoxia, and tumor angiogenesis. Curr Opin Hematol 13:169–174CrossRefPubMed

11.

Tanaka H, Yamamoto M, Hashimoto N, Miyakoshi M, Tamakawa S, Yoshie M, Tokusashi Y, Yokoyama K, Yaginuma Y, Ogawa K (2006) Hypoxia-independent overexpression of hypoxia-inducible factor 1alpha as an early change in mouse hepatocarcinogenesis. Cancer Res 66:11263–11270CrossRefPubMed

12.

Semenza GL (2010) Defining the role of hypoxia-inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics. Oncogene 29:625–634

13.

Rasheed S, Harris AL, Tekkis PP, Turley H, Silver A, McDonald PJ, Talbot IC, Glynne-Jones R, Northover JM, Guenther T (2009) Hypoxia-inducible factor-1alpha and -2alpha are expressed in most rectal cancers but only hypoxia-inducible factor-1alpha is associated with prognosis. Br J Cancer 100:1666–1673CrossRefPubMed

14.

Cleven AH, van Engeland M, Wouters BG, de Bruine AP (2007) Stromal expression of hypoxia regulated proteins is an adverse prognostic factor in colorectal carcinomas. Cell Oncol 29:229–240PubMed

15.

Huang GW, Yang LY, Lu WQ (2005) Expression of hypoxia-inducible factor 1alpha and vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinoma: impact on neovascularization and survival. World J Gastroenterol 11:1705–1708PubMed

16.

Weber F, Shen L, Fukino K, Patocs A, Mutter GL, Caldes T, Eng C (2006) Total-genome analysis of BRCA1/2-related invasive carcinomas of the breast identifies tumor stroma as potential landscaper for neoplastic initiation. Am J Hum Genet 78:961–972CrossRefPubMed

17.

Weber F, Xu Y, Zhang L, Patocs A, Shen L, Platzer P, Eng C (2007) Microenvironmental genomic alterations and clinicopathological behavior in head and neck squamous cell carcinoma. JAMA 297:187–195CrossRefPubMed

18.

Hoshida Y, Villanueva A, Kobayashi M, Peix J, Chiang DY, Camargo A, Gupta S, Moore J, Wrobel MJ, Lerner J, Reich M, Chan JA, Glickman JN, Ikeda K, Hashimoto M, Watanabe G, Daidone MG, Roayaie S, Schwartz M, Thung S, Salvesen HB, Gabriel S, Mazzaferro V, Bruix J, Friedman SL, Kumada H, Llovet JM, Golub TR (2008) Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:1995–2004CrossRefPubMed

19.

Weber F, Shen L, Aldred MA, Morrison CD, Frilling A, Saji M, Schuppert F, Broelsch CE, Ringel MD, Eng C (2005) Genetic classification of benign and malignant thyroid follicular neoplasia based on a three-gene combination. J Clin Endocrinol Metab 90:2512–2521CrossRefPubMed

20.

Kim S, Kim T (2003) Selection of optimal internal controls for gene expression profiling of liver disease. Biotechniques 35(456–458):460

21.

Cicinnati VR, Shen Q, Sotiropoulos GC, Radtke A, Gerken G, Beckebaum S (2008) Validation of putative reference genes for gene expression studies in human hepatocellular carcinoma using real-time quantitative RT-PCR. BMC Cancer 8:350CrossRefPubMed

22.

Stein T, Salomonis N, Nuyten DS, van de Vijver MJ, Gusterson BA (2009) A mouse mammary gland involution mRNA signature identifies biological pathways potentially associated with breast cancer metastasis. J Mammary Gland Biol Neoplasia 14:99–116CrossRefPubMed

23.

Llovet JM, Bruix J (2008) Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008. J Hepatol 48(Suppl 1):S20–S37CrossRefPubMed

24.

Selzner N, Selzner M, Odermatt B, Tian Y, Van Rooijen N, Clavien PA (2003) ICAM-1 triggers liver regeneration through leukocyte recruitment and Kupffer cell-dependent release of TNF-alpha/IL-6 in mice. Gastroenterology 124:692–700CrossRefPubMed

25.

Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, Frankel WL (2004) Role of cancer-associated stromal fibroblasts in metastatic colon cancer to the liver and their expression profiles. Oncogene 23:7366–7377CrossRefPubMed

26.

Gho YS, Kim PN, Li HC, Elkin M, Kleinman HK (2001) Stimulation of tumor growth by human soluble intercellular adhesion molecule-1. Cancer Res 61:4253–4257PubMed

27.

Roebuck KA (1999) Oxidant stress regulation of IL-8 and ICAM-1 gene expression: differential activation and binding of the transcription factors AP-1 and NF-kappaB (Review). Int J Mol Med 4:223–230PubMed

28.

Reiland J, Furcht LT, McCarthy JB (1999) CXC-chemokines stimulate invasion and chemotaxis in prostate carcinoma cells through the CXCR2 receptor. Prostate 41:78–88CrossRefPubMed

29.

Ghadjar P, Rubie C, Aebersold DM, Keilholz U (2009) The chemokine CCL20 and its receptor CCR6 in human malignancy with focus on colorectal cancer. Int J Cancer 125:741–745CrossRefPubMed

30.

Rubie C, Frick VO, Wagner M, Rau B, Weber C, Kruse B, Kempf K, Tilton B, Konig J, Schilling M (2006) Enhanced expression and clinical significance of CC-chemokine MIP-3 alpha in hepatocellular carcinoma. Scand J Immunol 63:468–477CrossRefPubMed

31.

Rubie C, Frick VO, Wagner M, Weber C, Kruse B, Kempf K, Konig J, Rau B, Schilling M (2006) Chemokine expression in hepatocellular carcinoma versus colorectal liver metastases. World J Gastroenterol 12:6627–6633PubMed

32.

Puhr M, Santer FR, Neuwirt H, Susani M, Nemeth JA, Hobisch A, Kenner L, Culig Z (2009) Down-regulation of suppressor of cytokine signaling-3 causes prostate cancer cell death through activation of the extrinsic and intrinsic apoptosis pathways. Cancer Res 69:7375–7384CrossRefPubMed

33.

Yang SF, Yeh YT, Wang SN, Hung SC, Chen WT, Huang CH, Chai CY (2008) SOCS-3 is associated with vascular invasion and overall survival in hepatocellular carcinoma. Pathology 40:558–563CrossRefPubMed

34.

Gazitt Y (2004) Homing and mobilization of hematopoietic stem cells and hematopoietic cancer cells are mirror image processes, utilizing similar signaling pathways and occurring concurrently: circulating cancer cells constitute an ideal target for concurrent treatment with chemotherapy and antilineage-specific antibodies. Leukemia 18:1–10CrossRefPubMed

35.

Taichman RS, Cooper C, Keller ET, Pienta KJ, Taichman NS, McCauley LK (2002) Use of the stromal cell-derived factor-1/CXCR4 pathway in prostate cancer metastasis to bone. Cancer Res 62:1832–1837PubMed

36.

Dai CX, Gao Q, Qiu SJ, Ju MJ, Cai MY, Xu YF, Zhou J, Zhang BH, Fan J (2009) Hypoxia-inducible factor-1 alpha, in association with inflammation, angiogenesis and MYC, is a critical prognostic factor in patients with HCC after surgery. BMC Cancer 9:418CrossRefPubMed

Titel: Deregulation of HIF1-alpha and hypoxia-regulated pathways in hepatocellular carcinoma and corresponding non-malignant liver tissue—influence of a modulated host stroma on the prognosis of HCC
verfasst von: Frank Simon
Maximilian Bockhorn
Christian Praha
Hideo A. Baba
Christoph E. Broelsch
Andrea Frilling
Frank Weber
Publikationsdatum: 01.04.2010
Verlag: Springer-Verlag
Erschienen in: Langenbeck's Archives of Surgery / Ausgabe 4/2010
Print ISSN: 1435-2443
Elektronische ISSN: 1435-2451
DOI: https://doi.org/10.1007/s00423-009-0590-9

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Abstract

Purpose

Methods

Results

Conclusion

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