Skip to main content
Hauptrubriken
CME Facharzt-Training Webinare Zeitschriften Bücher e.Medpedia Podcast
Service
Jobbörse Info & Hilfe
Fachgebiete
Anästhesiologie Allgemeinmedizin Arbeitsmedizin Augenheilkunde Chirurgie Dermatologie Gynäkologie und Geburtshilfe HNO Innere Medizin Kardiologie Neurologie Onkologie und Hämatologie Orthopädie und Unfallchirurgie Pädiatrie Pathologie Psychiatrie Radiologie Rechtsmedizin Urologie Zahnmedizin
Themen
Klimawandel und Gesundheit Neues aus dem Markt COVID-19 Praxis und Beruf Seltene Erkrankungen GOÄ & EBM Panorama
Sammlungen
Kasuistiken Algorithmen & Infografiken Blickdiagnosen Arthropedia FlapFinder (für Dermatochirurgen) Videos Kongressberichterstattung Medizin für Apothekerinnen und Apotheker Für Ärztinnen und Ärzte in Weiterbildung Für Medizinstudierende
Erweiterte Suche
Anmelden
nach oben
Child's Nervous System
Erschienen in: Child's Nervous System 9/2012

01.09.2012 | Special Annual Issue

Mouse models of Apert syndrome

verfasst von: Greg Holmes

Erschienen in: Child's Nervous System | Ausgabe 9/2012

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Abstract

Introduction

Apert syndrome is one of the more clinically distinct craniosynostosis syndromes in man. It is caused by gain-of-function mutations in FGFR2, over 98% of which are the two amino acid substitution mutations S252W and P253R. FGFR2 is widely expressed throughout development, so that many tissues are adversely affected in Apert syndrome, particularly the calvarial bones, which begin to fuse during embryonic development, and the brain.

Discussion

Mouse models of both of these two causative mutations and a third rare splice mutation have been created and display many of the phenotypes typical of Apert syndrome. The molecular and cellular mechanisms underlying Apert phenotypes have begun to be elucidated, and proof-of-principle treatment of these phenotypes by chemical inhibitor and gene-based therapies has been demonstrated.
Literatur
1.
Apert E (1906) De l’acrocephalosyndactylie. Bull Mem Soc Med Hop Paris 23:1310
2.
Cohen MM Jr, Kreiborg S (1993) An updated pediatric perspective on the Apert syndrome. Am J Dis Child 147:989–993PubMed
3.
Cohen MM Jr, Kreiborg S, Lammer EJ, Cordero JF, Mastroiacovo P, Erickson JD, Roeper P, Martinez-Frias ML (1992) Birth prevalence study of the Apert syndrome. Am J Med Genet 42:655–659PubMedCrossRef
4.
Lajeunie E, Cameron R, El Ghouzzi V, de Parseval N, Journeau P, Gonzales M, Delezoide AL, Bonaventure J, Le Merrer M, Renier D (1999) Clinical variability in patients with Apert's syndrome. J Neurosurg 90:443–447PubMedCrossRef
5.
Park WJ, Theda C, Maestri NE, Meyers GA, Fryburg JS, Dufresne C, Cohen MM Jr, Jabs EW (1995) Analysis of phenotypic features and FGFR2 mutations in Apert syndrome. Am J Hum Genet 57:321–328PubMed
6.
Wilkie AO, Slaney SF, Oldridge M, Poole MD, Ashworth GJ, Hockley AD, Hayward RD, David DJ, Pulleyn LJ, Rutland P et al (1995) Apert syndrome results from localized mutations of FGFR2 and is allelic with Crouzon syndrome. Nat Genet 9:165–172PubMedCrossRef
7.
Yu K, Ornitz DM (2001) Uncoupling fibroblast growth factor receptor 2 ligand binding specificity leads to Apert syndrome-like phenotypes. Proc Natl Acad Sci USA 98:3641–3643PubMedCrossRef
8.
Goriely A, McVean GA, van Pelt AM, O'Rourke AW, Wall SA, de Rooij DG, Wilkie AO (2005) Gain-of-function amino acid substitutions drive positive selection of FGFR2 mutations in human spermatogonia. Proc Natl Acad Sci USA 102:6051–6056PubMedCrossRef
9.
Oldridge M, Lunt PW, Zackai EH, McDonald-McGinn DM, Muenke M, Moloney DM, Twigg SR, Heath JK, Howard TD, Hoganson G, Gagnon DM, Jabs EW, Wilkie AO (1997) Genotype-phenotype correlation for nucleotide substitutions in the IgII-IgIII linker of FGFR2. Hum Mol Genet 6:137–143PubMedCrossRef
10.
Oldridge M, Zackai EH, McDonald-McGinn DM, Iseki S, Morriss-Kay GM, Twigg SR, Johnson D, Wall SA, Jiang W, Theda C, Jabs EW, Wilkie AO (1999) De novo alu-element insertions in FGFR2 identify a distinct pathological basis for Apert syndrome. Am J Hum Genet 64:446–461PubMedCrossRef
11.
Fenwick AL, Bowdin SC, Klatt RE, Wilkie AO (2011) A deletion of FGFR2 creating a chimeric IIIb/IIIc exon in a child with Apert syndrome. BMC Med Genet 12:122PubMedCrossRef
12.
Moloney DM, Slaney SF, Oldridge M, Wall SA, Sahlin P, Stenman G, Wilkie AO (1996) Exclusive paternal origin of new mutations in Apert syndrome. Nat Genet 13:48–53PubMedCrossRef
13.
Bochukova EG, Roscioli T, Hedges DJ, Taylor IB, Johnson D, David DJ, Deininger PL, Wilkie AO (2009) Rare mutations of FGFR2 causing Apert syndrome: identification of the first partial gene deletion, and an Alu element insertion from a new subfamily. Hum Mutat 30:204–211PubMedCrossRef
14.
Hebert JM (2011) FGFs: neurodevelopment's Jack-of-all-trades—how do they do it? Front Neurosci 5:133PubMedCrossRef
15.
Katoh M (2009) FGFR2 abnormalities underlie a spectrum of bone, skin, and cancer pathologies. J Invest Dermatol 129:1861–1867PubMedCrossRef
16.
Melnik BC (2009) Role of FGFR2-signaling in the pathogenesis of acne. Dermatoendocrinol 1:141–156PubMedCrossRef
17.
Morrisey EE, Hogan BL (2010) Preparing for the first breath: genetic and cellular mechanisms in lung development. Dev Cell 18:8–23PubMedCrossRef
18.
Ornitz DM, Marie PJ (2002) FGF signaling pathways in endochondral and intramembranous bone development and human genetic disease. Genes Dev 16:1446–1465PubMedCrossRef
19.
Bansal R, Lakhina V, Remedios R, Tole S (2003) Expression of FGF receptors 1, 2, 3 in the embryonic and postnatal mouse brain compared with Pdgfralpha, Olig2 and Plp/dm20: implications for oligodendrocyte development. Dev Neurosci 25:83–95PubMedCrossRef
20.
Iseki S, Wilkie AO, Morriss-Kay GM (1999) Fgfr1 and Fgfr2 have distinct differentiation- and proliferation-related roles in the developing mouse skull vault. Development 126:5611–5620PubMed
21.
Orr-Urtreger A, Bedford MT, Burakova T, Arman E, Zimmer Y, Yayon A, Givol D, Lonai P (1993) Developmental localization of the splicing alternatives of fibroblast growth factor receptor-2 (FGFR2). Dev Biol 158:475–486PubMedCrossRef
22.
Zhang X, Ibrahimi OA, Olsen SK, Umemori H, Mohammadi M, Ornitz DM (2006) Receptor specificity of the fibroblast growth factor family. The complete mammalian FGF family. J Biol Chem 281:15694–15700PubMedCrossRef
23.
Slaney SF, Oldridge M, Hurst JA, Moriss-Kay GM, Hall CM, Poole MD, Wilkie AO (1996) Differential effects of FGFR2 mutations on syndactyly and cleft palate in Apert syndrome. Am J Hum Genet 58:923–932PubMed
24.
von Gernet S, Golla A, Ehrenfels Y, Schuffenhauer S, Fairley JD (2000) Genotype–phenotype analysis in Apert syndrome suggests opposite effects of the two recurrent mutations on syndactyly and outcome of craniofacial surgery. Clin Genet 57:137–139CrossRef
25.
Ibrahimi OA, Eliseenkova AV, Plotnikov AN, Yu K, Ornitz DM, Mohammadi M (2001) Structural basis for fibroblast growth factor receptor 2 activation in Apert syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 98:7182–7187PubMedCrossRef
26.
Ibrahimi OA, Zhang F, Eliseenkova AV, Itoh N, Linhardt RJ, Mohammadi M (2004) Biochemical analysis of pathogenic ligand-dependent FGFR2 mutations suggests distinct pathophysiological mechanisms for craniofacial and limb abnormalities. Hum Mol Genet 13:2313–2324PubMedCrossRef
27.
Hajihosseini MK, Wilson S, De Moerlooze L, Dickson C (2001) A splicing switch and gain-of-function mutation in FgfR2-IIIc hemizygotes causes Apert/Pfeiffer-syndrome-like phenotypes. Proc Natl Acad Sci USA 98:3855–3860PubMedCrossRef
28.
Chen L, Li D, Li C, Engel A, Deng CX (2003) A Ser252Trp [corrected] substitution in mouse fibroblast growth factor receptor 2 (Fgfr2) results in craniosynostosis. Bone 33:169–178PubMedCrossRef
29.
Wang Y, Xiao R, Yang F, Karim BO, Iacovelli AJ, Cai J, Lerner CP, Richtsmeier JT, Leszl JM, Hill CA, Yu K, Ornitz DM, Elisseeff J, Huso DL, Jabs EW (2005) Abnormalities in cartilage and bone development in the Apert syndrome FGFR2(+/S252W) mouse. Development 132:3537–3548PubMedCrossRef
30.
Wang Y, Sun M, Uhlhorn VL, Zhou X, Peter I, Martinez-Abadias N, Hill CA, Percival CJ, Richtsmeier JT, Huso DL, Jabs EW (2010) Activation of p38 MAPK pathway in the skull abnormalities of Apert syndrome Fgfr2(+P253R) mice. BMC Dev Biol 10:22PubMedCrossRef
31.
Yin L, Du X, Li C, Xu X, Chen Z, Su N, Zhao L, Qi H, Li F, Xue J (2008) A Pro253Arg mutation in fibroblast growth factor receptor 2 (Fgfr2) causes skeleton malformation mimicking human Apert syndrome by affecting both chondrogenesis and osteogenesis. Bone 42:631–643PubMedCrossRef
32.
33.
Mathijssen IM, Vaandrager JM, van der Meulen JC, Pieterman H, Zonneveld FW, Kreiborg S, Vermeij-Keers C (1996) The role of bone centers in the pathogenesis of craniosynostosis: an embryologic approach using CT measurements in isolated craniosynostosis and Apert and Crouzon syndromes. Plast Reconstr Surg 98:17–26PubMedCrossRef
34.
Holmes G, Rothschild G, Roy UB, Deng CX, Mansukhani A, Basilico C (2009) Early onset of craniosynostosis in an Apert mouse model reveals critical features of this pathology. Dev Biol 328:273–284PubMedCrossRef
35.
Jiang X, Iseki S, Maxson RE, Sucov HM, Morriss-Kay GM (2002) Tissue origins and interactions in the mammalian skull vault. Dev Biol 241:106–116PubMedCrossRef
36.
Yoshida T, Vivatbutsiri P, Morriss-Kay G, Saga Y, Iseki S (2008) Cell lineage in mammalian craniofacial mesenchyme. Mech Dev 125:797–808PubMedCrossRef
37.
Merrill AE, Bochukova EG, Brugger SM, Ishii M, Pilz DT, Wall SA, Lyons KM, Wilkie AO, Maxson RE (2006) Cell mixing at a neural crest-mesoderm boundary and deficient ephrin-Eph signaling in the pathogenesis of craniosynostosis. Hum Mol Genet 15:1319–1328PubMedCrossRef
38.
Connerney J, Andreeva V, Leshem Y, Mercado MA, Dowell K, Yang X, Lindner V, Friesel RE, Spicer DB (2008) Twist1 homodimers enhance FGF responsiveness of the cranial sutures and promote suture closure. Dev Biol 318:323–334PubMedCrossRef
39.
Connerney J, Andreeva V, Leshem Y, Muentener C, Mercado MA, Spicer DB (2006) Twist1 dimer selection regulates cranial suture patterning and fusion. Dev Dyn 235:1345–1357PubMedCrossRef
40.
Rice DP, Aberg T, Chan Y, Tang Z, Kettunen PJ, Pakarinen L, Maxson RE, Thesleff I (2000) Integration of FGF and TWIST in calvarial bone and suture development. Development 127:1845–1855PubMed
41.
Holmes G, Basilico C (2012) Mesodermal expression of Fgfr2S252W is necessary and sufficient to induce craniosynostosis in a mouse model of Apert syndrome. Dev Biol 368:283-293
42.
Tiozzo C, De Langhe S, Carraro G, Alam DA, Nagy A, Wigfall C, Hajihosseini MK, Warburton D, Minoo P, Bellusci S (2009) Fibroblast growth factor 10 plays a causative role in the tracheal cartilage defects in a mouse model of Apert syndrome. Pediatr Res 66:386–390PubMedCrossRef
43.
Cohen MM Jr, Kreiborg S (1990) The central nervous system in the Apert syndrome. Am J Med Genet 35:36–45PubMedCrossRef
44.
O'Loughlin VD (1996) Comparative endocranial vascular changes due to craniosynostosis and artificial cranial deformation. Am J Phys Anthropol 101:369–385PubMedCrossRef
45.
Tholpady SS, Abdelaal MM, Dufresne CR, Gampper TJ, Lin KY, Jane JA Sr, Morgan RF, Ogle RC (2004) Aberrant bony vasculature associated with activating fibroblast growth factor receptor mutations accompanying Crouzon syndrome. J Craniofac Surg 15:431–435PubMedCrossRef
46.
Raybaud C, Di Rocco C (2007) Brain malformation in syndromic craniosynostoses, a primary disorder of white matter: a review. Childs Nerv Syst 23:1379–1388PubMedCrossRef
47.
Aldridge K, Hill CA, Austin JR, Percival C, Martinez-Abadias N, Neuberger T, Wang Y, Jabs EW, Richtsmeier JT (2010) Brain phenotypes in two FGFR2 mouse models for Apert syndrome. Dev Dyn 239:987–997PubMedCrossRef
48.
Martinez-Abadias N, Percival C, Aldridge K, Hill CA, Ryan T, Sirivunnabood S, Wang Y, Jabs EW, Richtsmeier JT (2010) Beyond the closed suture in Apert syndrome mouse models: evidence of primary effects of FGFR2 signaling on facial shape at birth. Dev Dyn 239:3058–3071PubMedCrossRef
49.
Hajihosseini MK, Duarte R, Pegrum J, Donjacour A, Lana-Elola E, Rice DP, Sharpe J, Dickson C (2009) Evidence that Fgf10 contributes to the skeletal and visceral defects of an Apert syndrome mouse model. Dev Dyn 238:376–385PubMedCrossRef
50.
Shukla V, Coumoul X, Wang R, Kim H, Deng CX (2007) RNA interference and inhibition of MEK-ERK signaling prevent abnormal skeletal phenotypes in a mouse model of craniosynostosis. Nat Genet 39:1145–1150PubMedCrossRef
51.
Shen K, Krakora SM, Cunningham M, Singh M, Wang X, Hu FZ, Post JC, Ehrlich GD (2009) Medical treatment of craniosynostosis: recombinant Noggin inhibits coronal suture closure in the rat craniosynostosis model. Orthod Craniofac Res 12:254–262PubMedCrossRef
52.
Warren SM, Brunet LJ, Harland RM, Economides AN, Longaker MT (2003) The BMP antagonist noggin regulates cranial suture fusion. Nature 422:625–629PubMedCrossRef
Metadaten
Titel
Mouse models of Apert syndrome
verfasst von
Greg Holmes
Publikationsdatum
01.09.2012
Verlag
Springer-Verlag
Erschienen in
Child's Nervous System / Ausgabe 9/2012
Print ISSN: 0256-7040
Elektronische ISSN: 1433-0350
DOI
https://doi.org/10.1007/s00381-012-1872-z

Weitere Artikel der Ausgabe 9/2012

Child's Nervous System 9/2012 Zur Ausgabe

Special Annual Issue

Posterior remodeling flap for posterior plagiocephaly

Special Annual Issue

Metopic synostosis

Special Annual Issue

Atypical scaphocephaly: a review

Special Annual Issue

Scaphocephaly correction with retrocoronal and prelambdoid craniotomies (Renier’s “H” technique)

Special Annual Issue

Endoscopic technique for coronal synostosis

Special Annual Issue

The Christmas tree foreheadplasty: a novel technique used in combination with a bandeau for fronto-orbital remodelling in craniosynostosis

Neu im Fachgebiet Chirurgie

Echinokokkose medikamentös behandeln oder operieren?

06.05.2024 DCK 2024 Kongressbericht

Die Therapie von Echinokokkosen sollte immer in spezialisierten Zentren erfolgen. Eine symptomlose Echinokokkose kann – egal ob von Hunde- oder Fuchsbandwurm ausgelöst – konservativ erfolgen. Wenn eine Op. nötig ist, kann es sinnvoll sein, vorher Zysten zu leeren und zu desinfizieren. 

Wie sieht der OP der Zukunft aus?

04.05.2024 DCK 2024 Kongressbericht

Der OP in der Zukunft wird mit weniger Personal auskommen – nicht, weil die Technik das medizinische Fachpersonal verdrängt, sondern weil der Personalmangel es nötig macht.

Umsetzung der POMGAT-Leitlinie läuft

03.05.2024 DCK 2024 Kongressbericht

Seit November 2023 gibt es evidenzbasierte Empfehlungen zum perioperativen Management bei gastrointestinalen Tumoren (POMGAT) auf S3-Niveau. Vieles wird schon entsprechend der Empfehlungen durchgeführt. Wo es im Alltag noch hapert, zeigt eine Umfrage in einem Klinikverbund.

Recycling im OP – möglich, aber teuer

02.05.2024 DCK 2024 Kongressbericht

Auch wenn sich Krankenhäuser nachhaltig und grün geben – sie tragen aktuell erheblich zu den CO2-Emissionen bei und produzieren jede Menge Müll. Ein Pilotprojekt aus Bonn zeigt, dass viele Op.-Abfälle wiederverwertet werden können.

Update Chirurgie

Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert.

Newsletter bestellen

Aktuelle BDC Leitlinien-Webinare

S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Karpaltunnelsyndroms“

Karpaltunnelsyndrom BDC Leitlinien Webinare
CME: 2 Punkte

Das Karpaltunnelsyndrom ist die häufigste Kompressionsneuropathie peripherer Nerven. Obwohl die Anamnese mit dem nächtlichen Einschlafen der Hand (Brachialgia parästhetica nocturna) sehr typisch ist, ist eine klinisch-neurologische Untersuchung und Elektroneurografie in manchen Fällen auch eine Neurosonografie erforderlich. Im Anfangsstadium sind konservative Maßnahmen (Handgelenksschiene, Ergotherapie) empfehlenswert. Bei nicht Ansprechen der konservativen Therapie oder Auftreten von neurologischen Ausfällen ist eine Dekompression des N. medianus am Karpaltunnel indiziert.

Prof. Dr. med. Gregor Antoniadis
Berufsverband der Deutschen Chirurgie e.V.

S2e-Leitlinie „Distale Radiusfraktur“

Radiusfraktur BDC Leitlinien Webinare
CME: 2 Punkte

Das Webinar beschäftigt sich mit Fragen und Antworten zu Diagnostik und Klassifikation sowie Möglichkeiten des Ausschlusses von Zusatzverletzungen. Die Referenten erläutern, welche Frakturen konservativ behandelt werden können und wie. Das Webinar beantwortet die Frage nach aktuellen operativen Therapiekonzepten: Welcher Zugang, welches Osteosynthesematerial? Auf was muss bei der Nachbehandlung der distalen Radiusfraktur geachtet werden?

PD Dr. med. Oliver Pieske
Dr. med. Benjamin Meyknecht
Berufsverband der Deutschen Chirurgie e.V.

S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“

Appendizitis BDC Leitlinien Webinare
CME: 2 Punkte

Inhalte des Webinars zur S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“ sind die Darstellung des Projektes und des Erstellungswegs zur S1-Leitlinie, die Erläuterung der klinischen Relevanz der Klassifikation EAES 2015, die wissenschaftliche Begründung der wichtigsten Empfehlungen und die Darstellung stadiengerechter Therapieoptionen.

Dr. med. Mihailo Andric
Berufsverband der Deutschen Chirurgie e.V.
Bildnachweise