Okuläre Veränderungen als Hilfsmittel in der Malariadiagnostik

Bereits im 19. Jahrhundert wurden Dank des neu erfundenen Ophthalmoskops retinale Veränderungen bei Malariapatienten beschrieben. F. Poncet, Chefarzt des Militärhospitals von Skikda, ehemals Philippeville, in Algerien bestätigte in seiner Arbeit DE LA RETINO – CHOROÏDITE PALUSTRE bereits 1878 durch histologische Untersuchungen die ophthalmoskopischen Beobachtungen bei Malaria [29]:

„La cornée, la conjonctive sont saines, la pupille se contracte en général normalement. Les milieux sont normaux, et c’est seuleinent au fond de l’œil que nous avons à signaler des altérations (...) L’ophtalmoscope révèle dans les maladies palustres un odėme péri–papillaire, une névrite optique avec saillie de la papille, et une teinte gris – sale (...), des hémorrhagies rétinienne, ponctuées à la périphérie et très – larges au pôle postérieur. Toutes ces lésions sont confirmées histologiquement. [29]“

Auf Deutsch: Hornhaut und Bindehaut sind gesund, die Pupille kontrahiert sich im Allgemeinen normal. Die Medien sind klar, und nur am Augenhintergrund können wir von Veränderungen berichten. Das Ophthalmoskop enthüllt bei Malariaerkrankungen ein peripapilläres Ödem, eine Optikusneuritis mit Papillenschwellung sowie eine schmutzig-graue Färbung, retinale Punktblutungen in der Peripherie und sehr große Blutungen am hinteren Pol. Alle Läsionen wurden histologisch bestätigt [29].

Besonders die gefürchtete, potenziell tödliche zerebrale Form der Malaria geht meist mit charakteristischen Fundusveränderungen einher [4, 6, 44]. In einer Autopsiestudie in Malawi wiesen alle an Malaria verstorbenen Kinder charakteristische Fundusveränderungen auf, während bei einem Viertel der verstorbenen Kinder diese retinalen Veränderungen fehlten und die Autopsie eine von Malaria abweichende Todesursache ergab [43]. Zwar kann die zerebrale Malaria nach klinischen Diagnosekriterien auch ohne die charakteristischen retinalen Veränderungen auftreten, allerdings müssen bei der Abwesenheit der charakteristischen retinalen Veränderungen im komatösen Kind andere Differenzialdiagnosen des kindlichen Komas ausgeschlossen werden [4, 30, 41, 43]. Somit kann die Fundoskopie in Diagnosesicherung, Vermeidung von Fehldiagnosen und der Gewährleistung adäquater Therapie eine Schlüsselrolle spielen [6].

Eine Fragebogenstudie in Malariaendemiegebieten in Subsahara-Afrika und Asien zeigte allerdings, dass fast 20 % der Ärzte nicht mit den Fundusveränderungen vertraut waren [39]. Zudem gab knapp die Hälfte der Befragten an, beim Verdacht auf zerebrale Malaria die Augen nie oder fast nie zu untersuchen [39]. Auch wenn die Bedeutung der Fundoskopie in der Malariadiagnostik bekannt ist, so muss diese durch erfahrene Untersucher durchgeführt werden [27]. Vier Trainingseinheiten über 1 Monat erwiesen sich als unzureichend [27].

Im Falle der Malariaretinopathie findet der Untersucher folgende schon 1878 beschriebenen Fundusveränderungen, auf die anschließend näher eingegangen wird: die Graufärbung der Retina („retinal whitening“), Farbveränderungen retinaler Gefäße, retinale Blutungen und zuletzt das Papillenödem (Abb. 2; [6, 22, 29]). Hierbei sind die ersten beiden Merkmale höchst spezifisch für die Malariaretinopathie [6].

Die Weiß- bzw. Graufärbung der Retina tritt meist in der Makula auf (Abb. 2; [6]). Fundoskopische Untersuchungen an Kindern in Ghana zeigten, dass sowohl in zerebraler als auch in schwerer nichtzerebraler Malaria retinale Veränderungen im Sinne einer retinalen Ischämie vorhanden waren [13]. Allerdings waren Graufärbungen der Retina signifikant häufiger mit zerebraler Malaria assoziiert [13]. Auch in einer Studie aus Nigeria wurde die Graufärbung der Makula als häufigstes Zeichen der Retinopathie im Rahmen der Malaria berichtet [27]. Pathophysiologisch entspricht die Graufärbung der Retina einer durch die Sequestrierung verursachten Ischämie mit resultierendem zytotoxischem Ödem [3].

Fluoreszenzangiographische Untersuchungen zeigten, dass eine fundoskopisch sichtbare Weißfärbung der Makula Arealen fehlender kapillarer Perfusion und okkludierter Kapillaren entsprach [5].

Bei Malariaretinopathie können charakteristische Farbveränderungen retinaler Gefäße in unterschiedlichen Weiß- und Orangetönen erscheinen (Abb. 2; [6, 15]). Oft tritt diese Weiß- oder Orangefärbung der Blutgefäße nur segmental auf [23]. Ursache scheint ebenfalls die Sequestrierung von Parasiten befallener Erythrozyten im Spätstadium zu sein [3].

Das Vorhandensein ophthalmoskopisch sichtbarer Orangefärbung der Arteriolen ist mit einer signifikant höheren Sterblichkeit assoziiert [3]. Verbessert sich der Zustand des erkrankten Kindes, bilden sich die Farbveränderungen der Gefäße typischerweise innerhalb von Stunden bis Tagen zurück [21]. Eine Studie an Malaria erkrankter Erwachsener in einer Region mit geringer Übertragungsrate und nur saisonalem Auftreten in Bangladesch konnte die Farbveränderung retinaler Gefäße im Gegensatz zu den anderen in Kindern beschriebenen retinalen Veränderungen nicht nachweisen [26]. Ursachen könnten ein höherer Anteil an Patienten mit unkomplizierter Malaria und unterschiedliche Krankheitsmanifestation in nichtimmunen Erwachsenen in Bangladesch im Vergleich zu Hochtransmissionsgebieten in Afrika, ebenso wie die mangelnde Sensitivität der Fundoskopie sein [26, 40]. Eine kürzlich veröffentlichte OCT-Studie fand in der Region retinaler Gefäße hyperreflektive Ringe und ovale Strukturen bei fundoskopisch unauffälligem Gefäßmuster [40]. Im Gegensatz zu nicht infizierten Erythrozyten scheinen von Plasmodien befallene Zellen in der OCT eine Hyperreflektivität zu zeigen [40]. Parallel zum Ansprechen auf die Antimalariatherapie normalisierte sich diese Reflektivität [40]. Damit scheint die Hyperreflektivität der Sequestrierung befallener Erythrozyten am Gefäßendothel zu entsprechen [40]. Unterstützt wird diese These weiterhin durch eine Studie im Mausmodell, bei der die hyperreflektiven Areale im OCT sowohl in vivo als auch in der Histologie ex vivo Gefäßen mit gelabelten Plasmodien entsprachen [28].

Retinale Blutungen im Rahmen der kindlichen Malariaretinopathie sind typischerweise ringförmig mit weißem Zentrum ähnlich den Roth-Flecken (Abb. 2; [5, 8]). Über 120 Blutungen pro Auge wurden berichtet [8]. Roth-Flecken treten im Rahmen einer Vielzahl u. a. hämatologischer, infektiöser und rheumatologischer Erkrankungen auf [24].

Daneben kommt es auch zu Fleck- und flammenartigen Blutungen [8]. Autopsiestudien zeigen, dass die Anzahl retinaler Blutungen mit der Anzahl von Hirnblutungen bei pädiatrischer zerebraler Malaria signifikant korrelierte [44].

Im Rahmen einer Malaria kann sich ein Papillenödem entwickeln [8]. Tritt es unabhängig von den restlichen Zeichen der Malariaretinopathie auf, sollte es zunächst als Zeichen einer Hirndrucksteigerung unbekannter Ursache, nur möglicherweise Malaria, gewertet werden [8]. Insgesamt ist das Papillenödem bei an zerebraler Malaria erkrankten Kindern mit einem deutlich höheren Risiko eines schlechteren Krankheitsverlaufs verbunden und trat häufiger bei Kindern auf, die verstarben [3, 22].

Studien konnten zeigten, dass der Schweregrad der Retinopathie mit der Schwere des Krankheitsverlaufs korreliert [35]. Andererseits wurden Fälle zerebraler Malaria ohne retinale Veränderungen beschrieben [30, 41]. Unklar ist, ob eine in Endemiegebieten häufige, asymptomatische Parasitämie zufällig gleichzeitig mit einer anderen für das Koma verantwortlichen Infektion auftritt oder ob es sich um eine mildere Form der zerebralen Malaria handelt. So zeigen Kinder ohne Retinopathie weniger Hinweise für eine zerebrale Sequestrierung, und eine Autopsiestudie konnten zeigen, dass die klinische Diagnose der zerebralen Malaria bei fehlenden Fundusveränderungen im Sinne der Malariaretinopathie falsch war [41, 43].

Fast ein Drittel der Kinder mit retinalen Veränderungen im Rahmen der zerebraler Malaria entwickelte Epilepsie oder andere neurologische Auffälligkeiten [9]. Eine Studie untersuchte die Visusentwicklung einen Monat nach Auftreten der Malariaretinopathie in 83 Kindern und konnte keine Unterschiede hinsichtlich der Visusentwicklung von makulärer Beteiligung feststellen, was allerdings auch auf die Durchführung der Visustestung zurückführbar sein könnte [7]. Immerhin sechs Kinder litten unter kortikaler Blindheit als Folge der zerebralen Malaria [7].

Histologische Untersuchungen retinaler Gefäße zeigten Veränderungen von Endothelzellen und Perizyten einhergehend mit dem vermehrten Auftreten der Sequestration von mit Malariaparasiten befallenen Erythrozyten und retinalen Hämorrhagien [3]. Analoge Perizytenverluste zeigten sich in Kortexgefäßen [3]. Kürzlich konnte eine Forschergruppe um François Paquet-Durand den Ablauf des retinalen Befalls durch nichtinvasive retinale Bildgebung im Mausmodell sichtbar machen [28]. Sowohl in als auch ex vivo konnte gezeigt werden, dass die Malariaparasiten die Blut-Retina Schranke überschreiten und die Neuroretina besiedeln [28]. Letzteres geht einher mit einer ausgeprägten, auch durch medikamentöse Therapie nicht vollständig reversiblen lang anhaltenden Neurodegeneration [28]. Eine OCT-Studie bei komatösen Kindern konnte bei Diagnose der zerebralen Malaria retinale Veränderungen zeigen, von denen einige bei erfolgreicher Therapie verschwanden, während andere in retinale Atrophiearealen in den Follow-up-Untersuchungen resultierten [40]. Insgesamt deuten diese Studien auf einen zunehmenden Stellenwert bildgebender Verfahren in Diagnose, Therapiemonitoring und Prognose bei Malaria hin [28, 40].

Patienten mit Sichelzellanämie mit Mutation im Gen der β‑Kette des Hämoglobins auf Chromosom 11 verfügen über eine gewisse Resistenz gegenüber Malaria, zeigen jedoch v. a. bei homozygotem Befund fundoskopisch Veränderungen der Sichelzellretinopathie wie Gefäßabbrüche, Neovaskularisationen, arterielle retinale Verschlüsse und nichtarteriitische ischämische Optikusneuropathien [42]. Menschen, die in Malariaendemiegebieten leben, verfügen durch permanente Reinfektion oft über eine sog. Semiimmunität mit schützender Wirkung vor schwerwiegenden Verläufen [34].

Mittlerweile wurde eine Reihe von Aufsätzen für die Smartphone-basierte Fundusfotografie entwickelt, die zum Teil bereits kommerziell verfügbar sind [18, 19, 32, 36]. Ihr Stellenwert in Bezug auf die Diagnose der Malariaretinopathie noch unklar. Entscheidend im Screening auf Malariaretinopathie ist u. a. auch die Abbildung der peripheren Netzhaut, deren Abbildung zunehmend möglich ist [18, 19]. Ähnlich wie bei Diabetes könnten Algorithmen der künstlichen Intelligenz helfen, retinale Auffälligkeiten automatisch zu detektieren [18, 25]. Künstliche Intelligenz konnte bereits erfolgreich retinale Hämorrhagien bei Malaria auf Fundusbildern erkennen [17]. Gerade in den Malariaendemiegebieten in Subsahara-Afrika liegt die geschätzte Zahl an Ophthalmologen mit durchschnittlich 2,5 Augenärzten pro 1 Mio. Einwohner weltweit am niedrigsten [33]. Hier könnte ein kostengünstiges Diagnosegerät zusammen mit dem Ersatz fehlender Experten durch künstliche Intelligenz Malariapatienten zu adäquater Diagnose und Therapie verhelfen.