Allgemeine Empfehlungen für die Behandlung glomerulärer Erkrankungen – 2023

Es sollte Normgewicht (Body-Mass-Index [BMI] < 25 kg/m²) angestrebt und an Nikotinkarenz appelliert werden. Da häufig eine prolongierte oder wiederholte IST notwendig ist, sollten Zeiten der Krankheitsremission zu einer Grundimmunisierung bzw. zum Schließen von Impflücken genützt werden. Insbesondere werden die sequenzielle Pneumokokkenimpfung (Konjugatvakzine, gefolgt vom Polysaccharidimpfstoff nach > 8 Wochen [bei Personen mit besonders hohem Risiko, dies inkludiert Personen mit Nierenkrankheit]), mit einer Auffrischung nach 6 Jahren sowie eine jährliche Influenza-Impfung empfohlen, außerdem eine Hepatitis B Grundimmunisierung. Es sei auch auf die seit kurzem verfügbare Impfung gegen Herpes Zoster hingewiesen [1]. Bezüglich detaillierter Instruktionen verweisen wir auf die jeweils aktuellen Empfehlungen im Impfplan Österreich [2].

Glukokortikoide (GC) sind Bestandteil vieler Therapieschemata und ihre möglichen metabolischen und infektiösen Nebenwirkungen sollten in der Aufklärung aktiv angesprochen werden. Ein besonderes Augenmerk sollte auf ihre Auswirkungen auf den Muskel- und Knochenstoffwechsel gerichtet werden. Bezüglich spezifischer Empfehlungen zur Prophylaxe (Calcium/Vitamin D-Substitution, ggf. Bisphosphonattherapie) existieren ausführliche Empfehlungen rheumatologischer Fachgesellschaften [3]. Bei einer prolongierten GC-Therapie über der Cushing-Schwellendosis (Prednisolonäqivalent > 7,5 mg/d) ist die Möglichkeit einer Nebenniereninsuffizienz zu beachten.

Vier Themenblöcke werden in der Folge vertiefend dargestellt:

Das nephrotische Syndrom geht mit einer Hyperkoagulabilität und daraus resultierend einer erhöhten Neigung zu venösen, aber auch arteriellen Thrombosen einher [4‐6]. Beinvenenthrombosen (TVT), Pulmonalembolien (PE) und Nierenvenenthrombosen sind die häufigsten klinischen Folgen, wobei vor allem letztere schwierig zu diagnostizieren sind. Thrombosen können sich in der Akutphase als Niereninfarkt manifestieren, verlaufen aber häufig asymptomatisch und werden oft erst dann erkannt, wenn eine PE aufgetreten ist. In Einzelfällen können sie an ungewöhnlichen Lokalisationen auftreten, beispielsweise als Sinusvenenthrombose oder als Mesenterialvenenthrombose [7, 8]. Die Inzidenz von TVT und PE bei nephrotischem Syndrom wurde früher auf etwa 15 bzw. 10–30 % geschätzt [5], wobei kaum Daten aus aktuellen Kohorten vorliegen und davon ausgegangen werden kann, dass aufgrund wirksamerer Behandlungsmöglichkeiten von Glomerulopathien auch das Auftreten von thromboembolischen Komplikationen rückläufig ist.

Das Thromboserisiko korreliert vor allem mit dem Ausmaß der Hypalbuminämie sowie dem Schweregrad des nephrotischen Syndroms und ist folglich im ersten halben Jahr nach Diagnosestellung am höchsten [5]. Es variiert auch in Abhängigkeit von der für das nephrotische Syndrom verantwortlichen Grundkrankheit. Bestimmte primäre Glomerulopathien (Membranöse Nephropathie [MN], Minimal-Change-Glomerulopathie [MCD], Fokal-segmentale Glomerulosklerose [FSGS]) und einige sekundäre glomeruläre Erkrankungen (Lupus Nephritis Klasse 5, Amyloidose, membranoproliferative GN) zeichnen sich durch eine erhöhte Neigung zu thromboembolischen Komplikationen aus. Bei der MN ist das Risiko am höchsten und auch am besten charakterisiert [5]. Die bei nephrotischen Glomerulopathien (v. a. MCD und FSGS) initial oftmals notwendige hochdosierte Glukokortikoidtherapie stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar [9]. Fast die Hälfte der Thrombosen tritt zum Zeitpunkt der Erstmanifestation auf [10].

Bei der Einschätzung des individuellen Thromboserisikos in Abhängigkeit von der Serumalbumin-Konzentration ist die Methode der Albuminbestimmung im Labor von Bedeutung [11]. Die häufig verwendete Bromkresolgrün-Methode (BKG) überschätzt im Vergleich zur Bromkresolpurpurmethode (BKP) die Albuminkonzentration. In manchen Zentren kommt die Immunturbidimetrie zur Anwendung, diese gilt zwar als Goldstandard, ist aber teurer als die kolorimetrischen Verfahren. Der jeweilige zur Verfügung stehende Test sollte daher bei der Verwendung diverser Risikokalkulatoren und insbesondere beim Vergleich unterschiedlicher Laborwerte beim betroffenen Patienten mitberücksichtigt werden.

Zur Antikoagulation stehen niedermolekulare Heparine (NMH), Vitamin K Antagonisten (VKA) sowie neuerdings direkte orale Antikoagulantien (DOAK) zur Verfügung. Für alle Substanzen ist die Datenlage limitiert. Grundsätzlich ist weiters festzuhalten, dass in der Literatur keine einheitliche Terminologie verwendet wird und auch keine nachvollziehbare Trennlinie zwischen prophylaktischer und therapeutischer Behandlung besteht [12].

Eine Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP) ist eine potenziell lebensbedrohliche opportunistische Infektion und wird durch einen atypischen, ubiquitären Pilz der Gattung Pneumocystis hervorgerufen. Das Risiko dieser Komplikation korreliert mit dem Grad der Immunkompetenz, beispielsweise haben Patienten mit einer fortgeschrittenen HIV-Infektion ein deutlich erhöhtes Risiko. Dies spiegelt sich auch in der Autoimmunität wider, wobei Erkrankungen mit systemischem Charakter und v. a. schwerer Beeinträchtigung des Allgemeinzustands (z. B. ANCA-assoziierte Vaskulitis [AAV], systemischer Lupus erythematodes [SLE], anti-GBM Erkrankung) ein hohes Risiko aufweisen.

Die beste Evidenz für eine PJP-Prophylaxe gibt es für die AAV. Hier wird in den EULAR 2022 Empfehlungen eine PJP-Prophylaxe für alle Patienten, welche Rituximab, Cyclophosphamid, und/oder eine höhere Steroiddosis erhalten, empfohlen [20]. Eine höhere Dosis an Steroiden wird definiert als eine wochenlange Verschreibung von ≥ 30 mg Prednisolonäquivalent pro Tag. Diese Empfehlung basiert auf einer großen Kohortenstudie aus Korea [21]. Mehrere Observationsstudien haben allerdings zuletzt von einer effektiven Reduktion schwerer Infekte durch eine prophylaktische Dosis von Trimethoprim-Sulfamethoxazol (T/S) berichtet [22‐24]. Eine Sub-Analyse der RAVE-Studie (Rituximab versus Cyclophosphamid/Azathioprin) untersuchte spezifische Risikofaktoren schwerer Infekte [25]. Eine Therapie mit T/S war anderen prophylaktischen Maßnahmen zur Reduktion von PJP signifikant überlegen; daher sollte bei guter Verträglichkeit T/S priorisiert werden.

Für andere in diesem Band diskutierten Entitäten gibt es weniger Evidenz. In der TESTING Studie (Hochdosis Methylprednisolon) gab es 3 Fälle einer PJP, wobei Berichte einer PJP als Komplikation von IgAN außerhalb von China äußerst selten sind. PJP scheint in manchen Zentren weit verbreitet zu sein und bei generellen Ausbrüchen sollte eine Prophylaxe auch in einem Setting mit einem niedrigen Risiko erwogen werden [26]. Eine rezente Untersuchung von 1168 Patienten mit Riesenzellarteritis hat während einer Nachbeobachtung von 547 Patientenjahren keinen Fall von PJP berichtet [27]. Ähnlich selten scheint eine PJP bei Patienten mit MCD, FSGS, MN und IgAN in Mitteleuropa zu sein, und deshalb erscheint uns eine Prophylaxe bei diesen Patientengruppen als nicht indiziert. In derartigen Szenarien dürften die potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen von T/S einen möglichen Nutzen überwiegen, nachdem Komplikationen wie Stevens-Johnson Syndrom, isolierte Leukopenien, schwere Panzytopenien sowie Leberfunktionsbeeinträchtigungen berichtet wurden [28, 29]. Für andere Entitäten wie Lupus Nephritis oder MPGN gibt es weniger klare Empfehlungen als für die AAV. Bei der Lupus Nephritis würden wir für die Dauer der Induktionsphase, eine Prophylaxe empfehlen, v. a. wenn die Steroiddosis ≥ 20 mg pro Tag beträgt [30]. Die Datenlage für diese Empfehlung ist allerdings limitiert. Zudem gibt es keine Informationen zur Effektivität von T/S zur Prophylaxe schwerer Infekte bei diesen Entitäten.

T/S ist in Österreich als Bactrim®, Lidaprim® und Eusaprim® verfügbar. Die „forte“ Formulierung bezieht sich auf die Trimethoprim-Komponente und entspricht 160 mg (→ 160/800 mg T/S).

Mögliche Dosierungen (Prophylaxe): 160/800 mg 3 × pro Woche; bei eGFR < 30 ml/min/m²: halbe Dosis. Empfehlungen zur PJP-Prophylaxe sind in Tab. 2 zusammengefasst.

RTX ist ein intravenös verabreichter monoklonaler, chimärer Antikörper gegen das CD20-Oberflächenantigen auf B‑Lymphozyten (anti-CD20-Antikörper [anti-CD20-Ak]); der Wirkstoff führt zu einer bis zu 12 Monaten anhaltenden B‑Zell-Depletion und wird außerhalb der Zulassung (AAV) für verschiedene immun-mediierte Nierenerkrankungen sowie im Rahmen von AB0-inkompatiblen Nierentransplantationen verwendet [31]. Neuere, sogenannte „next generation“ anti-CD20-Ak (z. B. Obinutuzumab) kommen bei refraktären Verläufen bereits jetzt zum Einsatz und dürften in den nächsten Jahren noch an Bedeutung gewinnen.

Obschon eine anti-CD20-Therapie ein grundsätzlich günstiges Nutzen/Risikoprofil aufweist, ist sie mit einem erhöhten Infektionsrisiko vergesellschaftet, weshalb vor und während der Behandlung einige Punkte zu beachten sind. Eine weitere häufige Nebenwirkung ist die sogenannte Infusionsreaktion (IR), welche am häufigsten bei Erstgabe auftritt [31].

Eine IR ist durch ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom bedingt (typische Manifestationsformen sind grippale Symptome wie Myalgien und Fieber). Im nephrologischen Kontext treten sie mit einer Häufigkeit von etwa 25 % auf und verlaufen in der Regel mild, sodass die Infusion gegebenenfalls nur pausiert und konsekutiv mit der halben Geschwindigkeit fortgesetzt werden kann. Da Blutdruckabfälle häufig vorkommen, kann im Vorfeld das Pausieren einer vorbestehenden Hochdrucktherapie erwogen werden [31].

Eine genuine allergische Reaktion mit urtikariellem Exanthem, Dyspnoe und/oder Bronchospasmus ist zwar deutlich seltener, verbietet jedoch eine Re-Exposition. In derartigen Fällen ist den üblichen Anaphylaxie-Richtlinien zu folgen.

Folgende Punkte sind im Kontext einer anti-CD20-Therapie besonders zu beachten:

Eine entsprechende Patientenaufklärung ist obligat und kann von der ÖGN-Homepage für die „nephrologischen Indikationen“ heruntergeladen werden (Microsoft Word – Patientenmerkblatt_RTX.docx (webflow.com)).

Die Verabreichung ist grundsätzlich ambulant oder tagesklinisch möglich. Bei Erstgabe ist auch aufgrund der langen Dauer (4 bis 5 h) und der Logistik im Vorfeld zumeist eine stationäre Aufnahme sinnvoll. Bei guter Verträglichkeit können die weiteren Gaben bei entsprechender Infrastruktur auch ambulant erfolgen, zumal die Infusionsgeschwindigkeit konsekutiv erhöht werden kann.

Es gibt keine einheitliche Dosierung für „nephrologische Indikationen“ und beide etablierten Schemata, „hämatologisch“ = 4 Gaben zu je 375 mg/m² oder „rheumatologisch“ = 2 Gaben zu je 1 g absolut werden verwendet. Für Erhaltungstherapien (beispielsweise AAV) kommen auch Dosierungen mit 500 mg zur Anwendung.

Eine zwingende Indikation zum Nachweis einer B‑Zell-Depletion mittels Lymphozytentypisierung besteht nicht, kann in Einzelfällen jedoch nützlich sein, insbesondere bei nephrotischen Nierenerkrankungen, bei denen ein hoher renaler Verlust des Antikörpers eine eingeschränkte Wirksamkeit nach sich ziehen kann. Auch in der Behandlung der Lupus Nephritis ist eine ausbleibende B‑Zell-Depletion mit einem schlechten Therapieansprechen vergesellschaftet.

Prinzipiell empfiehlt sich bei RTX-Gabe ein strukturiertes Vorgehen mittels SOP, diese kann wie folgt aussehen:

Cyclophosphamid (CYC), ein Zytostatikum mit alkylierender Wirkung, führt zur Hemmung der DNA-Replikation und folglich zur Apoptose. Diese Effekte zeigen sich vor allem auf die zellvermittelte Immunantwort und spiegeln sich im Laborbefund in einer deutlichen Abnahme der Lymphozyten wider. Zusätzlich zur Beeinflussung der zellulären Immunität beeinflusst CYC auch die Aktivierung und Differenzierung von B Zellen und daher auch Antikörper-vermittelte Prozesse [35].

Aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit alternativer Immunsuppressiva hat CYC in der Nephrologie mittlerweile an Stellenwert eingebüßt. Nichtsdestotrotz bleibt es in einigen Indikationen eine Therapieoption. Die Applikation von CYC erfolgt entweder in Tablettenform (Endoxan® Dragees à 50 mg) oder intravenös.

In nephrologischer Indikation gibt es drei wesentliche Schemata für die parenterale Anwendung (siehe Tab. 1). Bei der Lupus Nephritis (LN) hat sich das „Euro Lupus Schema“ in Mitteleuropa etabliert [36]. Das „NIH-Schema“ mit deutlich höherer kumulativer CYC-Dosis wird bei seltenen lebensbedrohlichen Manifestationen, wie etwa ZNS- oder Herzbeteiligung, eingesetzt [37]. Bei der ANCA-assoziierten Vaskulitis (AAV) spielt eine intravenöse Gabe von CYC nach wie vor eine bedeutende Rolle.

Analog zur RITUXVAS Studie, die Rituximab (4-mal 375 mg/m²) mit CYC (2 intravenöse Applikationen) gegen eine Standardtherapie untersucht hat, ist ein „2 × 2“ (2 × 1 g Rituximab, 2 × CYC) zur Induktionstherapie beliebt, da dadurch die kumulative Steroidexposition reduziert werden kann [38, 39]. Eine orale CYC-Therapie (2 mg/kg Körpergewicht, maximal: 200 mg pro Tag) ist bei der AAV nur mehr von untergeordneter Bedeutung, wird jedoch in vielen Ländern noch in der Therapie der membranösen Nephropathie eingesetzt.

Nach dem „modifizierten Ponticelli-Schema“ sollte in den Monaten 2, 4 und 6 eine orale CYC-Therapie (2 mg/kg Körpergewicht, maximale Dosis 175 mg) erfolgen. Diese Therapie wird in Österreich nur in Einzelfällen verwendet. In der Behandlung der anti-GBM-Erkrankung ist die orale Gabe hingegen Therapiestandard.

Die CYC-Dosis muss an Nierenfunktion, Alter und in weiterer Folge Leukozytennadir, d. h. Abfall der Leukozyten (siehe Tab. 3), angepasst werden. Die Leukozyten sollten zwischen Tag 10 und 14 nach CYC-Gabe gemessen werden [40]. Dieses Protokoll der CYCLOPS-Studie diente auch als Vorlage für die deutsche S1-Leitlinie zur Therapie der AAV [40, 41].

Neben der Hämatotoxizität (siehe oben) gibt es noch weitere potenzielle Komplikationen der CYC-Therapie [35].

Laut KDIGO sollte die CYC-Gesamtdosis 200 mg/kg Körpergewicht oder 25 g absolut nicht überschreiten (für die Erhaltung der Fertilität wird eine Kumulativdosis von 10 g angegeben). Es ist daher sinnvoll, schon bei Therapiebeginn eine prospektive Erfassung der Kumulativdosis miteinzuplanen [12]. Bezüglich seltenerer Komplikationen und Besonderheiten dieser Therapie sei auf eine umfassende Übersichtsarbeit von Brummaier et al. verwiesen [35].