Einführung
Gen | Protein | Anzahl Mutationen | Genotyp-Phänotyp- Korrelation | Krankheitsbeginn | Klassische erste Symptome | Ultrastructural Pathology |
---|---|---|---|---|---|---|
CLN1/PPT1
| Lysosomales Enzym | 71 |
Infantil
|
6–12 Mo
|
Stagnation/Rückschritte der psychomotorischen Entwicklung
| Granular osmiophilic deposits (GROD) |
Spätinfantil | 1,5–4 J | |||||
Juvenil | 5–7 J | |||||
Adult | >16 J | |||||
CLN2/TPP1
| Lysosomales Enzym | 121 |
Spätinfantil
| 2–4 J |
Epilepsie, verzögerte Sprachentwicklung, Ataxie
| Curvilinear profiles (CL) |
Juvenil | 8 J | |||||
Verzögert |
–
| |||||
SCAR7
| >11 J | |||||
CLN3
| Lysosomales Membranprotein | 78 |
Juvenil
Verzögert Autophagische vakuoläre Myopathie
Retinitis pigmentosa
Stäbchen-Zapfen-Dystrophie | 4–7 J |
Visusverlust
| Fingerprint profiles (FP) |
CLN4/DNAJC5
| Cytoplasmatisches lösliches Protein | 2 |
Adult autosomal dominant
(Parry-Krankheit) | >20 J |
Epilepsie, Ataxie, Verhaltensauffälligkeiten
| Diverse and often mixed |
CLN5
| Lysosomales Enzym | 37 |
Spätinfantil
| 4–5 J |
Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung, Visusverlust
| Rectilinear profiles (RL) & Condensed storage inclusions |
Juvenil | 5–7 J | |||||
Verzögert |
–
| |||||
Adult | >16 J | |||||
CLN6
| Endoplasmatisches Retikulum Membranprotein | 70 |
Spätinfantil
|
18 Mo+
|
Epilepsie und motorischer Abbau
| Rectilinear profiles (RL) & Condensed storage inclusions |
Verzögert |
–
| |||||
„Adult Kufs Typ A“ | >16 J | |||||
Juvenile cerebelläre Ataxie
|
–
| |||||
CLN7/MFSD8
| Lysosomales Membranprotein | 38 |
Spätinfantil
| 1,5–6 J |
Epilepsie, psychomotorischer Abbau
| Rectilinear profiles (RL) & Condensed storage inclusions |
Juvenil verzögert | >7 J | |||||
Makuladystrophie
|
–
| |||||
Stäbchen-Zapfen-Dystrophie |
–
| |||||
CLN8
| Endoplasmatisches Retikulum Membranprotein | 35 |
Spätinfantil
| 2–7 J |
Epilepsie
| Rectilinear profiles (RL) & Condensed storage inclusions |
Verzögert | 5–10 J | |||||
„
EPMR/Northern epilepsy
“
|
–
| |||||
CLN10/CTSD
| Lysosomales Enzym | 12 |
Kongenital
|
Pre
-
/perinatal
|
Epilepsie, Spastik, zentrale Atemregulationsstörung
| Granular osmiophilic deposits (GROD) |
Spätinfantil | 4 J | |||||
Juvenil | 8–15 J | |||||
Adult | >20 J | |||||
CLN11/GRN
| Sezerniertes Protein | 2 |
Adult
Frontotemporale Demenz
(bei Heterozygotie)
| >20 J |
Schnell fortschreitender Visusverlust, Epilepsie
| Rectilinear profiles (RL) |
CLN13/CTSF
| Lysosomales Enzym | 11 |
„
Adult Kufs Typ B
“
| >20 J |
Tremor, Ataxie, Epilepsie
| Fingerprint profiles (FP) |
Varianten in weiteren Genen wurden vereinzelt mit NCL-ähnlichen Phänotypen verbunden:
CLN12/ATP13A2: Mutationen verursachen normalerweise das Kufor-Rakeb Syndrom, wurden aber auch bei Patienten mit juvenilem NCL-Phänotyp beschrieben, CLN14/KCTD7: Mutationen verursachen eine progressive Myoklonus-Epilepsie oder ein „Opsoclonus-myoclonus-ataxia-like syndrome“, aber werden auch mit infantiler und spätinfantiler NCL in Verbindung gebracht |
Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen (NCL)
Neue Nomenklatur von NCL-Erkrankungen
Das genetische Spektrum der NCL-Krankheiten
Die klinischen Phänotypen der NCL-Krankheiten
Diagnose der NCL-Krankheiten
Therapie der NCL-Krankheiten
Diagnose | Titel | Art der Therapie | Phase | Patientenzahl | Studiendauer | Status | Clinical Trials Number |
---|---|---|---|---|---|---|---|
CLN1 | Cystagon to treat infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (a combination therapy with Cystagon and N‑Acetylcysteine for INCL Patients) | Cystagon (Medikament) | 4 | 9 | 2001–2013 | Abgeschlossen | NCT00028262 |
CLN1 und CLN2 | Study of human central nervous system stem cells (HuCNS-SC) cells in patients with infantile or late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (NCL) | Stammzellen | 1 | 6 | 2006–2009 | Abgeschlossen | NCT00337636 |
CLN2 | Safety study of a gene transfer vector for children with late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis | AAV2CUhCLN2 (intracerebrale Gentherapie) | 1 | 10 | 2005–2019 | Laufend, keine Rekrutierung | NCT00151216 |
CLN2 | Safety study of a gene transfer vector (rh.10) for children with late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis | AAVrh.10CUhCLN2 (intracerebrale Gentherapie) | 1 | 25 estimated | 2010–2016 to 2032 | Laufend, keine Rekrutierung | NCT01161576 |
CLN2 | AAVrh.10 administered to children with late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with uncommon genotypes or moderate/severe impairment | AAVrh.10CUhCLN2 (intracerebrale Gentherapie) | 1/2 | 8 | 2010–2022 | Laufend, keine Rekrutierung | NCT01414985 |
CLN2 | Safety and efficacy study of BMN190 for the treatment of CLN2 Patients. A phase 1/2 open-label dose-escalation study to evaluate safety, tolerability, pharmacokinetics, and efficacy of intracerebroventricular BMN 190 in patients with late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN2) disease | rhTPP1 BMN190 (intraventrikuläre Enzymersatztherapie) | 1/2 | 24 | 2013–2016 | Abgeschlossen | NCT01907087 |
CLN2 | A multicenter, multinational, extension study to evaluate the long-term efficacy and safety of BMN 190 in patients with CLN2 disease | rhTPP1 BMN190 (intraventrikuläre Enzymersatztherapie) | 1/2 | 23 | 2015–2021 | Laufend, keine Rekrutierung | NCT02485899 |
CLN2 | A safety, tolerability, and efficacy study of intracerebroventricular BMN 190 in patients with CLN2 disease | rhTPP1 BMN190 (intraventrikuläre Enzymersatztherapie) | 2 | 15 | 2016–2023 | Laufend, Einschluss nur auf Einladung | NCT02678689 |
CLN3 | Cellcept for treatment of juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis | Mycophenolate mofetil (Cellcept) | 2 | 19 | 2011–2015 | Abgeschlossen | NCT01399047 |
CLN6 | Phase I/IIa gene transfer clinical trial for variant late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, delivering the CLN6 gene by self-complementary AAV9 | scAAV9.CB.CLN6 (Gentherapie) | 1/2 | 12 | 2016–2019 | Rekrutierung offen | NCT02725580 |