Erbliche Zystennierenerkrankungen: Autosomal-dominante und autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD und ARPKD)

Die ADPKD ist die häufigste monogenetische Nierenerkrankung, die zu einer dialysepflichtigen chronischen Nierenerkrankung führt. Die Inzidenz wird zwischen 1:400 und 1:1000 angegeben. In Europa besteht nach neuesten Datenauswertungen eine Punktprävalenz von etwa 1:2000 Neuerkrankungen, womit die ADPKD formal zu den seltenen Erkrankungen zählt [23, 31]. Es besteht eine gleichförmige Verteilung über die Geschlechter und über Ethnien weltweit. Die ADPKD ist mit 5–10 % der Fälle der vierthäufigste Grund einer terminalen Nierenerkrankung [29].

Die ADPKD wird autosomal-dominant vererbt. Bisher konnten mehrere Gene identifiziert werden, in welchen eine Variante zum Phänotyp einer ADPKD führt, Varianten in etlichen weiteren Genen bedingen einen ADPKD-ähnlichen Phänotyp. Der wesentliche Teil fällt hierbei auf Varianten in den Genen PKD1 und PKD2, wobei PKD1-Varianten etwa 85 % und PKD2-Varianten etwa 15 % der Erkrankungen ausmachen [10]. Des Weiteren wurden in den letzten Jahren Varianten in den Genen GANAB und DNAJB11 als Ursache für eine Erkrankung mit einem der klassischen ADPKD ähnelnden Phänotyp beschrieben [27]. Besonderer Aufmerksamkeit bedürfen aufgrund ihrer prognostischen Bedeutung noch die deutlich selteneren Syndrome, die einerseits mit einem renalen Phänotyp der ADPKD und andererseits verschiedenen Tumoren einhergehen (z. B. Von Hippel-Lindau, Birt-Hogg-Dubé). Die Penetranz pathogener Varianten für PKD1 und PKD2 beträgt 100 %. Bis zu 25 % der Patienten weisen keine positive Familienanamnese auf. Etwa 15–20 % lassen sich hierbei durch De-novo-Varianten erklären [3, 10]. Die verbleibenden Fälle werden aktuell mit zunehmend komplexer genetischer Heterogenie erklärt. In den letzten Jahrzehnten konnten große Fortschritte beim pathophysiologischen Verständnis der ADPKD erzielt werden, auch wenn die exakte molekulare Pathogenese weiterhin unvollständig verstanden bleibt. PKD1 und PKD2 kodieren für die Proteine Polyzystin-1 (PC-1) und Polyzystin-2 (PC-2). Für beide Proteine ist u. a. eine Lokalisation an Zilien beschrieben worden. PC-1 ist ein großes Transmembranprotein mit einem langen extrazellulären und einem kurzen zytoplasmatischen Anteil. PC-2 ist ein calciumpermeabler, nicht selektiver Kationenkanal aus der Familie der transient aktivierten Rezeptoren (TRPP2). PC-1 und PC-2 liegen sowohl getrennt voneinander als auch in gemeinsamen Komplexen vor [24]. Pathophysiologisch relevant scheint ein Effekt auf die Steuerung intrazellulärer Signalwege zu sein. So ist in Zystenepithel bei der ADPKD u. a. eine erhöhte intrazelluläre cAMP-Konzentration nachweisbar [13].

Die Tatsache, dass nur ein kleiner Anteil der vorhandenen Tubulusepithelzellen zystisch umgewandelt wird und dies auch nicht zum selben Zeitpunkt geschieht, wird aktuell u. a. mit der sogenannten „second hit“ Theorie erklärt. Hierbei geht man davon aus, dass die Zystogenese erst nach einer somatischen Veränderung auf dem unbetroffenen Allel initiiert wird. Zudem scheint es expressionsdosisabhängige Effekte zu geben [13].

PKD2-Varianten führen insgesamt gegenüber PKD1-Varianten zu einem deutlich milderen klinischen Verlauf. Das mittlere Alter zum Beginn eines Nierenersatzverfahrens ist bei Patienten mit PKD2-Varianten mit 79,7 Jahren gegenüber Patienten mit PKD1-Varianten mit 58,1 Jahren deutlich höher [19]. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass es bei nicht trunkierenden Varianten im PKD1-Gen zu einem deutlich milderen klinischen Verlauf im Vergleich zu trunkierenden PKD1-Varianten kommt [12]. GANAB-Varianten zeigen insgesamt einen milderen renalen Verlauf mit einer eher ausgeprägteren Leberbeteiligung [27]. Insgesamt ist die große Breite und Variabilität des klinischen Verlaufes von neonatalem Auftreten bis hin zu guter Nierenfunktion im hohen Alter aber nicht komplett verstanden. Über die Verläufe im Kindesalter gibt es bisher wenige klinische Daten.

Eine gezielte Therapie für die ADPKD ist in Europa seit 2012 verfügbar. In der TEMPO 3:4-Studie wurde gezeigt, dass eine Behandlung mit dem Vasopressin-2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan die Zunahme des Nierengesamtvolumens verlangsamen ließ. Ebenso ließ sich eine Reduktion des eGFR-Verlustes nachweisen [11]. Es sind jedoch relevante Nebenwirkungen, wie eine Polyurie oder eine mögliche Hepatotoxizität zu beachten. In der Zusammenschau ist diese Therapie als erste gezielte Strategie ein wichtiger Baustein in der Betreuung von ADPKD-Patienten, sollte aber nur bei Patienten, bei denen das Erreichen der Dialysepflichtigkeit aufgrund der ADPKD im Laufe des Lebens zu erwarten ist, eingesetzt werden.

Im deutschen AD(H)PKD Register werden u. a. Patienten unter Tolvaptantherapie klinisch nachbeobachtet (clinicaltrials.gov NCT02497521). Aufgrund der grundlagenwissenschaftlichen Studien zu zellulären Mechanismen der PKD sind neben Tolvaptan weitere therapeutische Ansätze aktuell in der präklinischen Testung oder werden in klinischen Studien untersucht. Es ist zu hoffen, dass sich hier erweiterte therapeutische Möglichkeiten ergeben.

Neben dieser ersten gezielten Therapie haben die supportiven Maßnahmen auch weiterhin nicht an Bedeutung verloren. So muss insbesondere auf folgende Punkte geachtet werden: gute Einstellung des Blutdruckes, ausreichende Trinkmenge auch bei Patienten ohne Tolvaptan, Reduktion der Salzzufuhr, Vermeidung von Übergewicht und gesunde Ernährung [9]. Des Weiteren werden die mannigfaltigen extrarenalen Manifestationen durch Tolvaptan nicht adressiert, wobei für die meisten Aspekte kein spezifisches Management zur Verfügung steht. Allerdings sollte bei Risikopersonen (v. a. positive Familienanamnese für intrakranielle Aneurysmata/Blutungen und Risikoberufe) ein Screening auf intrakranielle Aneurysmata mittels MRT erfolgen. Östrogene sollten in Hormonsubstitution und Kontrazeption aufgrund ihrer Wirkung auf das Leberwachstum nach Möglichkeit vermieden werden.

Die ARPKD tritt mit einer geschätzten Inzidenz von 1:20.000 Lebendgeburten auf, was einer Heterozygotenfrequenz von 1:70 entspricht [18]. Die Erkrankung wird in den allermeisten Fällen durch Varianten im PKHD1-Gen verursacht [25, 30]. PKHD1 kodiert für das 4074 Aminosäuren lange Protein Fibrocystin/Polyductin (FC), ein sehr großes Protein mit einer singulären Transmembrandomäne und einem kurzen zytoplasmatischen Anteil. Die molekulare Funktion von FC ist unzureichend verstanden. Patientendaten und Daten aus Modellorganismen deuten auf eine mögliche überlappende Funktion mit den ADPKD-Proteinen PC-1 und PC-2 hin [24]. In jüngerer Vergangenheit wurden Varianten in DZIP1L bei Patienten mit einem moderaten ARPKD-ähnlichen Phänotyp beschrieben [22]. Varianten in einer Vielzahl anderer Gene, oftmals aus der Gruppe der Ziliopathien, können zudem wie eine ARPKD imponieren.

Klinisch kann eine ARPKD klassischerweise nach den Zerres-Kriterien [32] bei typischen radiologischen Veränderungen wie vergrößerten echoreichen Nieren mit verminderter oder fehlender kortikomedullärer Differenzierung (Abb. 1a) diagnostiziert werden.

In vielen Fällen wird heutzutage eine gezielte molekulargenetische Diagnostik durchgeführt. Eine molekulargenetische Aufarbeitung kann wertvoll sein in der Abgrenzung der ARPKD zu sog. „Phänokopien“, also Erkrankungen anderer molekulargenetischer Ursache mit sehr ähnlichem Phänotyp. Hier sind beispielsweise sehr früh manifeste Formen der ADPKD sowie HNF1β-Nephropathien zu erwähnen [2]. Eine gezielte Paneldiagnostik erscheint aktuell ein sinnvoller Ansatz bei Verdacht auf Vorliegen einer ARPKD.

PKHD1 ist ein außerordentlich großes Gen mit 67 Exons und einem komplexen Spleißmuster. Die nachgewiesenen Varianten bei ARPKD-Patienten verteilen sich nahezu über das gesamte Gen. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist in der Form beschrieben, dass Patienten mit zwei trunkierenden Varianten häufiger schwerere Verläufe zeigen, obgleich auch bei Missense-Varianten schwere Verläufe beschrieben sind [5]. Es zeigt sich auch eine substanzielle intrafamiliäre Variabilität [5]. Der PKHD1-Genotyp alleine kann die unterschiedlichen klinischen Verläufe bislang nicht vollständig erklären [2, 5]. Gleichzeitige Veränderungen in anderen (PKD-)Genen könnten eine wesentliche Rolle spielen [4].

Aktuell gibt es keine kurative Therapie für die ARPKD. Empfehlungen zur symptomatischen Therapie beruhen auf Expertenmeinungen [16, 17]. Eine einfache unkritische Übertragung der Ergebnisse von pharmakologischen Studien aus dem Feld der ADPKD auf die ARPKD ist nicht möglich, u. a. aufgrund bislang fehlender primärer Endpunkte oder Risikomarker für klinische Studien. Es sollte eine interdisziplinäre Betreuung durch pädiatrische Nephrologen und pädiatrische Hepatologen erfolgen.

Ziel der therapeutischen Maßnahmen muss es u. a. sein, die im Leben einmalige Chance des kindlichen Wachstums optimal zu nutzen und ein möglichst altersadäquates Gedeihen zu erreichen. Hier kann die Anlage einer Gastrostomie hilfreich sein [6].

Bei schwer betroffenen Neugeborenen kann die ethisch schwierige Frage nach einem Verzicht auf den Beginn einer Dialyse aufkommen. Diese Frage sollte interdisziplinär und zusammen mit den Eltern entschieden werden. Die Indikation für eine kombinierte Nieren- und Lebertransplantation ist gerade angesichts des Risikos rezidivierender Cholangitiden ggfs. frühzeitig zu prüfen.