nach oben

Erschienen in:

01.07.2010 | Colorectal Cancer

Promoter Methylation of Specific Genes is Associated with the Phenotype and Progression of Colorectal Adenocarcinomas

verfasst von: Jin C. Kim, MD, PhD, Jin S. Choi, MSc, Seon A. Roh, PhD, Dong H. Cho, PhD, Tae W. Kim, MD, PhD, Yong S. Kim, PhD

Erschienen in: Annals of Surgical Oncology | Ausgabe 7/2010

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Abstract

Background

Promoter methylation of colorectal cancer-related genes were examined with respect to phenotype and tumor progression.

Materials and Methods

We assayed promoter methylation of 11 genes including established CpG island methylator phenotype (CIMP) markers (MLH1, MINT1, MINT2, MINT31, p16 ^INK4a, p14 ^ARF, and CACNA1G) and four genes (COX2, DAPK, MGMT, and APC) frequently methylated in colorectal cancer in 285 patients with sporadic colorectal cancer.

Results

CIMP+ tumors were more than two times more frequent among high-frequency microsatellite instability tumors (MSI-H) than in tumors without MSI (P ≤ .0001–.002). COX2 and DAPK methylation were significantly associated with CIMP+ and MSI. KRAS showed tendency toward more frequent codon 12-13 mutations identified in tumors with APC and p16 ^INK4a methylation than in those with unmethylation (P = .033 and .05, respectively). Additionally, tumors with synchronous adenoma were associated with p16 ^INK4a methylation (P = .004). The p16 ^INK4a methylation was significantly associated with poor overall and disease-free survival in 131 rectal cancer patients who underwent curative operation, according to multivariate analyses (relative risk [RR] = 0.317 and 0.349; P = .033 and .024, respectively). Specifically, in 175 stage II and III patients receiving adjuvant-based fluoropyrimidine chemotherapy, p16 ^INK4a methylation and MINT31 unmethylation showed a significant or tendency toward an association with recurrence and DFS (P = .007–.032).

Conclusions

The study suggests that specific CIMP markers, such as p16 ^INK4a and MINT31, should be further verified as potential epigenetic targets for the design of efficient chemotherapy regimens. We also identified a subset of colorectal cancer, possibly comprising APC methylation-KRAS mutation-p16 ^INK4a methylation.

Nur mit Berechtigung zugänglich

Jones P, Laird P. Cancer epigenetics comes of age. Nat Genet. 1999;21:163–7.CrossRefPubMed

Zitt M, Zitt M, Müller HM. DNA methylation in colorectal cancer—impact on screening and therapy monitoring modalities? Dis Markers. 2007;23:51–71.PubMed

Chan AO, Broaddus RR, Houlihan PS, Issa JP, Hamilton SR, Rashid A. CpG island methylation in aberrant crypt foci of the colorectum. Am J Pathol. 2002;160:1823–30.PubMed

Iacopetta B, Grieu F, Li W, Ruszkiewicz A, Caruso M, Moore J, et al. APC gene methylation is inversely correlated with features of the CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. Int J Cancer. 2006;119:2272–8.CrossRefPubMed

Sweeney C, Boucher KM, Samowitz WS, Wolff RK, Albertsen H, Curtin K, et al. Oncogenetic tree model of somatic mutations and DNA methylation in colon tumors. Genes Chromosomes Cancer. 2009;48:1–9.CrossRefPubMed

Grady WM, Carethers JM. Genomic and epigenetic instability in colorectal cancer pathogenesis. Gastroenterology. 2008;135:1079–99.CrossRefPubMed

Yamashita K, Dai T, Dai Y, Yamamoto F, Perucho M. Genetics supersedes epigenetics in colon cancer phenotype. Cancer Cell. 2003;4:121–31.CrossRefPubMed

Goel A, Nagasaka T, Arnold CN, Inoue T, Hamilton C, Niedzwiecki D, et al. The CpG island methylator phenotype and chromosomal instability are inversely correlated in sporadic colorectal cancer. Gastroenterology. 2007;132:127–38.CrossRefPubMed

Nosho K, Irahara N, Shima K, Kure S, Kirkner GJ, Schernhammer ES, et al. Comprehensive biostatistical analysis of CpG island methylator phenotype in colorectal cancer using a large population-based sample. PLoS One. 2008;3:e3698.CrossRefPubMed

10.

Ogino S, Meyerhardt JA, Kawasaki T, Clark JW, Ryan DP, Kulke MH, et al. CpG island methylation, response to combination chemotherapy, and patient survival in advanced microsatellite stable colorectal carcinoma. Virchows Arch. 2007;450:529–37.CrossRefPubMed

11.

Nagasaka T, Sasamoto H, Notohara K, Cullings HM, Takeda M, Kimura K, et al. Colorectal cancer with mutation in BRAF, KRAS, and wild-type with respect to both oncogenes showing different patterns of DNA methylation. J Clin Oncol. 2004;22:4584–94.CrossRefPubMed

12.

Maier S, Dahlstroem C, Haefliger C, Plum A, Piepenbrock C. Identifying DNA methylation biomarkers of cancer drug response. Am J Pharmacogenomics. 2005;5:223–32.CrossRefPubMed

13.

Arnold CN, Goel A, Boland CR. Role of hMLH1 promoter hypermethylation in drug resistance to 5-fluorouracil in colorectal cancer cell lines. Int J Cancer. 2003;106:66–73.CrossRefPubMed

14.

Iacopetta B, Kawakami K, Watanabe T. Predicting clinical outcome of 5-fluorouracil-based chemotherapy for colon cancer patients: is the CpG island methylator phenotype the 5-fluorouracil-responsive subgroup? Int J Clin Oncol. 2008;13:498–503.CrossRefPubMed

15.

Tost J, Gut IG. DNA methylation analysis by pyrosequencing. Nat Protoc. 2007;2:2265–75.CrossRefPubMed

16.

Nosho K, Kure S, Irahara N, Shima K, Baba Y, Spiegelman D, et al. A prospective cohort study shows unique epigenetic, genetic, and prognostic features of synchronous colorectal cancers. Gastroenterology. 2009;137:1609–20.CrossRefPubMed

17.

Toyota M, Shen L, Ohe-Toyota M, Hamilton SR, Sinicrope FA, Issa JP. Aberrant methylation of the Cyclooxygenase 2 CpG island in colorectal tumors. Cancer Res. 2000;60:4044–8.PubMed

18.

Mittag F, Kuester D, Vieth M, Peters B, Stolte B, Roessner A, Schneider-Stock R. DAPK promotor methylation is an early event in colorectal carcinogenesis. Cancer Lett. 2006;240:69–75.CrossRefPubMed

19.

Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M, Young J, Long TI, Faasse MA, et al. CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer. Nat Genet. 2006;38:787–93.CrossRefPubMed

20.

Ogino S, Nosho K, Kirkner GJ, Kawasaki T, Meyerhardt JA, Loda M, et al. CpG island methylator phenotype, microsatellite instability, BRAF mutation and clinical outcome in colon cancer. Gut. 2009;58:90–6.CrossRefPubMed

21.

Barault L, Charon-Barra C, Jooste V, de la Vega MF, Martin L, Roignot P, et al. Hypermethylator phenotype in sporadic colon cancer: study on a population-based series of 582 cases. Cancer Res. 2008;68:8541–6.CrossRefPubMed

22.

Lynch HT, de la Chapelle A. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet. 1999;36:801–18.PubMed

23.

Suehiro Y, Wong CW, Chirieac LR, Kondo Y, Shen L, Webb CR, et al. Epigenetic-genetic interactions in the APC/WNT, RAS/RAF, and P53 pathways in colorectal carcinoma. Clin Cancer Res. 2008;14:2560–9.CrossRefPubMed

24.

Lind GE, Thorstensen L, Løvig T, Meling GI, Hamelin R, Rognum TO, et al. A CpG island hypermethylation profile of primary colorectal carcinomas and colon cancer cell lines. Mol Cancer. 2004;3:28.CrossRefPubMed

25.

Judson H, Stewart A, Leslie A, Pratt NR, Baty DU, Steele RJ, et al. Relationship between point gene mutation, chromosomal abnormality, and tumour suppressor gene methylation status in colorectal adenomas. J Pathol. 2006;210:344–50.CrossRefPubMed

26.

Ogino S, Kawasaki T, Kirkner GJ, Loda M, Fuchs CS. CpG island methylator phenotype-low (CIMP-low) in colorectal cancer: possible associations with male sex and KRAS mutations. J Mol Diagn. 2006;8:582–8.CrossRefPubMed

27.

Shen L, Toyota M, Kondo Y, Lin E, Zhang L, Guo Y, et al. Integrated genetic and epigenetic analysis identifies three different subclasses of colon cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:18654–9.CrossRefPubMed

28.

Kawakami K, Ruszkiewicz A, Bennett G, Moore J, Grieu F, Watanabe G, et al. DNA hypermethylation in the normal colonic mucosa of patients with colorectal cancer. Br J Cancer. 2006;94:593–8.CrossRefPubMed

29.

Wettergren Y, Odin E, Nilsson S, Carlsson G, Gustavsson B. p16^INK4a gene promoter hypermethylation in mucosa as a prognostic factor for patients with colorectal cancer. Mol Med. 2008;14:412–21.CrossRefPubMed

30.

Issa JP. Aging, DNA methylation and cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 1999;32:31–43.CrossRefPubMed

31.

Chirieac LR, Shen L, Catalano PJ, Issa JP, Hamilton SR. Phenotype of microsatellite-stable colorectal carcinomas with CpG island methylation. Am J Surg Pathol. 2005;29:429–36.CrossRefPubMed

32.

Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF, et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer. 2009;100:266–73.CrossRefPubMed

33.

Alhaja E, Adan J, Pagan R, Mitjans F, Cascallo M, Rodriguez M, et al. Anti-migratory and anti-angiogenic effect of p16: a novel localization at membrane ruffles and lamellipodia in endothelial cells. Angiogenesis. 2004;7:323–33.CrossRefPubMed

34.

Trzeciak L, Hennig E, Kolodziejski J, Nowacki M, Ostrowski J. Mutations, methylation and expression of CDKN2a/p16 gene in colorectal cancer and normal colonic mucosa. Cancer Lett. 2001;163:17–23.CrossRefPubMed

35.

Nakayama G, Hibi K, Kodera Y, Koike M, Fujiwara M, Nakao A. p16 methylation in serum as a potential marker for the malignancy of colorectal carcinoma. Anticancer Res. 2007;27:3367–70.PubMed

36.

Wang CH, Chang HC, Hung WC. p16 inhibits matrix metalloproteinase-2 expression via suppression of Sp1-mediated gene transcription. J Cell Physiol. 2006;208:246–52.CrossRefPubMed

37.

Morita S, Iida S, Kato K, Takagi Y, Uetake H, Sugihara K. The synergistic effect of 5-aza-2′-deoxycytidine and 5-fluorouracil on drug-resistant tumors. Oncology. 2006;71:437–45.CrossRefPubMed

38.

Nagasaka T, Sharp GB, Notohara K, Kambara T, Sasamoto H, Isozaki H, et al. Hypermethylation of O6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter may predict nonrecurrence after chemotherapy in colorectal cancer cases. Clin Cancer Res. 2003;9:5306–12.PubMed

39.

Skorpen F, Krokan HE. The methylation status of the gene for O6-methylguanine-DNA methyltransferase in human Mer+ and Mer- cells. Carcinogenesis. 1995;16:1857–63.CrossRefPubMed

40.

Hawkins NJ, Lee JH, Wong JJ, Kwok CT, Ward RL, Hitchins MP. MGMT methylation is associated primarily with the germline C>T SNP (rs16906252) in colorectal cancer and normal colonic mucosa. Mod Pathol. 2009;22:1588–99.CrossRefPubMed

41.

Ogino S, Kawasaki T, Kirkner GJ, Suemoto Y, Meyerhardt JA, Fuchs CS. Molecular correlates with MGMT promoter methylation and silencing support CpG island methylator phenotype-low (CIMP-low) in colorectal cancer. Gut. 2007;56:1564–71.CrossRefPubMed

Titel: Promoter Methylation of Specific Genes is Associated with the Phenotype and Progression of Colorectal Adenocarcinomas
verfasst von: Jin C. Kim, MD, PhD
Jin S. Choi, MSc
Seon A. Roh, PhD
Dong H. Cho, PhD
Tae W. Kim, MD, PhD
Yong S. Kim, PhD
Publikationsdatum: 01.07.2010
Verlag: Springer-Verlag
Erschienen in: Annals of Surgical Oncology / Ausgabe 7/2010
Print ISSN: 1068-9265
Elektronische ISSN: 1534-4681
DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-009-0901-y

Neu im Fachgebiet Chirurgie

Echinokokkose medikamentös behandeln oder operieren?

06.05.2024 DCK 2024 Kongressbericht

Die Therapie von Echinokokkosen sollte immer in spezialisierten Zentren erfolgen. Eine symptomlose Echinokokkose kann – egal ob von Hunde- oder Fuchsbandwurm ausgelöst – konservativ erfolgen. Wenn eine Op. nötig ist, kann es sinnvoll sein, vorher Zysten zu leeren und zu desinfizieren.

Recycling im OP – möglich, aber teuer

05.05.2024 DCK 2024 Kongressbericht

Auch wenn sich Krankenhäuser nachhaltig und grün geben – sie tragen aktuell erheblich zu den CO₂-Emissionen bei und produzieren jede Menge Müll. Ein Pilotprojekt aus Bonn zeigt, dass viele Op.-Abfälle wiederverwertet werden können.

Im OP der Zukunft läuft nichts mehr ohne Kollege Roboter

04.05.2024 DCK 2024 Kongressbericht

Der OP in der Zukunft wird mit weniger Personal auskommen – nicht, weil die Technik das medizinische Fachpersonal verdrängt, sondern weil der Personalmangel es nötig macht.

Nur selten Nachblutungen nach Abszesstonsillektomie

03.05.2024 Tonsillektomie Nachrichten

In einer Metaanalyse von 18 Studien war die Rate von Nachblutungen nach einer Abszesstonsillektomie mit weniger als 7% recht niedrig. Nur rund 2% der Behandelten mussten nachoperiert werden. Die Therapie scheint damit recht sicher zu sein.

Update Chirurgie

Bestellen Sie unseren Fach-Newsletter und bleiben Sie gut informiert.

Newsletter bestellen

Aktuelle BDC Leitlinien-Webinare

S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Karpaltunnelsyndroms“

Karpaltunnelsyndrom BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Das Karpaltunnelsyndrom ist die häufigste Kompressionsneuropathie peripherer Nerven. Obwohl die Anamnese mit dem nächtlichen Einschlafen der Hand (Brachialgia parästhetica nocturna) sehr typisch ist, ist eine klinisch-neurologische Untersuchung und Elektroneurografie in manchen Fällen auch eine Neurosonografie erforderlich. Im Anfangsstadium sind konservative Maßnahmen (Handgelenksschiene, Ergotherapie) empfehlenswert. Bei nicht Ansprechen der konservativen Therapie oder Auftreten von neurologischen Ausfällen ist eine Dekompression des N. medianus am Karpaltunnel indiziert.

Prof. Dr. med. Gregor Antoniadis

S2e-Leitlinie „Distale Radiusfraktur“

Radiusfraktur BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Das Webinar beschäftigt sich mit Fragen und Antworten zu Diagnostik und Klassifikation sowie Möglichkeiten des Ausschlusses von Zusatzverletzungen. Die Referenten erläutern, welche Frakturen konservativ behandelt werden können und wie. Das Webinar beantwortet die Frage nach aktuellen operativen Therapiekonzepten: Welcher Zugang, welches Osteosynthesematerial? Auf was muss bei der Nachbehandlung der distalen Radiusfraktur geachtet werden?

PD Dr. med. Oliver Pieske

Dr. med. Benjamin Meyknecht

S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“

Appendizitis BDC Leitlinien Webinare

CME: 2 Punkte

Inhalte des Webinars zur S1-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie der akuten Appendizitis bei Erwachsenen“ sind die Darstellung des Projektes und des Erstellungswegs zur S1-Leitlinie, die Erläuterung der klinischen Relevanz der Klassifikation EAES 2015, die wissenschaftliche Begründung der wichtigsten Empfehlungen und die Darstellung stadiengerechter Therapieoptionen.

Dr. med. Mihailo Andric

Live-Webinar "Chronische Unterbauch- und Viszeralschmerzen in der Praxis managen"

Springer Medizin

Promoter Methylation of Specific Genes is Associated with the Phenotype and Progression of Colorectal Adenocarcinomas