Die neue WHO-Klassifikation der Kiefertumoren

Das POF ist eine gutartige fibroossäre Läsion des kraniofazialen Skeletts. POF entstehen mehrheitlich in den Kiefer- und Schädelknochen, wobei etwa 90 % der Fälle von den Nasennebenhöhlen und der Orbita ausgehen [9]. Klinisch weisen die Patient:innen häufig eine asymptomatische, schnell wachsende Raumforderung auf (Abb. 1a). Im Gegensatz zum JTOF, tritt das POF eher bei Patient:innen in der zweiten und vierten Lebensdekade auf. Daher wird in der neuen WHO-Klassifikation der zuvor verwendete Begriff „juvenil“ für das POF aufgegeben. Histomorphologisch zeigt sich ein hyperzelluläres Spindelzellstroma ohne Atypien mit multiplen, zellarmen und sphärisch konfigurierten Matrixabscheidungen, die an Psammomkörperchen erinnern (Abb. 1b). Die Matrix dominiert häufig das histologische Bild und erscheint monomorph, Geflechtknochentrabekel kommen nur selten vor. Wenngleich histologisch Überschneidungen mit anderen fibroossären Kieferläsionen vorkommen, ist der Kontext aus vorwiegend extragnathischer Lokalisation, scharfer Begrenzung und Alter sehr charakteristisch. Auf genetischer Ebene sind reziproke Translokationen mit Bruchpunkten an Xq26 und 2q33 in 3 Fälle beschrieben [29]. Interessanterweise ließ sich dieser Befund in einer aktuellen Studie in 7 von 12 POF bestätigen, wobei das SATB2-Gen auf 2q33 als Partner verschiedener Fusionstranskripte nachgewiesen wurde (Cleven et al., Modern Pathology, accepted). Die Rezidivrate wird nach chirurgischer Exzision mit 30–56 % angegeben [28].

Das JTOF ist ein gutartiger fibroossärer Tumor, der vor allem im Kindesalter auftritt (Durchschnittsalter 11,3 Jahre) und mit nahezu gleicher Häufigkeit Ober- und Unterkiefer befällt [5]. Extragnatische JTOF sind in der Literatur vereinzelt beschrieben, es wird aber kontrovers diskutiert, ob diese Läsionen tatsächlich zum gleichen Spektrum gehören wie die JTOF des Kiefers. Klinisch präsentieren sich die Patient:innen mit schmerzlosen Raumforderungen, die sich radiologisch für gewöhnlich als scharf umschriebene und expansive Osteolysen darstellen (Abb. 2a). Histologisch findet sich ein zellreiches, monomorphes und fibroblastär imponierendes Spindelzellstroma mit unreifen trabekulären Geflechtknochenformationen, die fließend aus dem kollagenisierten Hintergrund hervorzugehen scheinen (Abb. 2b). Das eigentliche Ausmaß der Knochenbildung ist in frühen Läsionen oft nur in der Bindegewebsfärbung gut nachvollziehbar. Mit der Zeit reift die Matrix zu soliden Trabekeln aus, die miteinander anastomosieren. Immer wieder finden sich auch resorptionsaktive Osteoklasten, teilweise in umschriebenen Aggregaten. Der Kontext aus Alter, Bildgebung und unreifer Morphologie ist sehr typisch, sodass andere FOL normalerweise leicht abgegrenzt werden können. Die unreife Matrixbildung könnte an ein Osteosarkom erinnern, für das die Patient:innen aber in der Regel zu jung sind und für das überzeugende Atypien fehlen. Auch die Bildgebung ist nicht aggressiv genug für eine solche Differenzialdiagnose. Die molekulargenetische Pathogenese von JTOF ist unbekannt, maligne Transformationen kommen nicht vor [31]. Rezidive werden in ca. 20 % der Fälle beschrieben. Bei der Resektion sollte so konservativ wie möglich vorgegangen werden.

Die WHO-Klassifikation für Kopf-Hals-Tumoren definiert die FD als eine genetisch bedingte Störung des Knochenwachstums, die sich monostotisch oder polyostotisch manifestieren kann. Beim McCune-Albright-Syndrom tritt die FD zusammen mit endokrinen Störungen und Café-au-lait-Flecken auf [8]. Ursächlich sind postzygotische und aktivierenden Mutationen im GNAS-Gen, die nur bei diesem Krankheitsbild vorkommen und für die differenzialdiagnostische Abgrenzung gegenüber anderen FOL verwendet werden können [25]. Im Schädelbereich kann die FD kontinuierlich mehrere Schädelknochen miteinbeziehen, was ebenfalls als sehr spezifisch für diese Erkrankung gilt und im peripheren Skelett so nicht vorkommt. Klinisch präsentieren sich Patient:innen mit FD häufig mit einer schmerzlosen Schwellung, die gelegentlich auch entstellende Ausmaße annehmen kann. Im Kiefer tritt die FD häufiger im Oberkiefer als im Unterkiefer auf und ist in erster Linie eine Erkrankung des wachsenden Skeletts und damit von Kindern und Jugendlichen [18]. Das radiologische Erscheinungsbild variiert je nach Entwicklungsstadium und Alter des Patient:innen. Frühe Läsionen sind in der Regel stärker lytisch, nehmen über die Zeit aber einen homogenen Milchglasaspekt an (häufig verbleiben aber gemischt lytisch-sklerotische Anteile; Abb. 3a). Histomorphologisch erkennt man 2 Komponenten: ein fibröser Anteil bestehend aus reif imponierenden und fibroblastischen Spindelzellen, die an Zellularität über die Zeit abnehmen, und eine unreife Knochenbildung, oft mit einer auffallend kurvilineären Architektur der Geflechtknochenbälkchen, die in der Literatur mit chinesischen Schriftzeichen verglichen werden (Abb. 3b). In der Regel fehlen Osteoblastensäume auf der neugebildeten Matrix und in der Bindegewebsfärbung (z. B. Van-Gieson-Färbung) strahlen Sharpey-Fasern radiär von der Matrix in das umgebende Stroma aus. Mit der Zeit kann der läsionale Knochen ausreifen und mit dem umgebenden Knochen fusionieren, sodass es zum Teil schwierig sein kann, läsionalen und ortsständigen Knochen zu unterscheiden. Obwohl charakteristisch, ist das histologische Bild nicht völlig spezifisch. Die Differenzialdiagnose schließt andere fibroossäre Läsionen des Kiefers ein, z. B. ZOD und ZOF. Auch niedriggradige zentrale Osteosarkome können ähnlich aussehen wie eine FD, sind im Kiefer aber selten, zeigen eine aggressivere Bildgebung und weisen keine GNAS-Mutationen auf. Eine Untersuchung des MDM2-Gens kann in dieser Situation hilfreich sein, da etwa 25–30 % der zentralen low-grade Osteosarkome Amplifikationen aufweisen. FD sind gutartig, wobei es in seltenen Fällen zu maligner Transformation kommen kann [32].

Die FD galt lange Zeit als typisches Beispiel einer tumorähnlichen Läsion, wurde in der 5. Auflage der 2020 erschienen WHO-Klassifikation für Knochen- und Weichteiltumoren aber erstmalig als Neoplasie eingeordnet. In der Klassifikation der Kopf-Hals-Tumoren folgen die Editor:innen diesem Beispiel nicht und vermeiden den Begriff Neoplasie. Wenngleich es für beide Interpretationen Argumente gibt, wäre eine konsistentere Abstimmung der Klassifikationen untereinander hilfreich, speziell auch für so grundlegende Aspekte wie die Definition einer Neoplasie.

Die zementoossäre Dysplasie (ZOD) ist die häufigste gutartige fibroossäre Läsion des Kiefers [21]. Sie tritt ausschließlich in den zahntragenden Abschnitten auf, häufiger im Unterkiefer und vorwiegend bei Frauen mittleren Alters mit dunkler Hautfarbe. In der neuen Klassifikation werden 4 ZOD-Subtypen unterschieden: periapikal (PZOD, multifokal im Bereich der Schneidezähne des Unterkiefers), fokal (FZOD, unifokal, überall im Kiefer, mit Ausnahme der unteren Schneidezähne), floride (FLZOD, multifokal, oft mit Beteiligung mehrerer Quadranten, expansiv) und familiär floride (FFZOD, familiär, frühes Auftreten, v. a. vorderer Unterkiefer, expansiv). Klinisch handelt es sich bei den meisten Formen um asymptomatische Zufallsbefunde, wobei die floriden Subtypen auch als Schwellungen klinisch apparent werden können [24]. Die Bildgebung ist für die Diagnose von entscheidender Bedeutung und klassische Präsentationen können auch ohne Biopsie zuverlässig diagnostiziert werden. Frühe Formen präsentieren sich als umschriebene periapikale Osteolysen, die über die Zeit (Jahre) von zentral nach peripher mineralisieren (Abb. 4a). Insbesondere beim periapikalen Subtyp kann es dabei zur Fusion einzelner Läsionen kommen. Ein expansives Wachstum kann bei allen Subtypen auftreten, ist bei periapikalen und fokalen Formen aber eher die Ausnahme. Alle ZOD sind selbstlimitierend. Histologisch variiert das Bild ebenfalls in Abhängigkeit des Reifestadiums. Initial dominiert das fibroblastäre Spindelzellstroma über unreife Geflechtknochentrabekel und zementikelartige Abscheidungen (Abb. 4b). Über die Zeit kommt es zur Ausbildung einer plumpen, scholligen und zellarmen Matrix, die sehr typisch ist und deren Form von einigen Autor:innen als ingwerwurzelähnlich beschrieben wurde [23]. ZOD wurden traditionell als nichtneoplastisch angesehen. Unsere Arbeitsgruppe fand aber kürzlich pathogene Hotspotmutationen in Genen des MAP-Kinase-Signalwegs in etwa einem Drittel der untersuchten Läsionen, sodass es sich möglicherweise doch um (selbstlimitierte) Neoplasien handelt [13]. Die Läsionen sind gutartig und maligne Transformationen kommen nicht vor. Auch eine spezifisch Therapie ist in der Regel nicht erforderlich, solange die Patient:innen asymptomatisch sind. Sekundäre Infektionen können aufgrund der schlechten Vaskularisierung klinisch schwierig zu therapieren sein, weshalb unnötige Eingriffe (auch diagnostische Biopsien) vermieden werden sollten.

In der neuen Klassifikation wurde erstmals die FFZOD als neuer Subtyp eingeführt. Im Gegensatz zur FZOD, tritt sie bereits früher auf, zum Teil bereits zum Zeitbruch des Zahndurchbruchs und es kann v. a. im Bereich des vorderen Unterkiefers zu einem deutlichen expansiven Wachstum kommen [20]. Die Unterscheidung zwischen FFZOD und FGZ kann klinisch und histologisch schwierig sein. Patient:innen mit FGZ zeigen allerdings häufig einen diffuseren Befall mehrerer Quadranten und einen noch früheren Krankheitsbeginn.

Auch die segmentale odontomaxilläre Dysplasie (SOD) wird erstmals in der Gruppe der fibroossären Läsionen aufgeführt [30]. Die SOD ist definiert als eine einseitige Entwicklungsstörung mit segmentaler Vergrößerung des Oberkiefers, dentoossären Anomalien und gelegentlichen kutanen Manifestationen. Klinisch zeigt sich eine schmerzlose, oft prämolar/molar betonte Expansion des Oberkiefers, in der Regel in den ersten beiden Dekaden. Zu den dentalen und kutanen Anomalien gehören fehlende permanente Zähne sowie Hypertrichose und Hyper- bzw. Hypopigmentierung im Gesichtsbereich. Die Ursachen der SOD sind nicht bekannt. Pränatale Traumata, endokrine Anomalien und bakterielle/virale Infektionen werden als mögliche Auslöser diskutiert. Histologisch zeigt sich eine zellarme Fibrose mit gelegentlichen dystrophen Verkalkungen und inerte Knochenformationen mit irregulärem Kittlinienmuster, aber ohne wesentliche osteoblastäre oder osteoklastäre Aktivität. Wurzelresorptionen von Zähnen mit dysplastischem Dentin und Pulpafibrose wurden ebenfalls beschrieben. Differenzialdiagnostisch muss in erster Linie eine FD ausgeschlossen werden. Der Verlauf der SOD ist gutartig, eine modellierende Abtragung kann allerdings aus kosmetischen und/oder funktionellen Gründen erforderlich sein. Interessanterweise wurden bei betroffenen Patient:innen Low-level-Mosaik-Variationen im PIK3CA-Gen gefunden, die auf einen Zusammenhang mit anderen PIK3CA-assoziierten Overgrowth-Syndromen hinweisen [10].

Das ZOF wurde bereits in der 4. Auflage der WHO-Klassifikation von 2017 als echter odontogener Tumor definiert, damals aber noch unter den fibroossären Läsionen beschrieben. In der aktuellen Klassifikation ist das ZOF unter den gutartigen mesenchymalen odontogenen Tumoren aufgeführt und somit noch stärker von anderen fibroossären Läsionen abgegrenzt. Ob diese Unterscheidung sinnvoll ist, bleibt abzuwarten, auch unter Berücksichtigung der neuen molekularen Befunde bei den zementoossären Dysplasien, die somit ebenfalls in diese Kategorie gehören. Definitionsgemäß kommen ZOD nur in den zahntragenden Kieferabschnitten vor, bevorzugt im Unterkiefer im (Prä‑)Molarenbereich [14]. Im Gegensatz zu POF und JTOF präsentieren sich ZOF-Patient:innen oft mit einer eher langsam fortschreitenden Raumforderung, die radiologisch scharf umschrieben und expansiv ist (Abb. 5a). Morphologisch besteht das ZOF aus einer Mischung von monomorphen fibroblastären Spindelzellen sowie unreifen Knochentrabekeln und zementikelartiger Matrix (Abb. 5b). Säume kubischer Osteoblasten auf der Oberfläche der läsionalen Trabekel sind ein typisches, aber keineswegs spezifisches Merkmal. Die Zellularität des Stromas variiert, signifikante zelluläre Atypien kommen nicht vor. Typischerweise ist das ZOF von einer dünnen Bindegewebsschicht umgeben, welche eine Verschmelzung mit dem ortständigen Knochen verhindert (bei den ZOD fusioniert die läsionale Matrix mit dem Knochen). Die molekulare Pathogenese ist bislang unklar. Selten können ZOF in Zusammenhang mit inaktivierenden Mutationen im Tumorsuppressorgen CDC73 (HRPT2) als Teil eines Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndroms vorkommen, wobei es sich praktisch um die einzige Ausnahme eines multifokalen Auftretens handelt (sonst immer unifokal) [19]. ZOF wurden auch selten in Zusammenhang mit einer GDD mit Mutationen im ANO5-Gen beschrieben [1]. Rezente Studien an sporadischen ZOF konnten mithilfe von Genpanelsequenzierungen keine Mutationen in onkogenen Treibergenen aufzeigen [24]. Tabareau-Delalande et al. hatten in einer Serie von ZOF mittels qPCR MDM2-Amplifikationen nachgewiesen, die aber nicht mit einer Überexpression assoziiert waren und nicht mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder genomweiter Kopienzahlanalysen verifiziert wurden [33]. Die Autoren diskutieren dennoch ZOF als potenzielle Vorläuferläsion von zentralen low-grade Osteosarkomen, wofür unseres Erachtens die Datenlage nicht ausreicht. Auch in der Literatur wurden bislang keine weiteren Fälle von ZOF mit MDM2-Amplifikation oder gar maligner Transformation beschrieben. Wir gehen daher weiterhin davon aus, dass es sich um benigne Tumoren handelt. Die Prognose ist gut und eine Kürettage oder Enukleation ist in der Regel ausreichend [14].

Unsere Arbeitsgruppe hat vor Kurzem eine Serie von fibroossären Läsionen beschrieben, die sowohl im Unterkiefer (unterhalb des Nervenkanals) als auch extragnathisch, v. a. im Bereich des Os frontale, auftreten und für die es seit der Definition des ZOF als odontogenen Tumor keine Kategorie in der WHO-Klassifikation gibt [3]. Es handelt sich um expansive Raumforderungen mit spindeliger Stromazellkomponente ohne Atypien und einer unreifen, häufig auffallend zellarmen Matrixbildung. Die zelluläre Proliferation war niedrig und es handelte sich ausschließlich um asymptomatische Zufallsbefunde mit klinisch indolentem Verlauf. Interessanterweise waren mehr Männer betroffen (14/20), das Durchschnittsalter betrug 44 Jahre (Range 27–74 Jahre). Wir haben unsere Serie mit dem zuständigen Editor des ZOF-Kapitels, Prof. Edward Odell, diskutiert, der die Studie im Kapitel auch zitiert. Als provisorischen Namen haben wir das ossifizierende Fibrom vom nichtodontogenen Typ vorgeschlagen.