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Erschienen in: Annals of Surgical Oncology 3/2008

01.03.2008 | Hepatic and Pancreatic Tumors

Tumor-Associated Lymphangiogenesis Correlates with Lymph Node Metastases and Prognosis in Hilar Cholangiocarcinoma

verfasst von: Armin Thelen, MD, Arne Scholz, MD, Christoph Benckert, MD, Wilko Weichert, MD, Ekkehart Dietz, MD, Bertram Wiedenmann, MD, PhD, Peter Neuhaus, MD, PhD, Sven Jonas, MD, PhD

Erschienen in: Annals of Surgical Oncology | Ausgabe 3/2008

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Abstract

Background

Tumor-associated lymphangiogenesis has been shown to promote nodal spread and is of prognostic significance in some tumor entities. Currently, nothing is known about the impact of lymphangiogenesis on progression and prognosis in hilar cholangiocarcinoma.

Methods

We analyzed tissue specimens of normal liver and hilar cholangiocarcinoma (n = 60) by immunohistochemistry using the lymphendothelial-specific antibody D2-40 and subsequently quantified lymphatic microvessel density (LVD). The LVD was correlated with clinicopathological characteristics and recurrence pattern of the tumors as well as patients’ survival.

Results

In contrast to the low abundance of lymphatic vessels in nontransformed liver tissue, we found an induction of lymphangiogenesis in hilar cholangiocarcinoma. Tumors with a high LVD (34 out of 60) had a significant higher incidence of lymph node involvement (p < 0.001), perivascular (p = 0.017), and perineural (p = 0.033) lymphangiosis and local recurrence (p < 0.001). Furthermore, a high LVD was identified to be a significant overall (three-year: 24.4% versus 90.5%; five-year: 7.0% versus 76.4%; p < 0.001) and disease-free (three-year: 8.3% versus 76.6%; five-year: 5.9% versus 61.4%; p < 0.001) survival disadvantage, with LVD representing an independent prognostic factor for survival (p < 0.001) in the multivariate analysis.

Conclusions

Lymphangiogenesis is associated with increased frequency of tumor cells in lymphatics and lymph nodes in hilar cholangiocarcinoma. The prognostic importance of tumor-associated lymphangiogenesis was reflected by LVD serving as an independent prognostic factor. In addition, lymphangiogenesis may represent a potential target in the development of new therapeutic approaches in hilar cholangiocarcinoma.
Literatur
1.
Zurück zum Zitat Alitalo K, Tammela T, Petrova TV. Lymphangiogenesis in development and human disease. Nature 2005;438:946–53PubMedCrossRef Alitalo K, Tammela T, Petrova TV. Lymphangiogenesis in development and human disease. Nature 2005;438:946–53PubMedCrossRef
2.
Zurück zum Zitat Choi WW, Lewis MM, Lawson D, et al. Angiogenic and lymphangiogenic microvessel density in breast carcinoma: correlation with clinicopathologic parameters and VEGF-family gene expression. Mod Pathol 2005;18:143–52PubMedCrossRef Choi WW, Lewis MM, Lawson D, et al. Angiogenic and lymphangiogenic microvessel density in breast carcinoma: correlation with clinicopathologic parameters and VEGF-family gene expression. Mod Pathol 2005;18:143–52PubMedCrossRef
3.
Zurück zum Zitat Renyi-Vamos F, Tovari J, Fillinger J, et al. Lymphangiogenesis correlates with lymph node metastasis, prognosis, and angiogenic phenotype in human non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2005;11:7344–53PubMedCrossRef Renyi-Vamos F, Tovari J, Fillinger J, et al. Lymphangiogenesis correlates with lymph node metastasis, prognosis, and angiogenic phenotype in human non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2005;11:7344–53PubMedCrossRef
4.
Zurück zum Zitat Franchi A, Gallo O, Massi D, et al. Tumor lymphangiogenesis in head and neck squamous cell carcinoma: a morphometric study with clinical correlations. Cancer 2004;101:973–8PubMedCrossRef Franchi A, Gallo O, Massi D, et al. Tumor lymphangiogenesis in head and neck squamous cell carcinoma: a morphometric study with clinical correlations. Cancer 2004;101:973–8PubMedCrossRef
5.
Zurück zum Zitat Zeng Y, Opeskin K, Horvath LG, et al. Lymphatic vessel density and lymph node metastasis in prostate cancer. Prostate 2005;65:222–30PubMedCrossRef Zeng Y, Opeskin K, Horvath LG, et al. Lymphatic vessel density and lymph node metastasis in prostate cancer. Prostate 2005;65:222–30PubMedCrossRef
6.
Zurück zum Zitat Kahn HJ, Marks A. A new monoclonal antibody, D2–40, for detection of lymphatic invasion in primary tumors. Lab Invest 2002;82:1255–7PubMed Kahn HJ, Marks A. A new monoclonal antibody, D2–40, for detection of lymphatic invasion in primary tumors. Lab Invest 2002;82:1255–7PubMed
7.
Zurück zum Zitat Schacht V, Dadras SS, Johnson LA, et al. Up-regulation of the lymphatic marker podoplanin, a mucin-type transmembrane glycoprotein, in human squamous cell carcinomas and germ cell tumors. Am J Pathol 2005;166:913–21PubMed Schacht V, Dadras SS, Johnson LA, et al. Up-regulation of the lymphatic marker podoplanin, a mucin-type transmembrane glycoprotein, in human squamous cell carcinomas and germ cell tumors. Am J Pathol 2005;166:913–21PubMed
8.
Zurück zum Zitat Brundler MA, Harrison JA, de Saussure B, et al. Lymphatic vessel density in the neoplastic progression of Barrett’s oesophagus to adenocarcinoma. J Clin Pathol 2006;59:191–5PubMedCrossRef Brundler MA, Harrison JA, de Saussure B, et al. Lymphatic vessel density in the neoplastic progression of Barrett’s oesophagus to adenocarcinoma. J Clin Pathol 2006;59:191–5PubMedCrossRef
9.
Zurück zum Zitat Neuhaus P, Jonas S. Surgery for hilar cholangiocarcinoma–the German experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000;7:142–7PubMedCrossRef Neuhaus P, Jonas S. Surgery for hilar cholangiocarcinoma–the German experience. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2000;7:142–7PubMedCrossRef
10.
Zurück zum Zitat Neuhaus P, Jonas S, Settmacher U, et al. Surgical management of proximal bile duct cancer: extended right lobe resection increases resectability and radicality. Langenbecks Arch Surg 2003;388:194–200PubMedCrossRef Neuhaus P, Jonas S, Settmacher U, et al. Surgical management of proximal bile duct cancer: extended right lobe resection increases resectability and radicality. Langenbecks Arch Surg 2003;388:194–200PubMedCrossRef
12.
Zurück zum Zitat Ortner MA, Dorta G. Technology insight: Photodynamic therapy for cholangiocarcinoma. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:459–67PubMedCrossRef Ortner MA, Dorta G. Technology insight: Photodynamic therapy for cholangiocarcinoma. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:459–67PubMedCrossRef
13.
Zurück zum Zitat Mazhar D, Stebbing J, Bower M. Chemotherapy for advanced cholangiocarcinoma: what is standard treatment? Future Oncol 2006;2:509–14PubMedCrossRef Mazhar D, Stebbing J, Bower M. Chemotherapy for advanced cholangiocarcinoma: what is standard treatment? Future Oncol 2006;2:509–14PubMedCrossRef
14.
Zurück zum Zitat Jang JY, Kim SW, Park DJ, et al. Actual long-term outcome of extrahepatic bile duct cancer after surgical resection. Ann Surg 2005;241:77–84PubMed Jang JY, Kim SW, Park DJ, et al. Actual long-term outcome of extrahepatic bile duct cancer after surgical resection. Ann Surg 2005;241:77–84PubMed
15.
Zurück zum Zitat Wiley J, Sons. UICC. TNM Classification of Malignant Tumors. 6th ed. New York: Springer, 2002 Wiley J, Sons. UICC. TNM Classification of Malignant Tumors. 6th ed. New York: Springer, 2002
16.
Zurück zum Zitat Klempnauer J, Ridder GJ, von Wasielewski R, et al. Resectional surgery of hilar cholangiocarcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 1997;15:947–54PubMed Klempnauer J, Ridder GJ, von Wasielewski R, et al. Resectional surgery of hilar cholangiocarcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 1997;15:947–54PubMed
17.
Zurück zum Zitat Neuhaus P, Jonas S, Bechstein WO, et al. Extended resections for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 1999;230:808–19PubMedCrossRef Neuhaus P, Jonas S, Bechstein WO, et al. Extended resections for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 1999;230:808–19PubMedCrossRef
18.
Zurück zum Zitat Abdel Wahab M, Fathy O, Elghwalby N, et al. Resectability and prognostic factors after resection of hilar cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology 2006;53:5–10PubMed Abdel Wahab M, Fathy O, Elghwalby N, et al. Resectability and prognostic factors after resection of hilar cholangiocarcinoma. Hepatogastroenterology 2006;53:5–10PubMed
19.
Zurück zum Zitat Jarnagin WR, Fong Y, DeMatteo RP, et al. Staging, resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2001;234:507–17PubMedCrossRef Jarnagin WR, Fong Y, DeMatteo RP, et al. Staging, resectability, and outcome in 225 patients with hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg 2001;234:507–17PubMedCrossRef
20.
Zurück zum Zitat Ebata T, Nagino M, Kamiya J, et al. Hepatectomy with portal vein resection for hilar cholangiocarcinoma: audit of 52 consecutive cases. Ann Surg 2003;238:720–7PubMedCrossRef Ebata T, Nagino M, Kamiya J, et al. Hepatectomy with portal vein resection for hilar cholangiocarcinoma: audit of 52 consecutive cases. Ann Surg 2003;238:720–7PubMedCrossRef
21.
Zurück zum Zitat Ramacciato G, Di Benedetto F, Cautero N, et al. Prognostic factors and long term outcome after surgery for hilar cholangiocarcinoma. Univariate and multivariate analysis. Chir Ital 2004;56:749–59 Ramacciato G, Di Benedetto F, Cautero N, et al. Prognostic factors and long term outcome after surgery for hilar cholangiocarcinoma. Univariate and multivariate analysis. Chir Ital 2004;56:749–59
22.
Zurück zum Zitat Padera TP, Kadambi A, di Tomaso E, et al. Lymphatic metastasis in the absence of functional intratumor lymphatics. Science 2002;296:1883–6PubMedCrossRef Padera TP, Kadambi A, di Tomaso E, et al. Lymphatic metastasis in the absence of functional intratumor lymphatics. Science 2002;296:1883–6PubMedCrossRef
23.
Zurück zum Zitat Kimura W, Nagai H, Atomi Y, et al. Clinicopathological characteristics of hepatic hilar bile duct carcinoma. Hepatogastroenterology 1993;40:21–7PubMed Kimura W, Nagai H, Atomi Y, et al. Clinicopathological characteristics of hepatic hilar bile duct carcinoma. Hepatogastroenterology 1993;40:21–7PubMed
24.
Zurück zum Zitat Schoppmann SF, Bayer G, Aumayr K, et al. Prognostic value of lymphangiogenesis and lymphovascular invasion in invasive breast cancer. Ann Surg 2004;240:306–12PubMedCrossRef Schoppmann SF, Bayer G, Aumayr K, et al. Prognostic value of lymphangiogenesis and lymphovascular invasion in invasive breast cancer. Ann Surg 2004;240:306–12PubMedCrossRef
25.
Zurück zum Zitat Miyata Y, Kanda S, Ohba K, et al. Lymphangiogenesis and angiogenesis in bladder cancer: prognostic implications and regulation by vascular endothelial growth factors-A, -C, and -D. Clin Cancer Res 2006;12:800–6PubMedCrossRef Miyata Y, Kanda S, Ohba K, et al. Lymphangiogenesis and angiogenesis in bladder cancer: prognostic implications and regulation by vascular endothelial growth factors-A, -C, and -D. Clin Cancer Res 2006;12:800–6PubMedCrossRef
26.
Zurück zum Zitat Nakamura Y, Yasuoka H, Tsujimoto M, et al. Importance of lymph vessels in gastric cancer: a prognostic indicator in general and a predictor for lymph node metastasis in early stage cancer. J Clin Pathol 2006;59:77–82PubMedCrossRef Nakamura Y, Yasuoka H, Tsujimoto M, et al. Importance of lymph vessels in gastric cancer: a prognostic indicator in general and a predictor for lymph node metastasis in early stage cancer. J Clin Pathol 2006;59:77–82PubMedCrossRef
27.
Zurück zum Zitat Hirakawa S, Kodama S, Kunstfeld R, et al. VEGF-A induces tumor and sentinel lymph node lymphangiogenesis and promotes lymphatic metastasis. J Exp Med 2005;201:1089–99PubMedCrossRef Hirakawa S, Kodama S, Kunstfeld R, et al. VEGF-A induces tumor and sentinel lymph node lymphangiogenesis and promotes lymphatic metastasis. J Exp Med 2005;201:1089–99PubMedCrossRef
28.
Zurück zum Zitat Achen MG, Stacker SA. Tumor lymphangiogenesis and metastatic spread-new players begin to emerge. Int J Cancer 2006;119:1755–60PubMedCrossRef Achen MG, Stacker SA. Tumor lymphangiogenesis and metastatic spread-new players begin to emerge. Int J Cancer 2006;119:1755–60PubMedCrossRef
29.
Zurück zum Zitat Schoppmann SF, Birner P, Stöckl J, et al. Tumor-associated macrophages express lymphatic endothelial growth factors and are related to peritumoral lymphangiogenesis. Am J Pathol 2002;161:947–56PubMed Schoppmann SF, Birner P, Stöckl J, et al. Tumor-associated macrophages express lymphatic endothelial growth factors and are related to peritumoral lymphangiogenesis. Am J Pathol 2002;161:947–56PubMed
30.
Zurück zum Zitat Benckert C, Jonas S, Cramer T, et al. Transforming growth factor beta 1 stimulates vascular endothelial growth factor gene transcription in human cholangiocellular carcinoma cells. Cancer Res 2003;63:1083–92PubMed Benckert C, Jonas S, Cramer T, et al. Transforming growth factor beta 1 stimulates vascular endothelial growth factor gene transcription in human cholangiocellular carcinoma cells. Cancer Res 2003;63:1083–92PubMed
31.
Zurück zum Zitat Pytowski B, Goldman J, Persaud K, et al. Complete and specific inhibition of adult lymphatic regeneration by a novel VEGFR-3 neutralizing antibody. J Natl Cancer Inst 2005;97:14–21PubMedCrossRef Pytowski B, Goldman J, Persaud K, et al. Complete and specific inhibition of adult lymphatic regeneration by a novel VEGFR-3 neutralizing antibody. J Natl Cancer Inst 2005;97:14–21PubMedCrossRef
32.
Zurück zum Zitat He Y, Kozaki K, Karpanen T, et al. Suppression of tumor lymphangiogenesis and lymph node metastasis by blocking vascular endothelial growth factor receptor 3 signaling. J Natl Cancer Inst 2002;94:819–25PubMed He Y, Kozaki K, Karpanen T, et al. Suppression of tumor lymphangiogenesis and lymph node metastasis by blocking vascular endothelial growth factor receptor 3 signaling. J Natl Cancer Inst 2002;94:819–25PubMed
33.
Zurück zum Zitat Stacker SA, Caesar C, Baldwin ME, et al. VEGF-D promotes the metastatic spread of tumor cells via the lymphatics. Nat Med 2001;7:186–91PubMedCrossRef Stacker SA, Caesar C, Baldwin ME, et al. VEGF-D promotes the metastatic spread of tumor cells via the lymphatics. Nat Med 2001;7:186–91PubMedCrossRef
34.
Zurück zum Zitat Ahmed SI, Thomas AL, Steward WP. Vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibition by small molecules. J Chemother 2004;16:59–63PubMed Ahmed SI, Thomas AL, Steward WP. Vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibition by small molecules. J Chemother 2004;16:59–63PubMed
Metadaten
Titel
Tumor-Associated Lymphangiogenesis Correlates with Lymph Node Metastases and Prognosis in Hilar Cholangiocarcinoma
verfasst von
Armin Thelen, MD
Arne Scholz, MD
Christoph Benckert, MD
Wilko Weichert, MD
Ekkehart Dietz, MD
Bertram Wiedenmann, MD, PhD
Peter Neuhaus, MD, PhD
Sven Jonas, MD, PhD
Publikationsdatum
01.03.2008
Verlag
Springer-Verlag
Erschienen in
Annals of Surgical Oncology / Ausgabe 3/2008
Print ISSN: 1068-9265
Elektronische ISSN: 1534-4681
DOI
https://doi.org/10.1245/s10434-007-9774-0

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