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Annals of Surgical Oncology
Erschienen in: Annals of Surgical Oncology 2/2011

01.02.2011 | Translational Research and Biomarkers

Tyrosine Kinase Inhibitor PTK/ZK Enhances the Antitumor Effects of Interferon-α/5-Fluorouracil Therapy for Hepatocellular Carcinoma Cells

verfasst von: Masahiro Murakami, MD, Shogo Kobayashi, MD, PhD, Shigeru Marubashi, MD, PhD, Yoshito Tomimaru, MD, Takehiro Noda, MD, PhD, Hiroshi Wada, MD, PhD, Hidetoshi Eguchi, MD, PhD, Yutaka Takeda, MD, PhD, Masahiro Tanemura, MD, PhD, Koji Umeshita, MD, PhD, Yuichiro Doki, MD, PhD, Masaki Mori, MD, PhD, Hiroaki Nagano, MD, PhD

Erschienen in: Annals of Surgical Oncology | Ausgabe 2/2011

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Abstract

Purpose

There is no standardized treatment for hepatocellular carcinoma (HCC) with portal vein tumor thrombus. We previously reported the efficacy of interferon-alpha and 5-fluorouracil combination (IFN/5-FU) therapy for these patients and the potential mechanism via the regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF). In this study, we showed the VEGF-related effects of IFN/5-FU therapy using VEGF-receptor (VEGFR) selective inhibitor, PTK787/ZK222584 (PTK/ZK), in HCC cells.

Methods

Using two VEGF secreting and VEGFR expressing human HCC cell lines, PLC/PRF/5 and HuH7, we performed growth inhibitory assays in vitro and in vivo, apoptosis assay, cell cycle analysis, and Western blot analysis for the mechanism, with or without PTK/ZK in IFN/5-FU therapy.

Results

The combination of PTK/ZK and IFN/5-FU significantly inhibited cell growth in vitro and tended to reduce tumor growth in vivo in a HuH7 xenograft model in nude mice—in both cases without affecting VEGF secretion. PTK/ZK enhanced the IFN/5-FU induced apoptosis, based on increased proteins levels of Bax and reduced Bcl-xL and Bcl-2. Cell cycle analysis showed different results between the HCC cell lines following the combination therapy, possibly due to differences in p21 protein.

Conclusions

VEGF signaling inhibition would support an antitumor effect of IFN/5-FU therapy against HCC cell lines via induction of apoptosis and cell cycle delay.
Literatur
1.
Ikai I, Hatano E, Hasegawa S, et al. Prognostic index for patients with hepatocellular carcinoma combined with tumor thrombosis in the major portal vein. J Am Coll Surg. 2006;202:431–8.CrossRefPubMed
2.
Le Treut YP, Hardwigsen J, Ananian P, et al. Resection of hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major vasculature. A European case-control series. J Gastrointest Surg. 2006;10:855–62.CrossRefPubMed
3.
Minagawa M, Makuuchi M. Treatment of hepatocellular carcinoma accompanied by portal vein tumor thrombus. World J Gastroenterol. 2006;12:7561–7.PubMed
4.
Sakon M, Nagano H, Dono K, et al. Combined intraarterial 5-fluorouracil and subcutaneous interferon-alpha therapy for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombi in the major portal branches. Cancer. 2002;94:435–42.CrossRefPubMed
5.
Ota H, Nagano H, Sakon M, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with major portal vein thrombosis by combined therapy with subcutaneous interferon-alpha and intra-arterial 5-fluorouracil; role of type 1 interferon receptor expression. Br J Cancer. 2005;93:557–64.CrossRefPubMed
6.
Nagano H, Sakon M, Eguchi H, et al. Hepatic resection followed by IFN-alpha and 5-FU for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major portal branch. Hepatogastroenterology. 2007;54:172–9.PubMed
7.
Nagano H, Miyamoto A, Wada H, et al. Interferon-alpha and 5-fluorouracil combination therapy after palliative hepatic resection in patients with advanced hepatocellular carcinoma, portal venous tumor thrombus in the major trunk, and multiple nodules. Cancer. 2007;110:2493–501.CrossRefPubMed
8.
Wada H, Nagano H, Yamamoto H, et al. Combination of interferon-alpha and 5-fluorouracil inhibits endothelial cell growth directly and by regulation of angiogenic factors released by tumor cells. BMC Cancer. 2009;9:361.CrossRefPubMed
9.
Wada H, Nagano H, Yamamoto H, et al. Combination therapy of interferon-alpha and 5-fluorouracil inhibits tumor angiogenesis in human hepatocellular carcinoma cells by regulating vascular endothelial growth factor and angiopoietins. Oncol Rep. 2007;18:801–9.PubMed
10.
Ribatti D, Vacca A, Nico B, Sansonno D, Dammacco F. Angiogenesis and anti-angiogenesis in hepatocellular carcinoma. Cancer Treat Rev. 2006;32:437–44.CrossRefPubMed
11.
Sun HC, Tang ZY. Angiogenesis in hepatocellular carcinoma: the retrospectives and perspectives. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130:307–19.CrossRefPubMed
12.
Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, et al. Overexpression of VEGF and angiopoietin 2: a key to high vascularity of hepatocellular carcinoma? Mod Pathol. 2003;16:552–7.CrossRefPubMed
13.
Yoshiji H, Noguchi R, Kuriyama S, et al. Different cascades in the signaling pathway of two vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors for the VEGF-mediated murine hepatocellular carcinoma development. Oncol Rep. 2005;13:853–7.PubMed
14.
Wada H, Nagano H, Yamamoto H, et al. Expression pattern of angiogenic factors and prognosis after hepatic resection in hepatocellular carcinoma: importance of angiopoietin-2 and hypoxia-induced factor-1 alpha. Liver Int. 2006;26:414–23.CrossRefPubMed
15.
Tanaka S, Arii S. Molecularly targeted therapy for hepatocellular carcinoma. Cancer Sci. 2009;100:1–8.CrossRefPubMed
16.
Marijon H, Faivre S, Raymond E. Targeted therapies in hepatocellular carcinomas: recent results and future development. Bull Cancer. 2009;96:553–61.PubMed
17.
Liu Y, Poon RT, Li Q, Kok TW, Lau C, Fan ST. Both antiangiogenesis- and angiogenesis-independent effects are responsible for hepatocellular carcinoma growth arrest by tyrosine kinase inhibitor PTK787/ZK222584. Cancer Res. 2005;65:3691–9.CrossRefPubMed
18.
Eguchi H, Nagano H, Yamamoto H, et al. Augmentation of antitumor activity of 5-fluorouracil by interferon alpha is associated with up-regulation of p27Kip1 in human hepatocellular carcinoma cells. Clin Cancer Res. 2000;6:2881–90.PubMed
19.
Nakamura M, Nagano H, Sakon M, et al. Role of the Fas/FasL pathway in combination therapy with interferon-alpha and fluorouracil against hepatocellular carcinoma in vitro. J Hepatol. 2007;46:77–88.CrossRefPubMed
20.
Kondo M, Nagano H, Wada H, et al. Combination of IFN-alpha and 5-fluorouracil induces apoptosis through IFN-alpha/beta receptor in human hepatocellular carcinoma cells. Clin Cancer Res. 2005;11:1277–86.CrossRefPubMed
21.
Yamamoto T, Nagano H, Sakon M, et al. Partial contribution of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)/TRAIL receptor pathway to antitumor effects of interferon-alpha/5-fluorouracil against Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2004;10:7884–95.CrossRefPubMed
22.
Noda T, Nagano H, Takemasa I, et al. Activation of Wnt/beta-catenin signalling pathway induces chemoresistance to interferon-alpha/5-fluorouracil combination therapy for hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2009;100:1647–58.CrossRefPubMed
23.
Wood JM, Bold G, Buchdunger E, et al. PTK787/ZK 222584, a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, impairs vascular endothelial growth factor-induced responses and tumor growth after oral administration. Cancer Res. 2000;60:2178–89.PubMed
24.
Gerber HP, McMurtrey A, Kowalski J, et al. Vascular endothelial growth factor regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3’-kinase/Akt signal transduction pathway. Requirement for Flk-1/KDR activation. J Biol Chem. 1998;273:30336–43.CrossRefPubMed
25.
Nor JE, Christensen J, Liu J, et al. Up-Regulation of Bcl-2 in microvascular endothelial cells enhances intratumoral angiogenesis and accelerates tumor growth. Cancer Res. 2001;61:2183–8.PubMed
26.
Platanias LC. The p38 mitogen-activated protein kinase pathway and its role in interferon signaling. Pharmacol Ther. 2003;98:129–42.CrossRefPubMed
27.
Hata T, Yamamoto H, Ngan CY, et al. Role of p21waf1/cip1 in effects of oxaliplatin in colorectal cancer cells. Mol Cancer Ther. 2005;4:1585–94.CrossRefPubMed
28.
Lee TK, Man K, Poon RT, Lo CM, Ng IO, Fan ST. Disruption of p53-p21/WAF1 cell cycle pathway contributes to progression and worse clinical outcome of hepatocellular carcinoma. Oncol Rep. 2004;12:25–31.PubMed
29.
Martin J, Dufour JF. Tumor suppressor and hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2008;14:1720–33.CrossRefPubMed
30.
Qin LF, Ng IO, Fan ST, Ng M. p21/WAF1, p53 and PCNA expression and p53 mutation status in hepatocellular carcinoma. Int J Cancer. 1998;79:424–8.CrossRefPubMed
31.
Hsu IC, Tokiwa T, Bennett W, et al. p53 gene mutation and integrated hepatitis B viral DNA sequences in human liver cancer cell lines. Carcinogenesis. 1993;14:987–92.CrossRefPubMed
32.
Michieli P, Chedid M, Lin D, Pierce JH, Mercer WE, Givol D. Induction of WAF1/CIP1 by a p53-independent pathway. Cancer Res. 1994;54:3391–5.PubMed
33.
Nakaji M, Yano Y, Ninomiya T, et al. IFN-alpha prevents the growth of pre-neoplastic lesions and inhibits the development of hepatocellular carcinoma in the rat. Carcinogenesis. 2004;25:389–97.CrossRefPubMed
34.
Puisieux A, Galvin K, Troalen F, et al. Retinoblastoma and p53 tumor suppressor genes in human hepatoma cell lines. FASEB J. 1993;7:1407–13.PubMed
35.
Fan G, Ma X, Wong PY, Rodrigues CM, Steer CJ. p53 dephosphorylation and p21(Cip1/Waf1) translocation correlate with caspase-3 activation in TGF-beta1-induced apoptosis of HuH-7 cells. Apoptosis. 2004;9:211–21.CrossRefPubMed
Metadaten
Titel
Tyrosine Kinase Inhibitor PTK/ZK Enhances the Antitumor Effects of Interferon-α/5-Fluorouracil Therapy for Hepatocellular Carcinoma Cells
verfasst von
Masahiro Murakami, MD
Shogo Kobayashi, MD, PhD
Shigeru Marubashi, MD, PhD
Yoshito Tomimaru, MD
Takehiro Noda, MD, PhD
Hiroshi Wada, MD, PhD
Hidetoshi Eguchi, MD, PhD
Yutaka Takeda, MD, PhD
Masahiro Tanemura, MD, PhD
Koji Umeshita, MD, PhD
Yuichiro Doki, MD, PhD
Masaki Mori, MD, PhD
Hiroaki Nagano, MD, PhD
Publikationsdatum
01.02.2011
Verlag
Springer-Verlag
Erschienen in
Annals of Surgical Oncology / Ausgabe 2/2011
Print ISSN: 1068-9265
Elektronische ISSN: 1534-4681
DOI
https://doi.org/10.1245/s10434-010-1310-y

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