Die Genetik von Vorhofflimmern – auf dem Weg in die Präzisionsmedizin

Die erste große GWAS-Studie zu VHF wurde im Jahr 2007 durch die isländische deCode-Gruppe veröffentlicht. Sie umfasste 500 VHF-Probanden und 4476 Kontrollprobanden und identifizierte 2 Varianten im 4q25-Locus nahe PITX2 [11]. Dieses Gen kodiert einen Transkriptionsfaktor, der für die Kardiogenese und Ausbildung der Rechts-Links-Differenzierung kardialer Strukturen essenziell ist [12]. Die Nutzung von GWAS wurde konsequent weiterverfolgt und führte zur Entdeckung zahlreicher weiterer Gene und genomischer Bereiche, die in Verbindung mit VHF stehen. Die aktuellen GWAS für VHF analysierten über 8 Mio. Varianten bei mehr als 500.000 Probanden, von denen über 65.000 VHF hatten [13, 14]. Dabei konnten fast 140 verschiedene Regionen in der DNA identifiziert werden, die mit genomweiter Signifikanz (p < 5 × 10⁻⁸) eine Assoziation mit VHF aufweisen. Mit funktionalen Untersuchungen und Sequenzierungsstudien konnten u. a. Gene für Transkriptionsfaktoren (PITX2, ZFHX3, TBX5), Ionenkanäle (KCNN2, SCN10A, HCN4, KCNH2), Strukturen des Zytoskeletts (MYH6, MYH7, PKP2) und Calcium-Signaling (CAMK2D, PLN) gefunden werden [15].

Neben der Rolle von „common variants“ für das gesamte genetische Risiko von Vorhofflimmern (VHF) wurden auch „rare variants“ mit großem Effekt in zahlreichen Studien identifiziert. In einer Analyse mit Ganzgenomsequenzierung durch die isländische deCode-Gruppe aus dem Jahr 2017 wurden beispielsweise Loss-of-function-Mutationen in Genen nachgewiesen, die für strukturelle Proteine kodieren, wie PLEC und MYH6 [16].

Besondere Bedeutung kommt hierbei dem TTN-Gen zu, das für Titin kodiert, dem größten Protein im menschlichen Körper. In einer ersten umfangreichen Analyse mittels Ganzgenomsequenzierung von etwa 2800 Probanden mit früh einsetzendem VHF (unter 66 Jahren) und etwa 5000 Kontrollprobanden berichteten Choi und Kollegen über eine Prävalenz von mindestens einer Loss-of-function-Mutation bei 2,1 % aller VHF-Probanden [17]. Dabei wurde eine größere Prävalenz von TTN-Loss-of-Function-Varianten je jünger die Patienten waren beobachtet. So wurden bei Probanden mit einer VHF-Diagnose unter 30 Jahren TTN-Loss-of-function-Varianten in 6,5 % festgestellt [17].

In einer Analyse der UK Biobank konnte die gleiche Arbeitsgruppe in ca. 44.000 Probanden mit Ganzexomsequenzierung zeigen, dass sowohl polygene als auch monogene Einflüsse das Risiko von VHF beeinflussen. Die obersten 0,44 % des polygenetischen Risikos hatten eine VHF-Prävalenz von ca. 9 %. Dahingehend hatten 0,44 % der Probanden eine TTN-Loss-of-function-Variante, aber eine VHF-Prävalenz von 14 % [18]. Es zeigte sich, dass ein hoher polygenetischer Score auch mit einem erhöhten VHF-Risiko bei Trägern von TTN-’Loss-of-function-Varianten verbunden war. Eine Studie mit Probanden aus 24 Familien mit Anhäufung von VHF berichtete eine Prävalenz von „TTN truncating variants“ von 16,7 % und einem medianen Erkrankungsalter dieser Träger von 26 Jahren [19].

Seitdem wurden weitere seltene Varianten für LMNA (kodiert für Lamin), PRRX1 oder PKP2 durch Sequenzierungsstudien mit VHF assoziiert [20, 21]. Dabei ist zu beachten, dass diese Varianten nicht nur das Risiko für VHF beeinflussen, sondern auch Gene sind, die mit Kardiomyopathie in Verbindung stehen.

Die Entwicklung großer genetischer Datensätze und GWAS hat zur Entstehung der Technik der polygenetischen Risikoscores (PRS) geführt. Diese Methode nutzt die additiven Effekte von häufigen Varianten, um das Risiko für VHF zu prognostizieren. Dabei werden ausgewählte SNPs in gewichteten Summen zusammengefasst. Frühe PRS-Ansätze setzten auf die Pruning-and-Thresholding-Methode [22]. Hierbei werden SNPs mit genomweiter Signifikanz ausgewählt und mittels Linkage Disequilibrium korrelierende SNPs herausgefiltert. Aktuelle Methoden verwenden Bayesianische Regressionsmodelle, die Millionen von Varianten für einen Score gewichten. Khera und Kollegen konnten zeigen, dass ein aus der UK Biobank konstruierter PRS das Risiko für VHF signifikant stratifizieren kann. Die 6,1 % der Probanden mit dem höchsten PRS hatten ein dreifach erhöhtes Risiko für eine zukünftige Diagnose von VHF [23]. Dieser Score wurde auch in einer Studie mit mehr als 36.000 Probanden der randomisierten kontrollierten Studien der TIMI-Gruppe getestet. Hierbei war eine Standardabweichung des PRS über einen Follow-up-Zeitraum von 2,3 Jahren mit einem um 40 % erhöhten Risiko für zukünftiges VHF assoziiert [24]. Der PRS in der TIMI-Studie zeigte additive Effekte zum klinischen CHARGE-AF-Risikoscore sowie zur Nutzung von NT-proBNP als Risikomarker. In einer Studie der FinnGen-Arbeitsgruppe wurde gezeigt, dass die obersten 2,5 % eines PRS für VHF ein Lebenszeitrisiko von über 60 % für eine zukünftige VHF-Diagnose haben, verglichen mit 24,4 % für Menschen mit durchschnittlichem PRS [25]. Die gleichen Probanden erhielten eine VHF-Diagnose etwa 7 Jahre vor Personen mit durchschnittlichem PRS. Bezüglich der Vorhersage von Rezidiven nach Katheterablation ist die Datenlage gemischt. Eine Multicenterstudie untersuchte 4267 Patienten, die sich einer Katheterablation für VHF unterzogen haben und genotypisiert wurden. Es zeigte sich keine signifikante Assoziation zwischen genetischem Risiko und der Rekurrenz von VHF nach Ablation [26]. Im Gegensatz dazu zeigte sich in der genetischen Substudie der randomisierten kontrollierten EAST-AFNET4-Studie von früher Rhythmuskontrolle im Vergleich zur üblichen Versorgung eine statistisch signifikante Assoziation von PRS mit dem Wiederauftreten von VHF, wenn auch mit geringer Effektstärke (Hazard-Ratio [HR] 1,08; 95 % Konfidenzintervall [KI] 1,0−1,16; p = 0,047; [27]). In Tab. 1 werden selektierte Ergebnisse aus Studien gezeigt, die PRS in der Diagnostik oder Risikoeinschätzung von VHF verwendet haben.

Obwohl es für Erkrankungen wie die dilatative Kardiomyopathie spezifische Empfehlungen für genetische Tests in den Leitlinien gibt, fehlen solche Empfehlungen in den aktuellen ESC Leitlinien zum VHF. Ein Konsensus-Dokument der Europäischen, Amerikanischen und Lateinamerikanischen Gesellschaften für Rhythmologie lieferte vor Kurzem eine Empfehlung zur genetischen Testung bei VHF ab [29]. Die Empfehlung beschränkte sich hierbei auf familiäres VHF bei jungen Patienten (< 60 Jahre) und spezifische Gene (SCN5A, KCNQ1, MYL4 und „truncating“ TTN-Varianten).

Im klinischen Alltag werden für genetische Tests in der Regel Gen-Panels verwendet, die Varianten testen, die als „pathogen“ oder „wahrscheinlich pathogen“ eingestuft werden. Diese Gen-Panels sind nicht standardisiert und weichen von Anbieter zu Anbieter ab. Dabei ist zu beachten, dass zahlreiche Gene, die mit VHF in Zusammenhang stehen, ebenso als pathogen für Kardiomyopathien gelten. Die Auswahl und Definition der konkreten Varianten in einem Panel sind daher maßgeblich bei der Interpretation der Ergebnisse.

In einer Studie mit fast 1300 Patient:innen mit früh einsetzendem VHF (unter 66 Lebensjahren) wurde ein Panel von Arrhythmie- und Kardiomyopathie-Genvarianten getestet. Die Varianten wurden hierbei nach strengen Kriterien des American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) ausgewählt [30].

Bei 10,1 % der Patient:innen wurde eine krankheitsassoziierte Variante (am häufigsten TTN) und bei 62,8 % mindestens eine Variante mit unklarer Signifikanz gefunden. Die Prävalenz von pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Varianten stieg auf 16 % bei Patient:innen, bei denen Diagnose VHF vor ihrem 30. Lebensjahr gestellt worden war [31]. In einer Folgestudie konnte auch eine prognostische Bedeutung gezeigt werden. Patient:innen mit früh einsetzendem VHF und einer krankheitsassoziierten Variante hatten bei einem Follow-up von fast 10 Jahren ein um 50 % erhöhtes Mortalitätsrisiko [32].

In einer kleineren Studie zu früh einsetzendem VHF (durchschnittliches Alter etwa 27 Jahre) wurde bei 6 von 25 Patient:innen (24 %) eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante (5 davon TTN) gefunden. Die restlichen Patient:innen hatten bis auf eine Ausnahme seltene Varianten mit unklarer Signifikanz. Insgesamt wurden 11 Patient:innen nach unauffälligem transthorakalem Echo mittels Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht, wobei 8 Patient:innen Anzeichen einer Kardiomyopathie aufwiesen [33]. Zusammengefasst zeigt sich bei früh einsetzendem VHF eine diagnostische Wertigkeit von genetischen Tests (etwa 16 % mit pathogenen Varianten), die vergleichbar mit nichtfamiliären Formen der dilatativen Kardiomyopathie (im Durchschnitt 19 %) ist [34, 35].

Obwohl PRS für die Diagnose und Therapie von VHF noch Gegenstand aktueller Forschung sind, können wir bereits konkrete Szenarien identifizieren, in denen Patienten von der Sequenzierung oder Panel-Testung seltener Varianten profitieren könnten (Abb. 1). Neben dem hohen diagnostischen Wert bei früh einsetzendem VHF sind viele der bekannten Varianten für VHF auch sog. sekundäre Befunde, wie sie vom ACMG definiert werden [36]. Diese beinhalten Varianten, die potenziell therapierelevant sind (wie TTN, PKP2, LMNA und andere) und deren Meldung unabhängig von der eigentlichen Indikation erfolgen sollte, wie das aktuelle Update von 2021 ausführt [37]. Die Identifizierung genetischer Varianten bei Patienten mit früh einsetzendem VHF kann daher unmittelbare Konsequenzen haben, wie z. B. die Notwendigkeit einer erweiterten Bildgebung, aber auch die Beratung und präventive Maßnahmen bei nahen Verwandten. Während es keine einheitliche Definition von frühem VHF gibt, scheint ein Alter von 45 Jahren bei einer erwarteten diagnostischen Prävalenz von 10 % an seltenen Varianten in kommerziellen Gen-Panels eine angemessene Abgrenzung zu sein [31].

Konkret sollte eine Testung von Patient:innen in Betracht gezogen werden bei: