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Erschienen in:

06.04.2019 | Original Paper

A Novel Variant (Asn177Asp) in SPTLC2 Causing Hereditary Sensory Autonomic Neuropathy Type 1C

verfasst von: Saranya Suriyanarayanan, Alaa Othman, Bianca Dräger, Anja Schirmacher, Peter Young, Lejla Mulahasanovic, Konstanze Hörtnagel, Saskia Biskup, Arnold von Eckardstein, Thorsten Hornemann, Museer A. Lone

Erschienen in: NeuroMolecular Medicine | Ausgabe 2/2019

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Abstract

Hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1 (HSAN1) is a rare, autosomal dominantly inherited, slowly progressive and length-dependent axonal peripheral neuropathy. HSAN1 is associated with several mutations in serine-palmitoyltransferase (SPT), the first enzyme in the de novo sphingolipid biosynthetic pathway. HSAN1 mutations alter the substrate specificity of SPT, which leads to the formation of 1-deoxysphingolipids, an atypical and neurotoxic subclass of sphingolipids. This study describes the clinical and neurophysiological phenotype of a German family with a novel SPTCL2 mutation (c.529A > G; N177D) associated with HSAN1 and the biochemical characterization of this mutation.) The mutaion was identified in five family members that segregated with the diesease. Patients were characterized genetically and clinically for neurophysiological function. Their plasma sphingolipid profiles were analyzed by LC–MS. The biochemical properties of the mutation were characterized in a cell-based activity assay. Affected family members showed elevated 1-deoxysphingolipid plasma levels. HEK293 cells expressing the N177D SPTLC2 mutant showed increased de novo 1-deoxysphingolipid formation, but also displayed elevated canonical SPT activity and increased C20 sphingoid base production. This study identifies the SPTLC2 N177D variant as a novel disease-causing mutation with increased 1-deoxySL formation and its association with a typical HSAN1 phenotype.
Literatur
Zurück zum Zitat Dawkins, J. L., Hulme, D. J., Brahmbhatt, S. B., Auer-Grumbach, M., & Nicholson, G. A. (2001). Mutations in SPTLC1, encoding serine palmitoyltransferase, long chain base subunit-1, cause hereditary sensory neuropathy type I. Nature Genetics, 27(3), 309–312. https://doi.org/10.1038/85879.CrossRefPubMed Dawkins, J. L., Hulme, D. J., Brahmbhatt, S. B., Auer-Grumbach, M., & Nicholson, G. A. (2001). Mutations in SPTLC1, encoding serine palmitoyltransferase, long chain base subunit-1, cause hereditary sensory neuropathy type I. Nature Genetics, 27(3), 309–312. https://​doi.​org/​10.​1038/​85879.CrossRefPubMed
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Zurück zum Zitat Dyck, P. J. (1993). Neuronal atrophy and degeneration predominantly affecting peripheral sensory and autonomic neurons. In P. J. Dyck, K. P. Thomas, J. W. Griffin, P. A. Low, & J. F. Poduslo (Eds.), Peripheral Neuropathy (3rd ed., pp. 1065–1093). Philladelphia: Saunders. Dyck, P. J. (1993). Neuronal atrophy and degeneration predominantly affecting peripheral sensory and autonomic neurons. In P. J. Dyck, K. P. Thomas, J. W. Griffin, P. A. Low, & J. F. Poduslo (Eds.), Peripheral Neuropathy (3rd ed., pp. 1065–1093). Philladelphia: Saunders.
Zurück zum Zitat Garofalo, K., Penno, A., Schmidt, B. P., Lee, H. J., Frosch, M. P., von Eckardstein, A., et al. (2011). Oral l-serine supplementation reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. Journal of Clinical Investigation, 121(12), 4735–4745. https://doi.org/10.1172/jci57549.CrossRefPubMed Garofalo, K., Penno, A., Schmidt, B. P., Lee, H. J., Frosch, M. P., von Eckardstein, A., et al. (2011). Oral l-serine supplementation reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. Journal of Clinical Investigation, 121(12), 4735–4745. https://​doi.​org/​10.​1172/​jci57549.CrossRefPubMed
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Zurück zum Zitat Rotthier, A., Penno, A., Rautenstrauss, B., Auer-Grumbach, M., Stettner, G. M., Asselbergh, B., et al. (2011). Characterization of two mutations in the SPTLC1 subunit of serine palmitoyltransferase associated with hereditary sensory and autonomic neuropathy type I. Human Mutation, 32(6), E2211–E2225. https://doi.org/10.1002/humu.21481.CrossRefPubMed Rotthier, A., Penno, A., Rautenstrauss, B., Auer-Grumbach, M., Stettner, G. M., Asselbergh, B., et al. (2011). Characterization of two mutations in the SPTLC1 subunit of serine palmitoyltransferase associated with hereditary sensory and autonomic neuropathy type I. Human Mutation, 32(6), E2211–E2225. https://​doi.​org/​10.​1002/​humu.​21481.CrossRefPubMed
Metadaten
Titel
A Novel Variant (Asn177Asp) in SPTLC2 Causing Hereditary Sensory Autonomic Neuropathy Type 1C
verfasst von
Saranya Suriyanarayanan
Alaa Othman
Bianca Dräger
Anja Schirmacher
Peter Young
Lejla Mulahasanovic
Konstanze Hörtnagel
Saskia Biskup
Arnold von Eckardstein
Thorsten Hornemann
Museer A. Lone
Publikationsdatum
06.04.2019
Verlag
Springer US
Erschienen in
NeuroMolecular Medicine / Ausgabe 2/2019
Print ISSN: 1535-1084
Elektronische ISSN: 1559-1174
DOI
https://doi.org/10.1007/s12017-019-08534-w

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