Kardiovaskuläre Toxizität der Therapie onkologischer Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

Zu den Alkylanzien gehören z. B. Cyclophosphamid und Ifosfamid. Das Risiko einer Kardiotoxizität von Cyclophosphamid und Ifosfamid ist dosisabhängig. Das Risiko einer kardiotoxischen Wirkung dieser Alkylanzien ist insbesondere dann erhöht, wenn hohe Dosen angewendet werden, z. B. hochdosiertes Cyclophosphamid zur Konditionierung vor oder zur Prävention der Graft-versus-Host-Erkrankung nach einer allogenen Knochenmarktransplantation. Für diese Hochdosistherapien betrugen die kumulativen Inzidenzen einer Kardiotoxizität zwischen 1,5 % und 19 % [25]. Die durch Cyclophosphamid verursachte akute Kardiotoxizität entwickelt sich in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Verabreichung des Arzneimittels. Die Manifestationen können von Endothelschäden, Arrhythmien und Herzversagen bis hin zu tödlicher Myokarditis und Myoperikarditis reichen. Es gibt einige Berichte über eine Cyclophosphamidtoxizität auch bei einer Dosis von < 100 mg/kgKG, sodass eine Schwellendosis, unterhalb derer die Kardiotoxizität einer Cyclophosphamidtumortherapie auszuschließen ist, nicht definiert werden kann. Die genauen Mechanismen der Cyclophosphamidtoxizität sind noch unklar. Cyclophosphamid kann eine Endothelschädigung auslösen, gefolgt von einer Extravasation toxischer Metaboliten, die zur ROS-Bildung führt, oxidativen Stress verursacht sowie Myokardschäden und -ödeme hervorruft.

Die TKI hemmen Enzyme aus der Gruppe der Tyrosinkinasen. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass eine Dysregulation der TKI-Aktivität an Tumorerkrankungen beteiligt ist. Ziel wurde es, nach Medikamenten zu suchen, die dort eingreifen. Mittlerweile gibt es eine große Gruppe von TKI (mehr als 30), die für verschiedene Erkrankungen zugelassen sind, jedoch unterschiedliche Effekte und damit Nebenwirkungen haben können. In der Erwachsenenmedizin werden beispielsweise die CML und nichtkleinzellige Bronchialkarzinome mit TKI behandelt. In der Pädiatrie werden sie zur Behandlung der Ph+-CML und teilweise auch der Ph + ALL eingesetzt. Zugelassene Präparate sindderen Inzidenz einer ventrikulären Dysfunktion bei Erwachsenen mit 2,7 % angegeben wird [6]. In bisherigen Phase-II/III-Studien bei Kindern wurden keine kardiovaskulären Ereignisse beobachtet, wobei die Daten aufgrund der geringen Fallzahlen und kurzen Nachbeobachtungszeit wenig belastbar sind [26]. Aufgrund der variablen Ansatzpunkte der TKI sind die kardiovaskulären Folgen unterschiedlich, und es besteht bei der noch recht neuen sowie im Kindes- und Jugendalter wenig eingesetzten Substanz die Sorge, dass Toxizitäten erst später manifest werden könnten [27].

Mithilfe des Berichtswesens der FDA wurden Meldungen von kardiovaskulären Nebenwirkungen im Rahmen der CML bei Erwachsenen ausgewertet. Nilotinib war für die Hälfte der Meldungen verantwortlich. Nach Anwendung von TKI fanden sich gehäuft [28]

Dies sind Erkenntnisse, auf die in der Zukunft bei pädiatrischen Patienten zu achten sein wird.

Proteasominhibitoren wiesind Arzneistoffe, die zumeist als Kombinationstherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit multiplem Myelom oder Mantelzelllymphom eingesetzt werden. Darüber hinaus liegen erste klinische Erfahrungen mit Proteasominhibitoren in der Therapie der ALL vor, wobei Studien mit pädiatrischen Patienten bisher nur Bortezomib prüften [29, 30].

Proteasome sind intrazelluläre Proteinkomplexe, die als multikatalytische Protease fungieren und am Abbau zahlreicher Proteine beteiligt sind. Dieser Mechanismus ist für den Zyklus und das Überleben der Zellen essenziell. Es werden v. a. zyklusrelevante Proteine, Tumorsuppressoren, Transkriptionsfaktoren und die Topoisomerase I durch das Proteasom abgebaut. Die Hemmung der Multiproteasekomplexe führt zu einer gesteigerten Ansammlung defekter Proteine in der Zelle, Zellzyklusarrest und über verschiedene Signalkaskaden letztendlich zur Apoptose. Die Proteasomen haben aber auch eine wichtige Erhaltungsfunktion in den Kardiomyozyten, und eine Störung der Zellhomöostase durch Proteasominhibitoren kann mit kardialen Nebenwirkungen einhergehen. Es werden Unterschiede im kardiotoxischen Risiko zwischen den Substanzen beobachtet. Die Inzidenz der Herzinsuffizienz unter Anwendung des reversiblen Proteasominhibitors Bortezomib ist mit bis zu 4 % deutlich geringer als die Inzidenz unter Anwendung des stärkeren und irreversiblen Proteasominhibitors Carfilzomib mit bis zu 25 % [31‐33]. Die „odds ratio“ für hochgradige kardiotoxische Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTACE] ≥ Grad 3) beträgt für Bortezomib 1,2, für Ixazomib 1,6 und für Carfilzomib 2,7 [34].

Allein im Jahr 2018 wurde in über 2250 klinischen Studien die Rolle von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) bei malignen Erkrankungen untersucht. Diese Medikamentengruppe kommt bei Kindern sehr selten, evtl. beim malignen Melanom, zum Einsatz oder wird bei ZNS-Tumoren getestet. Welche Rolle die ICI in der pädiatrischen Onkologie zukünftig spielen werden, ist unklar, jedoch sollten die potenziellen Nebenwirkungen bekannt sein.

Diese neuen Therapeutika lösen häufiger immunologische Nebeneffekte aus. Problematisch ist die ICI-bedingte Myokarditis. Sie tritt in Abhängigkeit vom benutzten Präparat in 1–2 % der Anwendungen auf und hat mit 43 bis zu 46 % der Fälle eine sehr hohe Mortalität. Unklar ist, wie Risikopatienten identifiziert werden können [35, 36].

Die bei Erwachsenen berichteten kardiovaskulären Risiken neuerer Medikamente wie z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren müssen sorgfältig bei Kindern und Jugendlichen beobachtet werden (Tab. 3).

Über die rein kardialen Schädigungen hinaus finden sich auch weitere Risiken für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Childhood Cancer Survivor Study in den USA berichtet bei Überlebenden einer Krebserkrankung von einer höheren Rate der arteriellen Hypertonie (40 %) im Vergleich zu gesunden Kontrollen (26 %) im Alter von 50 Jahren [37, 38]. In der St.-Jude-Kohorte nimmt deren Prävalenz mit dem Alter zu und erreicht 70 %, wenn die Menschen 50 Jahre alt sind. Diese Werte sind wesentlich höher, als in einer Normalpopulation erwartet wird [39].

Einige Chemotherapeutika, v. a. Alkylanzien, weisen eine Gefäß- und auch Nephrotoxizität auf, sodass die arterielle Hypertonie indirekt ermöglicht wird. Besonders ist das Risiko bei Inhibitoren der Angiogenese, wie dem „Vascular-endothelial-growth-factor“(VEGF)-Antikörper (z. B. Bevacizumab), aber auch einigen TKI (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib). Die Inzidenz bei Erwachsenen hinsichtlich der arteriellen Hypertonie bei diesen Medikamenten beträgt zwischen 17 und 80 %. Auch wenn die meisten dieser Präparate in der Pädiatrie noch nicht primär eingesetzt werden, wird ihre Bedeutung in der Zukunft steigen, da die Antitumoreffekte in Hochrisikogruppen oder bei Rezidiven genutzt werden sollen.

Bei der Beurteilung der Myokardfunktion onkologischer Patienten ist wichtig, dass die systolische und auch die diastolische Funktion untersucht werden. Studien haben gezeigt, dass sowohl die systolische als auch die diastolische Funktion unter Anthrazyklintherapie akut reduziert sind. Zudem ist bekannt, dass sich häufig bei der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie zunächst die diastolische Funktion verschlechtert, während die systolische Funktion noch normal ist. Die diastolische Funktionsverschlechterung kann also Vorbote einer systolischen Funktionsverschlechterung sein [50, 51].

Es konnte gezeigt werden, dass der transmitrale Einstrom, die E‑Welle, und die E/A-Ratio als diastolische Parameter nach Anthrazyklinbehandlung reduziert und die isovolumetrische Relaxationszeit (IVRT) verlängert ist. Die Veränderungen nehmen mit steigender Anthrazyklinmenge zu [50].

Beschrieben wird auch, dass die Geschwindigkeit E’ sowie die E’/A- Ratio im mittleren Bereich des Septums signifikant verringert sein können, während noch keine Veränderungen der Geschwindigkeiten im Bereich des medialen und lateralen Mitralklappenanulus gefunden werden [51]. Ganame et al. berichteten, dass die diastolische LV-Funktion – als Parameter wurden die Blutflussgeschwindigkeiten der E‑Welle, das E/A-Ratio sowie die IVRT gemessen – bereits nach der ersten Anthrazyklindosis reduziert war [52].

Venturelli et al. untersuchten 50 symptomfreie Kinder 2 Jahre nach einer onkologischen Therapie und verglichen diese mit 50 gesunden Kindern. Das interventrikuläre Septum (IVS) war sowohl in Systole als auch in der Diastole bei den onkologisch therapierten Kindern signifikant verdickt. Auch der Durchmesser der posterioren Wand des linken Ventrikels (LVPWd) war vergrößert. Der linksventrikuläre enddiastolische Durchmesser (LVEDD) nahm ab. Die über die Pulsed-wave-Dopplersonographie ermittelten Werte für die E‑ und A‑Welle sowie die E‑Dezeleration waren signifikant reduziert. Die IVRT war verlängert. In der Tissue-Dopplersonographie zeigten sich im basalen und im mittleren Segment der posterioren Wand des linken Ventrikels (LVPW) eine reduzierte E’- und A’-Welle sowie eine erhöhte S‑Welle. Im basalen Segment des IVS fand sich ebenfalls eine signifikante Reduktion von E’ und A’. Die EF und das FS blieben normwertig [53].

Die EF ist in der klinischen Praxis der am häufigsten angewendete echokardiographische Parameter zur Evaluation der globalen systolischen Funktion [54, 55]. Die EF wird über das enddiastolische und endsystolische Volumen bestimmt. Kritisch zu sehen ist, besonders bei pädiatrischen onkologischen Patienten unter der Therapie, dass es nicht immer einfach ist, die für die Bestimmung der EF erforderlichen exakten enddiastolischen und endsystolischen Grenzen zu erfassen. Kleinere Abweichungen in der Messung der Grenzen können in deutlichen Veränderungen resultieren. Ein weiterer Nachteil ist, dass die EF sowohl vor- als auch nachlastabhängig ist [7, 56]. Eine andere Einschränkung besteht darin, dass Wandbewegungsstörungen, die oftmals bei eingeschränkter Funktion oder Rhythmusstörungen auftreten, die EF-Messung unmöglich machen oder deren Ergebnisse verfälschen können. Auch veränderte (abnorme) geometrische Verhältnisse des linken Ventrikels können insbesondere bei eindimensionalem Messverfahren der EF (M-Mode) zu falschen Werten führen [57].

Die Intra- und Interobserver-Variabilität bei EF-Messungen ist hoch [58]. Die sich z. T. deutlich unterscheidenden Messwerte machen es schwierig, „wahre“ Veränderungen der Funktion sicher zu erkennen und zu interpretieren. Hierdurch kann sich auch der Beginn einer antikongestiven Therapie verzögern. Eine Lösung, wie die Interobserver-Variabilität reduziert werden könnte, liegt in der Einführung einer „standard operating procedure“ (SOP) mit einer exakten Beschreibung, wie und was aufzunehmen und wie zu messen ist. Eine weitere Maßnahme ist, die Anzahl der Untersucher zu reduzieren und limitieren. Es konnte diesbezüglich in einer Studie die Verbesserung der Reproduzierbarkeit der EF belegt werden [59]. Alle diese Einschränkungen gelten im wesentlichen auch für die Bestimmung des fractional shortening (FS). Auf weitere – verbesserte – konventionelle EF-Bestimmungsverfahren wie die biplane EF-Bestimmung nach Simpson kann aus Platzgründen nicht weiter eingegangen werden.

In einer Studie von Patientinnen mit Anthrazyklintherapie bei Brustkrebs konnte gezeigt werden, dass die 3D-EF nach einer Chemotherapie ebenso wie der 2D- und 3D-Strain abnimmt, während die 2D-EF unverändert blieb [67]. Die Studienlage bei Kindern mit onkologischer Therapie ist gering. In einer Untersuchung an 71 symptomfreien Kindern, die vor mindestens 5 Jahren ihre onkologische Therapie erhalten hatten, wurde nachgewiesen, dass mithilfe der Real-time-3D-Echokardiographie mehr Auffälligkeiten als mithilfe konventioneller Echokardiographie gefunden werden. Es konnte eine geringere LV-EF im Vergleich zur Kontrollgruppe gesunder Kinder, die bezüglich des Geschlechts, BMI und Alters gleich verteilt waren, gefunden werden. Obwohl keiner der Patienten ein abnormes FS aufwies, konnte die Real-time-3D-Echokardiographie bereits bei 10 % der Patienten eine reduzierte EF < 50 % nachweisen. Dieses Ergebnis deckte sich mit den ebenfalls erhobenen MRT-Ergebnissen [68].

Mithilfe der 3D-Echokardiographie kann ein Dyssynchronieindex bestimmt werden. Diese geben an, wie synchron die Kontraktion des Ventrikels verläuft. Hierfür wird der Ventrikel in mehrere Segmente unterteilt, und für jedes Segment werden Zeit-Volumen-Kurven bestimmt und verglichen. Zur Erhebung des Dyssynchronieindex („systolic dyssynchrony index“, SDI) wird die Zeit, bis das kleinste systolische Volumen bei jedem Segment erreicht wird, berechnet. Der SDI wird bestimmt, indem die Standardabweichung der einzelnen Zeiten als Prozentsatz des R‑R-Intervalls kalkuliert wird.

In einer Studie von Ylanen et al. konnte bei Patienten mit einer onkologischen Therapie vor mindestens 5 Jahren mithilfe der Real-time-3D-Echokardiographie gezeigt werden, dass 4 % (3 von 70 Patienten) eine abnorme Dyssynchronizität aufwiesen. Die mithilfe der Real-time-3D-Echokardiographie bestimmte LV-EF korrelierte signifikant negativ mit der Dyssynchronizität. Das endsystolische Volumen des linken Ventrikels korrelierte signifikant positiv mit der Dyssynchronizität. Bei Patienten, die zusätzlich eine Bestrahlung erhalten hatten, wurden ausgeprägtere Dyssynchronizitäten nachgewiesen [68].

Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Cheung et al., die den SDI von 45 Kindern nach mindestens einem Jahr vorhergegangener ALL-Chemotherapie mit einer Kontrollgruppe verglichen. Bei beiden Gruppen war das FS normwertig (> 28 %). Der LV-SDI zwischen den Gruppen unterschied sich signifikant. Die Häufigkeit eines auffälligen Dyssynchronieindex in der Patientengruppe betrug 16 %. Der SDI korrelierte negativ mit der EF, dem „radial strain“ und „circumferential strain“ sowie der „circumferential strain rate“ [69].

Das Tissue Doppler Imaging (TDI) ist eine Technik, die die Erfassung der regionalen myokardialen Funktion ermöglicht. Im Gegensatz zur Standarddopplertechnik, die die Geschwindigkeit des Blutflusses bestimmt, misst das TDI die Geschwindigkeit im Myokard mithilfe einer besonderen Filterung. Auf der Dopplertechnik basierend ist die Hauptlimitation die Winkelabhängigkeit. Weitere Nachteile sind die Unidimensionalität, die Lastabhängigkeit, Artefakte sowie die Schwierigkeit der Interpretation. In der klinischen Praxis sollten die Geschwindigkeiten des lateralen Mitralklappenanulus (E’ LV lat) sowie des septalen Mitralklappenanulus (E’ LV septal) bestimmt und in Relation zum Mitralklappeneinstrom E gesetzt werden (E/E’).

In Studien konnte gezeigt werden, dass die Bestimmung der TDI-Geschwindigkeiten einen hohen Stellenwert bei der myokardialen Funktionsbeurteilung hat, da sie Funktionsstörungen sehr sensitiv darstellen kann, während konventionelle Parameter wie die EF oder das FS noch unbeeinträchtigt sind. Dies wird auch im klinischen Beispiel in Abb. 1 dargelegt.

Venturelli et al. verglichen die Daten von 50 Kindern 2 Jahre nach einer onkologischen Therapie mit denen einer Kontrollgruppe aus 50 gesunden Kindern. Die Autoren konnten bereits nach 2 Jahren Unterschiede bei den über Tissue-Doppler-Geschwindigkeiten gemessenen Werten feststellen, während die EF und das FS keine Unterschiede zeigten und normwertig blieben [53]. Zu ähnlichen Ergebnissen kamen Stapleton et al., die über Tissue-Doppler-Geschwindigkeitsmessungen Veränderungen bei diastolischen Parametern sowohl des linken als auch des rechten Ventrikels darstellen konnten, während die EF unbeeinträchtigt blieb [70].

Deformation Imaging ist eine „neuere“ echokardiographische Anwendungstechnik zur Evaluierung sowohl der globalen als auch der regionalen myokardialen Funktion. Ein großer Vorteil ist, dass sie im Gegensatz zum TDI nicht auf der Dopplertechnik basiert. Beim Deformation imaging werden akustische Marker, „speckles“, die in der Echokardiographie myokardiales Gewebe repräsentieren, im Herzzyklus verfolgt. Die Besonderheit ist, dass diese „speckles“ ihre Form nicht verändern und Bild für Bild in ihrem Bewegungsablauf während der Systole und Diastole nachverfolgt werden können [71]. Aus diesem Bewegungsverlauf werden Deformationsparameter wie Geschwindigkeit, Strain und Strain rate über die Software automatisiert berechnet. Dadurch ist die Methode, im Vergleich zum TDI, bezüglich der Aufnahmetechnik und Auswertung deutlich einfacher und schneller. Bestimmt werden, wie beim TDI, die myokardiale Geschwindigkeit, der Strain und die Strain rate. Zudem ist die Auswertung weiterer Parameter, wie z. B. der myokardialen Torsion, möglich.

Mittlerweile bieten nahezu alle High-end-Herzultraschallgeräte die Option des Strain Deformation Imaging an. Anzumerken ist, dass die Vergleichbarkeit der Strain-Werte zwischen den verschiedenen Herstellern eingeschränkt ist. Eine Lösung besteht darin, eine herstellerunabhängige Software für die Auswertung zu nutzen [72, 73].

Wie bei allen anderen Messtechniken ist auch beim Strain Deformation Imaging das Hauptproblem, dass ein gutes Schallfenster erforderlich ist. Die Myokardstruktur muss komplett und mit einer guten Abgrenzbarkeit von der Bluthöhle aufgenommen sein. Ebenso darf keine Lungenüberlagerung bestehen. Zudem ist eine „frame rate“ von mindestens 60/min (bis 80/min) erforderlich.

Für die Bestimmung des globalen Strain sind bestimmte Ultraschallaufnahmen erforderlich. Strain-Werte werden aus dem apikalen Vierkammerblick mit Eingrenzung auf den linken Ventrikel, aus dem apikalen Zweikammerblick, aus dem apikalen Fünfkammerblick (apikale lange Achse, linker Ventrikel mit Ausflusstrakt) sowie aus der kurzen Achse („radial strain“, „circumferential strain“) bestimmt. Eine Grundinformation erhält man bereits bei der Strain-Auswertung eines der aufgezählten Schnitte. Für die Bestimmung des GLS und des „bull’s eye“ sind 3 Schnitte erforderlich („apical four chamber view“, „apical two chamber view“ und „apical long axis“), die entweder manuell oder mittlerweile bei High-end-Geräten mit 3D-Ultraschallköpfen auch automatisiert aufgenommen werden können. Bei manuellem Vorgehen sollten die Schnitte möglichst unmittelbar hintereinander aufgenommen werden, da für die Erstellung des Bull’s eye eine möglichst identische Herzfrequenz erforderlich ist. Eine gewisse Lernkurve, insbesondere was die Aufnahme mit Fokus auf eine komplette Erfassung der Herzwand (manche Hersteller wie General Electric bieten die Funktion des „virtual apex“, um den Apexsektor zu verbreitern) sowie die Elimination von Lungenartefakten (evtl. muss auf einen niederfrequenteren Schallkopf gewechselt werden) betrifft, ist unvermeidbar. Im Anschluss erfolgt die Auswertung entweder direkt über die Echomaschine oder vorzugsweise über eine Workstation. Die Auswertung, die im Wesentlichen aus dem „tracking“ der Herzwände besteht, kann auch automatisiert über die Software erfolgen. Bei Loops mit schlechtem Schallfenster, bei denen die Umrandung durch die Herzwand schwer abgrenzbar oder durch Lungenartefakte erschwert ist, ist das manuelle Tracking die bessere Option.

Angezeigt wird schließlich ein Bull’s eye, das es farblich und grafisch sehr einfach ermöglicht, regionale Auffälligkeiten zu erkennen. Das Bull’s eye ist insbesondere in der seriellen Langzeituntersuchung von Patienten hilfreich, um Auffälligkeiten rasch zu erkennen.

Der Vorteil des Deformation Imaging besteht darin, dass Auffälligkeiten bereits deutlich frühzeitiger als z. B. durch die Betrachtung der EF erfasst werden können (zur Veranschaulichung: Patientenbeispiel in Abb. 2): Bei einer Patientin mit ALL erfolgte unter aktueller Chemotherapie eine zeitgleiche Messung der myokardialen Funktion mithilfe der M‑Mode-EF und longitudinalem Strain aus dem Vierkammerblick. Kurz nach der Applikation der Chemotherapie war eine deutliche Einschränkung des Strain-Werts auf −11,7 % zu erkennen, während die EF normwertig blieb. Sechzehn Tage später ist die Erholung der myokardialen Funktion mit einem nahezu normwertigen Strain von −17,8 % zu sehen.

In der Literatur ist der GLS der am häufigsten und besten untersuchte Parameter. Der radiale und der zirkumferenzielle Strain sowie die Torsion bieten weitere Informationen über Herzfunktion und Herzbewegung.

Im Erwachsenenbereich gibt es eine Vielzahl von Studien zu Strain und onkologischer Erkrankung [67], zudem ist die Bestimmung der Strain-Werte in den Leitlinien der Erwachsenen bereits gefordert [74‐76]. In mehreren Studien konnte der hohe Stellenwert der Bestimmung von Strain-Werten belegt werden, da diese frühzeitiger kardiale Funktionsauffälligkeiten, die durch konventionelle Parameter wie EF und FS nicht detektiert werden, darstellen können:

Bei Kindern mit einer ALL-Erkrankung konnte gezeigt werden, dass sich die Strain-Parameter im Rahmen der Untersuchung während und kurz nach der Therapie im zeitlichen Verlauf verschlechterten. Statistisch signifikant waren die Rückgänge bei der globalen longitudinalen Strain rate (SrL), dem globalen radialen Strain (RS) und dem globalen zirkumferenziellen Strain (SC). Der GLS, die SrL und SR standen in einer inversen Beziehung zur kumulativen Anthrazyklindosis [77].

In einer prospektiven longitudinalen Studie wurden 41 ALL-Patienten vor Beginn der Therapie, während, kurz nach Abschluss und im Follow-up (≥ 5 Jahre nach dem Therapieende) untersucht. Sowohl die EF als auch das FS blieben über alle Untersuchungspunkte normwertig. Die Globaler-Strain-Werte und die Strain rate fielen während der Chemotherapie und auch im weiteren Follow-up, bei dem 54 % der Patienten eine Reduktion von mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert im longitudinalen Strain aufwiesen [77, 78].

Zusammenfassend bietet das Strain Deformation Imaging viele Vorteile im Vergleich zum am weitesten verbreiteten und häufigsten angewendeten Funktionsparameter EF. Der größte Vorteil ist, dass auch regionale Auffälligkeiten in der myokardialen Funktion dargestellt werden können. Dies ist u. a. auch ein Grund dafür, dass Veränderungen der Herzfunktion deutlich frühzeitiger festgestellt werden können als durch die EF bei deren Berechnung über Ventrikelvolumina. Im Vergleich zur EF sind die Intra- und Interobserver-Variabilität bei Strain-Messungen deutlich niedriger.

Insbesondere durch Verbesserungen der Computerleistung und der Schallkopftechnik sind neue Verfahren wie das Strain Deformation Imaging oder die 3D-Echokardiographie verfügbar. Diese Verfahren werden in der klinischen Praxis jedoch noch selten genutzt. Gründe sind eine „speziellere“ Aufnahmetechnik wie beim 2D-Strain, mangelnde Ausbildungsmöglichkeiten sowie Schwierigkeiten bei Auswertung und Interpretation. Im Zuge weiterer Verbesserungen, wie der automatisierten Aufnahme über 3D-Schallköpfe und der vereinfachten automatisierten Auswertung, werden diese neuartigen Verfahren weitere Verbreitung finden. Die klinische Überlegenheit und der Nutzen dieser zunehmend 3D-basierten Verfahren sind unbestritten. Dem wird auch mit diesem Positionspapier, in dem der Einsatz dieser neuen Methoden dringend empfohlen wird, Rechnung getragen.

Die echokardiographische Untersuchung sollte folgende Parameter umfassen:

Kardiale Troponine (I oder T) sind zuverlässige Indikatoren einer Schädigung des Myokards mit hoher Sensitivität und Spezifität. Sie werden routinemäßig als Biomarker beim akuten Koronarsyndrom, beim Herzinfarkt und bei Herzversagen bestimmt. Der Anstieg von Troponin I im Rahmen einer kardiotoxischen Chemotherapie reflektiert den Gewebsuntergang der Kardiomyozyten und bietet eine gewisse Prädiktivität für die Morbidität und Mortalität der Kardiotoxizität [117]. Die Plasma-Troponin-I-Konzentration steigt während oder kurz nach der Beendigung der Anthrazyklinapplikation auf den Maximalwert an und ist von der kumulativen Anthrazyklindosis abhängig [118]. Frühere Studien zeigten bei bis zu der Hälfte der Patienten nach Beendigung der Anthrazyklinchemotherapieblocks Troponinwerte oberhalb des Referenzbereichs – unabhängig vom verwendeten Essay.

Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass Troponinwerte allein durch die primären generalisierten Veränderungen im Rahmen der onkologischen Grunderkrankung erhöht sein können. Lipshultz et al. [119] wiesen erhöhte basale Troponin-T-Werte in mehr als 10 % der Fälle bei Kindern mit ALL nach, die jedoch zum gleichen Zeitpunkt auch eine 10fach erhöhte Leukozytenzahl bzw. eine Blastenkrise hatten. Somit kann in diesem Fall, also bevor überhaupt Anthrazykline verabreicht wurden, die Troponinkonzentrationserhöhung nicht auf die Kardiotoxizität zurückgeführt werden, sondern beschreibt eher den Effekt der veränderten Rheologie durch die Leukozytose auf den Blutkreislauf, offensichtlich insbesondere auf die Durchblutung der Herzkranzgefäße.

Über wiederholte Troponinmessungen im Verlauf während einer Chemotherapie liegen bisher nur wenige Daten vor. In einer prospektiven Studie an 703 Patienten mit einer Hochdosischemotherapie wiesen prolongiert erhöhte Troponin-I-Werte einen Monat nach dem Therapieende (im Gegensatz zur isolierten Troponinkonzentrationserhöhung direkt nach der Therapie) auf ein erhöhtes Risiko für eine Kardiomyopathie (charakterisiert als echokardiographisch verminderte LV-EF) hin. Dies war verbunden mit einer schlechteren Langzeitprognose (vermehrtes Auftreten von Herztod, Lungenödem, Herzinsuffizienz sowie lebensbedrohlichen Arrhythmien, [120]).

Aktuelle Studienergebnisse legen nahe, dass eine Kombination aus Echokardiographie und Troponinmessungen ein zuverlässigerer Indikator der Kardiotoxizität zu sein scheint. Besonders die Gewebedoppler‑/Strain-Echokardiographie (Bestimmung des GLS) ist von zunehmender Bedeutung [121]. Die Kombination aus Troponin T und myokardialem GLS konnte nach Anthrazyklintherapie die Sensitivität für die Vorhersage einer Kardiomyopathie von 86 % auf 93 % erhöhen. Darüber hinaus scheint der Verlauf der Serum-Troponin-Werte auch für das Monitoring der Effekte einer Herzinsuffizienztherapie bei einer manifesten chemotherapieassoziierten Kardiomyopathie eine wichtige Rolle zu spielen [122].

Die Parameter Brain natriuretic peptide (BNP) und N‑terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP) sind etablierte Biomarker der Herzinsuffizienz. Brain natriuretic peptide wird in Kardiomyozyten synthetisiert und von dort v. a. bei einer Volumenüberladung der Herzhöhlen als Antwort auf den transmuralen Druck oder eine neurohumorale Stimulation als Präpeptid freigesetzt. Über eine Serinprotease entstehen das aktive BNP und ein inaktiver Metabolit (NT-pro-BNP). Das aktive BNP kann seine Wirkung über guanylatzyklaseabhängige Rezeptoren entfalten. Es fördert die Natriurese und Diurese und führt über eine dilatative Wirkung auf die Muskelzellen der Gefäße zu einer verminderten kardialen Vorlast und einem Abfall des systemischen Blutdrucks. Bei der diagnostischen Wertung von BNP/NT-pro-BNP ist zu berücksichtigen, dass eine gewisse Alters- und Geschlechtsabhängigkeit des Parameters besteht und weitere Faktoren wie die renale Funktion die BNP-Freisetzung entscheidend beeinflussen. Im Rahmen der Behandlung von Kindern mit onkologischen Erkrankungen können insbesondere das Flüssigkeitsmanagement (Spülen unter Chemotherapie), eine begleitende Niereninsuffizienz oder eine Anämie Einfluss auf die BNP-/NT-pro-BNP-Werte haben [123, 124]. Der Referenzbereich für BNP, bei dem von einem Normbefund auszugehen ist, beträgt < 35 ng/ml und für NT-pro BNP < 125 ng/ml, wobei laborspezifische Unterschiede zu berücksichtigen sind.

Die Studienergebnisse bei erwachsenen Patienten mit onkologischen Erkrankungen bezüglich der Wertigkeit des Parameters BNP/NT-pro-BNP als Biomarker für eine chronische Kardiotoxizität erscheinen eher inkonsistent [125]. Die Datenlage bei Kindern mit onkologischen Erkrankungen zu diesem Thema ist bisher begrenzt [42]. Eine randomisierte, kontrollierte Studie unter Einschluss von 205 Kindern mit Hochrisiko-ALL untersuchte den Einfluss der isolierten Doxorubicingabe im Vergleich zur Kombinationsgabe von Doxorubicin und Dexrazoxan [119]. Bei Kindern, die ausschließlich mit Doxorubicin behandelt wurden, konnten häufiger erhöhte NT-pro-BNP-Werte nachgewiesen werden als in der Gruppe der Kinder, die eine Kombinationstherapie erhielten.

Eine andere Studie untersuchte prospektiv, doppelblind und placebokontrolliert die Rolle des ACE-Hemmers Enalapril bei pädiatrischen Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, die mit Anthrazyklinen behandelt wurden [126]. Nach 6 Monaten fanden sich in der Enalaprilgruppe deutlich niedrigere NT-pro-BNP-Werte als in der Placebogruppe (49,6 ng/ml vs. 98,6 ng/ml), verbunden mit einer besseren Herzfunktion. Somit scheint BNP/NT-pro BNP als Biomarker beim Monitoring einer kardioprotektiven Therapie in dieser Patientengruppe eine Rolle zu spielen.

Eine weitere Studie untersuchte die Korrelation von NT-pro BNP-Werten mit der kumulativen Anthrazyklindosis bei 206 Langzeitüberlebenden nach onkologischer Erkrankung im Kindesalter. Hierbei konnte ein Zusammenhang zwischen erhöhten NT-pro-BNP-Werten und einer Funktionseinschränkung der linken Herzkammer nachgewiesen werden [127, 128].

Bei 30 Patienten wurde, in einem aus heutiger Sicht zweifelhaften methodischen Ansatz, ein Langzeit-EKG vor, während und nach der Doxorubicingabe durchgeführt [130]. Es zeigte sich eine ventrikuläre Extrasystolie bei 9 Patienten vor der Chemotherapie und bei 12 Patienten nach der Exposition. Hieraus lassen sich keine relevanten klinischen Konsequenzen ableiten. In einer ebenfalls älteren Untersuchung erhielten 124 Patienten 12 Kanal-Standard- und ein 24-h-Holter-EKG. Das mittlere Alter der Patienten betrug 15 Jahre. Es hatten 73 Patienten Anthrazyklin als Monotherapie mit einer mittleren kumulativen Dosis von 282 mg/m² KOF bekommen, 24 Patienten eine Bestrahlung mit dem Herz im Strahlenfeld und 27 die Kombination aus Anthrazyklin und Bestrahlung. Eine Verlängerung der QTc-Zeit sowie supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien wurden, im Vergleich zu einer altersgematchten Gruppe ohne Therapie, häufiger beschrieben [131]. In einer prospektiven Studie wurden 33 Kinder mit verschiedenen malignen Erkrankungen, 50 % Leukämien, aber auch Lymphome, Wilms- und Hirntumoren, mithilfe des 24-h-Holter-EKG untersucht. Dies erfolgte vor, während und innerhalb der ersten 24 h nach der ersten Therapiedosis. Es gab keine lebensbedrohlichen Ereignisse; bei 8 Patienten fand sich eine Rhythmusstörung. Dies waren supra- und ventrikuläre Extrasystolen, aber auch nichtanhaltende supraventrikuläre Tachykardien. Insgesamt war das Fazit, dass es zwar keine relevanten Auffälligkeiten unter der Therapie gab, aber trotzdem ein EKG vor jeder Therapie bzw. jedem neuen Block registriert werden sollte [132].

In der St. Jude Lifetime Cohort Study wurden 2715 Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter erfasst [133]. Diese wurden mit einer Kontrollgruppe aus 268 Personen verglichen. Bei allen wurde ein 12-Kanal-EKG geschrieben. Die Patientengruppe war im Mittel > 8 Jahre alt und im Mittel mehr als 10 Jahre nach Diagnosestellung. Es hatten 29,5 % der Patienten eine Bestrahlung mit dem Herz im Strahlenfeld und 60 % Anthrazykline bekommen. Die Auffälligkeiten wurden mithilfe der Minnesota-Klassifikation beschrieben, die diese in Haupt- und Nebenkriterien (Tab. 7) einteilt.

Veränderungen nach den Hauptkriterien wurden bei 10,7 % der Überlebenden nach einer Chemotherapie gefunden, im Vergleich zu 4,9 % in der Kontrollgruppe. Die Veränderungen betrafen die ST/T-Strecke und waren Zeichen der linkspräkordialen Hypertrophie. Auffälligkeiten bezüglich der Nebenkriterien waren in beiden Gruppen ähnlich. Insgesamt verstarben in dieser Gruppe 80 Personen. Bei 13 davon schien die Ursache kardial bedingt zu sein. Die Zusammenfassung der Studie ist, dass ein EKG möglicherweise wichtiger und informativer ist als bisher gedacht. Vorliegende EKG-Abnormitäten erscheinen als Prädiktor für ein schlechteres Outcome.

In einer retrospektiven Analyse von 340 symptomfreien Kindern nach Überleben einer Krebserkrankung wiesen 21,5 % einen abnormen EKG-Befund auf. In derselben Gruppe zeigten sich bei 12,9 % echokardiographische Auffälligkeiten, jedoch war die Übereinstimmung zwischen EKG und echokardiographischen Veränderungen gering. Die Frage der Studie, ob ein EKG zum Screening auf Abnormitäten gerechtfertigt ist, konnte nicht beantwortet werden [135].

Zusammenfassend lässt sich folgern, dass die Rolle des EKG unklar ist. Um dies zu ändern, sind prospektive und standardisierte Untersuchungen zu fordern. Rhythmusstörungen, Überleitungsstörungen, Schenkelblockbildungen, Erregungsrückbildungsstörungen (einschließlich QT-Zeit-Veränderungen) sind möglich, und die entsprechenden Parameter sollen erfasst werden. Bei Auffälligkeiten sollten regelmäßige Kontrollen erfolgen.

Ein 12-Kanal-EKG sollte zudem vor dem Beginn jeder Therapie bzw. vor der Applikation einer potenziell kardial toxischen Medikation abgeleitet werden. Langzeit-EKG-Untersuchungen sollten individuell erwogen werden.