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01.12.2014 | Research article | Ausgabe 1/2014 Open Access

Molecular Neurodegeneration 1/2014

Axonal BACE1 dynamics and targeting in hippocampal neurons: a role for Rab11 GTPase

Zeitschrift:
Molecular Neurodegeneration > Ausgabe 1/2014
Autoren:
Virginie Buggia-Prévot, Celia G Fernandez, Sean Riordan, Kulandaivelu S Vetrivel, Jelita Roseman, Jack Waters, Vytautas P Bindokas, Robert Vassar, Gopal Thinakaran
Wichtige Hinweise

Electronic supplementary material

The online version of this article (doi:10.​1186/​1750-1326-9-1) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Celia G Fernandez, Sean Riordan contributed equally to this work.

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contributions

VBP, CGF, and GT designed experiments, performed live cell imaging, confocal microscopy, and analyzed the data. VBP, CGF, KSV, and JR generated expression plasmids and immunostaining. SR and RV generated and characterized BACE1-YFP transgenic mice. VBP, SR, and JW performed multiphoton imaging. VBP and GT wrote the manuscript. GT conceived of the study, coordinated data analysis, and prepared the final manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

Abstract

Background

BACE1 is one of the two enzymes that cleave amyloid precursor protein to generate Alzheimer's disease (AD) beta amyloid peptides. It is widely believed that BACE1 initiates APP processing in endosomes, and in the brain this cleavage is known to occur during axonal transport of APP. In addition, BACE1 accumulates in dystrophic neurites surrounding brain senile plaques in individuals with AD, suggesting that abnormal accumulation of BACE1 at presynaptic terminals contributes to pathogenesis in AD. However, only limited information is available on BACE1 axonal transport and targeting.

Results

By visualizing BACE1-YFP dynamics using live imaging, we demonstrate that BACE1 undergoes bi-directional transport in dynamic tubulo-vesicular carriers along axons in cultured hippocampal neurons and in acute hippocampal slices of transgenic mice. In addition, a subset of BACE1 is present in larger stationary structures, which are active presynaptic sites. In cultured neurons, BACE1-YFP is preferentially targeted to axons over time, consistent with predominant in vivo localization of BACE1 in presynaptic terminals. Confocal analysis and dual-color live imaging revealed a localization and dynamic transport of BACE1 along dendrites and axons in Rab11-positive recycling endosomes. Impairment of Rab11 function leads to a diminution of total and endocytosed BACE1 in axons, concomitant with an increase in the soma. Together, these results suggest that BACE1 is sorted to axons in endosomes in a Rab11-dependent manner.

Conclusion

Our results reveal novel information on dynamic BACE1 transport in neurons, and demonstrate that Rab11-GTPase function is critical for axonal sorting of BACE1. Thus, we suggest that BACE1 transcytosis in endosomes contributes to presynaptic BACE1 localization.
Zusatzmaterial
Authors’ original file for figure 1
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Literatur
Über diesen Artikel

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