Pulmonale Karzinoide sind seltene niedrigmaligne Tumoren der Lunge, die vom neuroendokrinen System ausgehen. Etwa 80 % aller pulmonalen Karzinoide sind die relativ benignen typischen Karzinoide, 20 % die etwas aggressiveren atypischen Karzinoide. Die meisten Karzinoide gehen von den zentralen Atemwegen aus, deutlich seltener finden sich Karzinoide in der Lungenperipherie. Während periphere gelegene Karzinoide meist asymptomatisch sind, werden zentrale Karzinoide durch Hämoptysen, Giemen oder bronchiale Obstruktion symptomatisch. In der CT kommen Karzinoide häufig als hypervaskularisierte Rundherde zur Darstellung, die einen Bezug zum Bronchialsystem aufweisen. Durch die bronchiale Obstruktion findet sich bei vielen Patienten eine poststenotische Pneumonie oder Atelektase. Während die FDG-PET-CT v. a. bei typischen Karzinoiden aufgrund der hohen Falsch-Negativ-Rate eine geringe Wertigkeit hat, sind Somatostatinanaloga vielversprechende Tracer im Staging und in der Planung einer Peptidradiorezeptortherapie.
Hinweise
Redaktion
S. Delorme, Heidelberg (Leitung)
P. Reimer, Karlsruhe
W. Reith, Homburg/Saar
C. Schäfer-Prokop, Amersfoort
C. Schüller-Weidekamm, Wien
M. Uhl, Freiburg
Lernziele
Nach Absolvieren dieser Fortbildungseinheit …
kennen Sie die häufigsten Symptome pulmonaler Karzinoide.
sind Sie mit den CT-Merkmalen pulmonaler Karzinoide vertraut.
wissen Sie, in welche Organe pulmonale Karzinoide meist metastasieren.
wissen Sie, welche bildgebenden Verfahren zum Staging pulmonaler Karzinoide eingesetzt werden sollten.
Hintergrund
Pulmonale Karzinoide sind seltene niedrigmaligne Tumoren, die zu den neuroendokrinen Tumoren gehören. Neuroendokrine Tumore haben ihren Ursprung im diffusen neuroendokrinen System der Lunge, das aus diffus über das gesamte Bronchialsystem verteilten Zellen (Kulchitsky-Zellen
, nach Nikolai Konstantinovich Kulchitsky) besteht, welche Peptidhormone und biogene Amine sezernieren. Die eigentliche Rolle des neuroendokrinen Systems ist noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass das neuroendokrine System eine Rolle in der pulmonalen Entwicklung spielt [1]. Darüber hinaus wirken neuroendokrine Zellen auch als Sauerstoffsensoren und regulieren den pulmonalen Blutfluss sowie den bronchialen Tonus [1].
Neuroendokrine Tumoren werden auf der Basis ihrer Morphologie und Differenzierung dem Syndrom der diffusen idiopathischen neuroendokrinen Zellhyperplasie (DIPNECH)
zugeordnet bzw. in Karzinoide sowie in groß- und kleinzellige Karzinome eingeteilt [2].
In dieser Übersichtsarbeit werden die klinischen Merkmale, die diagnostischen Möglichkeiten und die Differenzialdiagnose pulmonaler Karzinoide zusammengefasst.
Epidemiologie und Pathologie
Karzinoide gehören mit einer Inzidenz von 0,2 bis 2 pro 100.000 Patienten zu den seltenen Tumoren der Lunge und machen etwa 1–2 % aller Lungentumoren aus [3]. Selten finden sich pulmonale Karzinoide auch im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ I (MEN I)
. Im Unterschied zu anderen histologischen Formen von Lungenkarzinomen finden sich typische Karzinoide häufig bei Nichtrauchern oder nur mäßigen Rauchern.
Typische Karzinoide finden sich häufig bei Nichtrauchern oder nur mäßigen Rauchern
Die Lunge ist nach dem Gastrointestinaltrakt der zweithäufigste Manifestationsort von Karzinoiden. Im Unterschied zu extrapulmonalen Karzinoiden werden intrapulmonale Karzinoide weiterhin in typische und atypische Karzinoide unterteilt. Die Unterteilung basiert dabei auf einer Kombination aus KI-67-Immunreaktivität, der Mitoserate und dem Vorhandensein von Nekrosen [2]. Typische Karzinoide sind gekennzeichnet durch weniger als 2 Mitosen pro mm2 und das Fehlen von Nekrosen, bei atypischen Karzinoiden finden sich 2 bis 10 Mitosen pro mm2 und/oder punktförmige Nekrosen [2]. Etwa 80 % aller Karzinoide sind typische Karzinoide, die meist in einem lokalisierten Tumorstadium diagnostiziert werden. Aus diesem Grund haben typische Karzinoide mit einem Fünfjahresüberleben von etwa 90 % eine sehr gute Prognose [4].
Etwa 80 % aller Karzinoide sind typische Karzinoide
Karzinoide können prinzipiell in jedem Lebensalter auftreten. Typische Karzinoide werden jedoch meist im Alter zwischen 30 und 50 Jahren (Median: 45 Jahre) diagnostiziert. Patienten mit atypischen Karzinoiden sind im Schnitt 10 Jahre älter als Patienten mit einem typischen Karzinoid [3]. Mehr als zwei Drittel aller Patienten mit einem pulmonalen Karzinoid sind Frauen ([5]; Tab. 1).
Tab. 1
Merkmale von typischen und atypischen Karzinoiden [3, 6, 7]
Typische Karzinoide
Atypische Karzinoide
Häufigkeit
80 %
20 %
Medianes Patientenalter
45 Jahre
55–65 Jahre
Assoziation mit Zigarettenrauchen
Nein
Schwach
Männlich zu weiblich
4:6
3:7
Stadium I
80–90 %
50 %
Fünfahresüberleben
>90 %
70–75 %
Nur etwa 20 % aller pulmonalen Karzinoide sind atypisch, bei denen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in 20 % der Fälle Fernmetastasen diagnostiziert werden [7]. Das Fünfjahresüberleben bei atypischen Karzinoiden ist mit 75 % daher deutlich schlechter als jenes bei typischen Karzinoiden [4].
Das Fünfjahresüberleben bei atypischen Karzinoiden ist mit 75 % deutlich schlechter als jenes bei typischen Karzinoiden
Klinik
Da Karzinoide meist vom zentralen Bronchialsystem ausgehen, sind die klinischen Symptome durch die daraus resultierende Einengung des jeweiligen Bronchus zu erklären. So sind häufige klinische Symptome rezidivierende Pneumonien, Husten oder Hämoptysen. Manche Patienten präsentieren sich mit Giemen, was klinisch mit einem (therapieresistenten) Asthma verwechselt werden kann.
Häufige klinische Symptome sind rezidivierende Pneumonien, Husten oder Hämoptysen
Bei etwa 25 % der Patienten, v. a. bei peripheren Läsionen, sind die pulmonalen Karzinoide asymptomatische Zufallsbefunde [8].
In weniger als 2 % der Fälle manifestieren sich pulmonale Karzinoide durch ein endokrines paraneoplastisches Syndrom
[9]. In Abhängigkeit von den dabei sezernierten Hormonen kann es im Zuge dessen zum Auftreten eines Karzinoidsyndroms oder eines Cushing-Syndroms kommen (Tab. 2; [10]).
Tab. 2
Endokrine Paraneoplasien bei pulmonalen Karzinoiden [9]
Paraneoplastisches Syndrom
Klinische Merkmale
Cushing-Syndrom
1–6 % der Patienten
Rundes Gesicht, hoher Blutdruck, Osteoporose
Lokalisierte Erkrankung bei 80 % der Patienten
Karzinoidsyndrom
0,7 % zum Zeitpunkt der Diagnose, 2–5 % im Verlauf
Flush, Diarrhö, Bronchospasmus
Selten ohne Lebermetastasen
Es ist wichtig, hier festzuhalten, dass auch sehr kleine hormonaktive Karzinoide symptomatisch werden können (Abb. 1).
Abb. 1
Computertomographie einer 24 Jahre alten Patientin mit neu diagnostiziertem Cushing-Syndrom und einem 0,5 cm großen hormonaktiven Karzinoid im anterioren Oberlappen rechts (Pfeil)
×
Befunde in der Bildgebung
Der Goldstandard in der Abklärung pulmonaler Karzinoide ist die Computertomographie (CT), mit der sich Karzinoide mit einer hohen diagnostischen Sicherheit nachweisen lassen. Typische und atypische Karzinoide lassen sich in der Bildgebung nicht voneinander differenzieren. Die allermeisten Karzinoide sind zum Zeitpunkt der Diagnose kleiner als 5 cm (Median: 3 cm), atypische Karzinoide sind dabei im Schnitt etwas größer als typische Karzinoide [11]. Etwa 80 % der pulmonalen Karzinoide nehmen ihren Ursprung aus dem zentralen Bronchialsystem, 20 % entstehen in der Lungenperipherie (Abb. 2).
Abb. 2
Verteilung und Grading pulmonaler Karzinoide: 80 % der pulmonalen Karzinoide gehen von den großen Atemwegen aus und sind hier zum größten Teil (83 %) typische Karzinoide; 20 % der Karzinoide finden sich in der Lungenperipherie, wo der Anteil der typischen Karzinoide etwas geringer ist (69 %)
Typische und atypische Karzinoide lassen sich in der Bildgebung nicht voneinander differenzieren
×
Bei Karzinoiden, die von größeren Atemwegen ausgehen, lässt sich häufig auch radiologisch die endobronchiale Komponente darstellen [12]. Der endobronchiale Anteil des Tumors ist dabei häufig meist kleiner als der extrabronchiale/parenchymale Anteil, sodass sich in der Bronchoskopie auch nur ein kleiner Teil des Tumors darstellen lässt (sog. Eisbergtumor
; [12]).
Durch die Obstruktion, die Karzinoide verursachen, finden sich bei vielen Patienten assoziierte Veränderungen wie sekretgefüllte Bronchien („mucus plugging“
), eine poststenotische Pneumonie, eine Überblähung oder eine Atelektase der nachgeschalteten Lungenanteile (Abb. 3).
Abb. 3
Computertomographie (CT)-Manifestationen pulmonaler Karzinoide: a typisches Karzinoid (Pfeil) im linken Oberlappenbronchus mit nachgeschalteter Totalatelektase des linken Oberlappens; b atypisches Karzinoid (Pfeil) im linken Unterlappen mit nachgeschalteter poststenotischer Pneumonie (*); c typisches Karzinoid im linken Unterlappen (Pfeil, sekretgefüllte Bronchien [„mucus plugging“] nicht mit dargestellt); d typisches Karzinoid (Pfeil) im linken Unterlappen mit Überblähung des linken Unterlappens
×
Ein charakteristisches Merkmal von Karzinoiden ist deren gute Durchblutung. Diese führt dazu, dass Karzinoide meist kräftig Kontrastmittel aufnehmen, was eine Differenzierung der meist kleinen Tumoren von der nachgeschalteten Atelektase oder poststenotischen Pneumonie erlaubt (Abb. 4).
Abb. 4
a Computertomographie (CT) eines 53 Jahre alten Patienten mit einem typischen Karzinoid im Abgangsbereich des Mittellappenbronchus mit nachgeschalteter Totalatelektase des Mittellappens. b Das Karzinoid lässt sich in der arteriellen Kontrastmittelphase klar von der nachgeschalteten Atelektase differenzieren
Ein charakteristisches Merkmal von Karzinoiden ist deren gute Durchblutung
×
Dystrophe Verkalkungen finden sich bei 11 % der Patienten und können zentral, peripher oder diffus verteilt sein [13, 14]. Diffus verkalkte Karzinoide können dabei Bronchiolithen vortäuschen [12].
Diffus verkalkte Karzinoide können Bronchiolithen vortäuschen
Periphere pulmonale Karzinoide präsentieren sich in der CT meist als lobulierte Rundherde mit deutlicher Kontrastmittelaufnahme (>50 HU [Hounsfield-Einheiten]; Abb. 5) und meist nachweisbarem Bezug zu Bronchien [15]. V. a. die deutliche Kontrastmittelaufnahme erlaubt eine Differenzierung von benignen Rundherden, die meist nur eine geringe Kontrastmittelaufnahme zeigen [15].
Abb. 5
Typisches pulmonales Karzinoid im linken Oberlappen (Pfeil) bei einer 68 Jahre alten Patientin
×
Diagnose
Da die meisten Karzinoide zentral gelegen sind, können sie in aller Regel durch eine Bronchoskopie biopsiert werden. Aufgrund der geringen Größe der Biopsate ist nur in bis zu 40 % der Fälle eine Differenzierung typischer von atypischen Karzinoide möglich [10]. Bei peripher gelegenen Karzinoiden kann durch eine perkutane Biopsie die Diagnose gesichert werden.
Einzelne, eher anekdotische Fallberichte beschreiben durch Biopsien ausgelöste Karzinodkrisen mit Todesfolgen [16, 17, 18]. Diese Karzinoidkrisen sind durch Hypotonie, Tachykardie und Giemen gekennzeichnet und mutmaßlich durch eine Freisetzung von Hormonen aus dem Tumor während der Biopsie bedingt. Patienten, die durch eine Karzinoidkrise reanimationspflichtig werden, sollten nicht mit Katecholaminen behandelt werden, da dies zu einer weiteren Freisetzung von Serotonin führen kann [17]. Der Einsatz von Methylenblau oder hoch dosiertem Oktreotid in diesen Situationen wird kontrovers diskutiert [17, 19]. Aufgrund des sehr seltenen Auftretens von Komplikationen können Biopsien von Karzinoiden jedoch als sicher betrachtet werden [10].
Patienten, die durch eine Karzinoidkrise reanimationspflichtig werden, sollten nicht mit Katecholaminen behandelt werden
Differenzialdiagnose
Die Differenzialdiagnose pulmonaler Karzinoide beinhaltet v. a. endobronchiale Tumoren wie Hamartome, endobronchiale Lipome und das adenoidzystische Karzinom sowie endobronchiale Metastasen, welche v. a. von Melanomen, Nierenzellkarzinomen, Mammakarzinomen oder Kolonkarzinomen ihren Ursprung nehmen.
Staging
Wie bei allen Lungenkarzinomen sollte auch bei Karzinoiden das Staging gemäß dem TNM-Staging-System
der Union internationale contre le cancer (UICC) erfolgen [20]. Theoretisch können sowohl typische als auch atypische Karzinoide zu regionalen Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen führen, wobei atypische Karzinoide jedoch ein deutlich aggressiveres Verhalten zeigen [6].
Nach Möglichkeit sollten Staging-CT-Untersuchungen nach i. v. Applikation von Kontrastmittel erfolgen, da sich damit zum einen hypervaskularisierte Tumoren gut von einer nachgeschalteten Atelektase oder poststenotischen Pneumonie differenzieren lassen und auch der Bezug zu den angrenzenden Gefäßen besser bestimmt werden kann [10].
Eine mediastinale Lymphknotenbeteiligung ist bei typischen Karzinoiden sehr selten [3, 10]. Bei atypischen Karzinoiden finden sich bei bis zu 21 % der Patienten ipsilaterale mediastinale Lymphknoten (N2; [21]). Kontralaterale mediastinale Lymphknoten (N3) sind bei pulmonalen Karzinoiden eine ausgesprochene Rarität.
Eine mediastinale Lymphknotenbeteiligung ist bei typischen Karzinoiden sehr selten
Die Bildgebung spielt v. a. in der Abklärung von Fernmetastasen eine wichtige Rolle. Fernmetastasen finden sich bei pulmonalen Karzinoiden v. a. in der Leber und in den Knochen [22].
Fernmetastasen finden sich bei pulmonalen Karzinoiden v. a. in Leber und Knochen
Wie die Primärtumoren sind auch die Lebermetastasen von pulmonalen Karzinoiden in vielen Fällen hypervaskularisiert, in manchen Fällen aber hypovaskularisiert [23]. Aus diesem Grund sollten Staging-CT-Untersuchungen bei Patienten mit pulmonalen Karzinoiden eine arterielle und eine parenchymvenöse Kontrastmittelserie über den Oberbauch beinhalten. Größere Lebermetastasen sind häufig zentral nekrotisch [23].
Knochenmetastasen bei Karzinoiden können osteoblastisch oder osteolytisch sein. Da viele Knochenmetastasen jedoch durch eine CT nicht sicher diagnostiziert werden können, sollte im Zweifelsfall die Magnetresonanztomographie (MRT) zur weiterführenden Abklärung von Knochenläsionen eingesetzt werden [3].
Zur weiterführenden Abklärung von Knochenläsionen sollte die MRT eingesetzt werden
Während die 18F-FDG (Fluordesoxyglukose)-PET (Positronenemissionstomographie)/CT
eine zentrale Rolle im Staging von Lungenkarzinomen im Allgemeinen spielt, ist deren Wertigkeit in der Abklärung und beim Staging von Karzinoiden aufgrund der hohen Falsch-Negativ-Rate limitiert. Die Aufnahme des Glukoseanalogons FDG durch Karzinoide ist aufgrund deren langsamen Glukosemetabolismus äußerst variabel. So wird in der Literatur die Detektionsrate von Karzinoiden durch die 18F-FDG PET/CT zwischen 14 % und mehr als 90 % angegeben [24]. Atypische Karzinoide sind dabei aufgrund ihrer höheren Wachstumsgeschwindigkeit meist FDG-avider als typische Karzinoide.
Da Karzinoide Somatostatinrezeptoren (SSTR) auf ihrer Oberfläche exprimieren, sind radioaktiv markierte Somatostatinanaloga vielversprechende Tracer in der Abklärung von Karzinoiden (Abb. 6). Derzeit steht dazu eine ganze Reihe von Gallium-68-markierten DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-Tetraessigsäure)-Peptiden zur Verfügung, die sich v. a. in ihrer Affinität zu den Subtypen der Somatostatinrezeptoren voneinander unterscheiden [24]. In vielen Zentren hat dabei die Somatostatinrezeptor-PET/CT die Somatostatinrezeptorszintigraphie (Octreotid-Scan) abgelöst. Die Somatostatinrezeptorbildgebung eignet sich nicht nur zum Staging und Re-Staging von Karzinoiden, sondern kann auch für Therapieentscheidungen und zur Therapiekontrolle mit herangezogen werden. So sind Karzinoide mit einer hohen Expression von Somatostatinrezeptoren geeignete Kandidaten für eine Peptidradiorezeptortherapie [24].
Abb. 6
Staging-Untersuchung eines 68 Jahre alten Patienten mit einem 3 cm großen atypischen Karzinoid im Mittellappen: a In der arteriellen Kontrastmittelphase-CT (Computertomographie) findet sich eine 2 cm große, gering hypervaskularisierte Läsion (Pfeil). b In der korrespondierenden parenchymvenösen Phase kommt die Läsion gering hypodens zur Darstellung. c In der 18F-FDG (Fluordesoxyglukose)-PET (Positronenemissionstomographie)/CT zeigt die Läsion keine vermehrte Aufnahme des Tracers (Pfeil). d In der ergänzend durchgeführten DOTA-NOC-PET/MRT (Magnetresonanztomographie) zeigt sich eine deutliche Tracer-Bindung (Pfeil; bei DOTA-NOC handelt es sich um ein Somatostatinanalogon)
Radioaktiv markierte Somatostatinanaloga sind vielversprechende Tracer in der Abklärung von Karzinoiden
×
Therapie
Wie bei anderen Lungenkarzinomen ist auch bei lokalisierten Karzinoiden die kurative Resektion des Tumors die Therapie der Wahl und sollte daher nach Möglichkeit angestrebt werden [3]. Bei nichtresektablen Karzinoiden ist das Ziel der Therapie eine Kontrolle des Tumorwachstums und der durch die Hormonfreisetzung bedingten Symptome [3]. Das Spektrum der Therapiemöglichkeinen schließt dabei neben Lokaltherapien wie der Strahlentherapie, der Radiofrequenzablation und der Kryoablation des Pimums oder von Metastasen auch die systemische Chemotherapie sowie modernere Therapiekonzepte wie die Peptidradiorezeptortherapie, mTOR („mechanistic target of rapamycin“)-Inhibitoren, Angiogenesehemmer und EGFR („epidermal growth factor receptor“)-Inhibitoren mit ein [3].
Bei nichtresektablen Karzinoiden zielt die Therapie auf die Kontrolle von Tumorwachstum und durch Hormonfreisetzung bedingten Symptomen
Fazit für die Praxis
Karzinoide sind die wahrscheinlichste Diagnose bei kleinen hypervaskularisierten Tumoren, die zu einer bronchialen Obstruktion führen.
Karzinoide metastasieren meist in die Leber und in die Knochen.
Während die 18F-FDG PET/CT v. a. bei typischen Karzinoiden aufgrund der hohen Falsch-Positiv-Rate nicht indiziert ist, sind Somatostatinanaloga vielversprechende Tracer im Staging und in der Therapieplanung.
Open access funding provided by Medical University of Vienna.
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
H. Prosch gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von dem Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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