COVID-19: Behandlungsstrategien der deutschsprachigen Kinderrheumatologen

Rheumatologen und Immunologen spielen eine zunehmend wichtige Rolle in der strategischen Planung des Vorgehens bei immunsupprimierten Patienten während der SARS-CoV-2-Pandemie und generell bei Patienten mit Hyperinflammationskomponente im Rahmen von COVID-19 („corona virus disease 2019“) [15, 20].

Das Robert Koch-Institut (RKI) dokumentierte in Deutschland bisher 7131 COVID-19-Fälle bei Kindern (<15 Jahre alt; Stand am 19.06.2020), entsprechend 3,75 % aller in Deutschland gemeldeten Erkrankungen [24]. Stationär behandlungsbedürftige Kinder mit COVID-19 werden in Deutschland über ein Register der Deutschen Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie (DGPI) erfasst, an welches bislang 162 Patienten mit COVID-19-Erkrankung aus 84 Zentren (Stand in der 24. Kalenderwoche) gemeldet wurden. Dreizehn Prozent dieser Patienten waren intensivtherapiepflichtig [4, 10, 31]. Zudem werden SARS-CoV-2-Infektionen bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatischen Grunderkrankungen anhand eines Zusatzmoduls der Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher oder im BiKeR-Register erfasst. Darüber wurden bisher bundesweit insgesamt 16 SARS-CoV-2-Infektionen bei Patienten mit rheumatischen Grunderkrankungen registriert (Stand am 12.06.2020). Eines dieser Kinder musste stationär behandelt werden und ist bedauerlicherweise verstorben [5].

Nach derzeitigem Erkenntnisstand verlaufen Erkrankungen mit SARS-CoV‑2 bei gesunden Kindern häufiger asymptomatisch oder milder als bei älteren Personen [6, 14, 22, 31]. Obwohl Kinder mit rheumatischen Erkrankungen unter immunmodulatorischer und immunsuppressiver Therapie grundsätzlich als Risikopatienten bezüglich schwer verlaufender Virusinfektionen eingestuft werden [29, 30], handelt es sich bislang auch bei diesen Patienten in der überwiegenden Zahl der Fälle eher um milde COVID-19-Erkrankungen [17, 23]. Allerdings wurde kürzlich ein neues Hyperinflammationssyndrom („pediatric inflammatory multisystem syndrome“ [PIMS]; oder MIS‑C für „multisystem inflammatory syndrome in children“) mit variablem Erkrankungsverlauf beschrieben und in Verbindung mit SARS-CoV‑2 gebracht [12, 27].

Verschiedenste Stellungnahmen und Empfehlungen zum Umgang mit pädiatrischen COVID-19-Patienten wurden bereits veröffentlicht [2, 3, 7, 8, 11, 18, 26, 32]. Die rheumatologischen und immunologischen Fachgesellschaften haben Empfehlungen für die Behandlung von immunsupprimierten Patienten im Zusammenhang mit SARS-CoV‑2 publiziert [3, 9, 18, 26], welche hygienische und organisatorische Maßnahmen [3, 8, 26], den möglichen Umgang mit vorbestehenden immunmodulierenden und immunsuppressiven Therapien während der aktuellen Pandemie [9, 18] sowie mögliche medikamentöse Therapien bei milder bis schwer verlaufender COVID-19-Erkrankung betreffen [2, 7, 11]. Diese Stellungnahmen beruhen weitestgehend auf einer Extrapolation von Erfahrungen mit anderen, jedoch vergleichbaren infektiologischen und immunologisch/rheumatologischen Erkrankungen, kleinen Fallserien und somit letztendlich auf konsentierten Expertenmeinungen verschiedener Fachgesellschaften. Analog hierzu müssen im klinischen Alltag zahlreiche individuelle Therapieentscheidungen getroffen werden.

Der Online-Survey reflektiert das Meinungsbild der teilnehmenden deutschsprachigen Kinderrheumatologen zu folgenden Themen: a) Umgang mit vorbestehenden DMARD-Therapien bei ambulanten Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen, die an COVID-19 erkranken, und b) mögliche Therapiekonzepte bei stationären Patienten mit leichtem bis schwerstem Verlauf von COVID-19.

Der hier präsentierte Online-Survey gibt ein aktuelles Stimmungsbild der teilnehmenden deutschen Kinderrheumatologen zum Umgang mit Rheumapatienten während der SARS-CoV-2-Pandemie und der Behandlung von an COVID-19 erkrankten Kindern wieder. Im Einklang mit Empfehlungen nationaler und internationaler rheumatischer Fachgesellschaften [8, 18, 26] lehnen es >95 % der Teilnehmer der Umfrage ab, eine vorbestehende antirheumatische Dauertherapie präventiv (d. h. ohne nachgewiesene COVID-19-Infektion) zu reduzieren bzw. abzusetzen.

Im Fall von ambulanten Patienten mit beginnender COVID-19-Erkrankung haben sich fast alle Teilnehmer für eine unveränderte Fortsetzung der Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), Hydroxychloroquin und subkutanen oder intravenösen Immunglobulinen geäußert. Dies steht im Einklang mit dem aktuellen Wissensstand. Bisher gibt es keine Hinweise für einen negativen Einfluss dieser Medikamente auf den COVID-19-Erkrankungsverlauf [1, 21]. Die Mehrheit der Kollegen würde auch eine vorbestehende orale Steroidtherapie weiterführen, allerdings eine höhere Dosierung von >2 mg/kg/Tag reduzieren. Die Fortsetzung einer Steroiddauertherapie wird im Hinblick auf eine potenzielle Nebennierenrindeninsuffizienz (bei einer Vorbehandlung >14 Tage) so auch von den rheumatischen Fachgesellschaften empfohlen [8, 9]. Hingegen würden 69 % der Teilnehmer eine hoch dosierte intravenöse Steroidstoßtherapie pausieren. Im Einklang mit den Ergebnissen zur Dauertherapie kann man spekulieren, dass diese Patienten dann alternativ eine niedrig dosierte Steroid-„bridging“-Therapie mit Prednisolon ≤2 mg/kg/Tag erhalten könnten. Die klare Empfehlung gegen eine Fortsetzung von B‑ und T‑Zell-wirksamen Medikamenten mit (immunologisch) langer Halbwertszeit wie Cyclophosphamid, JAK-Inhibitoren, Anti-CD20- und Anti-BAFF-Antikörpern sowie CTLA-4-IgG ist immunologisch nachvollziehbar [14]. Zudem würde der große Teil der Teilnehmer auch TNF-Inhibitoren und IL-12/23-Inhibitoren pausieren (s. Abb. 1). Hingegen spricht sich eine Mehrheit für eine Fortsetzung von Dapson, Mycophenolat, Leflunomid, Methotrexat, Azathioprin und Calcineurininhibitoren aus, wobei die jeweilige Medikation dann von einem Teil der Kollegen in reduzierter Dosis verabreicht würde. Es ist zu vermuten, dass die Subgruppe der teils stark antiproliferativen Medikamente wie Azathioprin, Mycophenolat und Calcineurininhibitoren aus Sorge vor einem schweren Schub z. B. bei Kollagenosen und Vaskulitiden weiter fortgesetzt würden. Bei COVID-erkrankten Patienten, die eine solche fortgesetzte antirheumatische Therapie erhalten, könnten engmaschige Laborkontrollen auf Blutbildveränderungen, Leber- und Nierentoxizität sowie im Einzelfall auch immunologische Parameter wie IgG, IgM und CD4-T-Zellen die Sicherheit der Anwendung erhöhen [25]. Die Mehrheit spricht sich auch gegen eine COVID-bedingte Beendigung einer Anti-IL-1- und Anti-IL-6-Therapie aus. Dies ist ein wichtiger Aspekt, da z. B. die Beendigung einer kurz wirksamen IL1-gerichteten Therapie wie Anakinra das Risiko eines Rebound-Phänomens in sich birgt und die zugrunde liegenden (systemischen) rheumatischen oder inflammatorischen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko für ein Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) mit sich bringen, eine Komplikation die auch bei einigen COVID-19-Patienten beobachtet wurde [16, 19]. Bei Präparaten, die seltener bei Kindern mit rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden, wie z. B. Dapson, mTor-Inhibitoren oder JAK-Blockade, konnte die Unsicherheit der Umfrageteilnehmer dokumentiert werden, die sich durch eine relativ hohe Zahl an fehlenden Antworten ausdrückte.

Der Einsatz möglicher COVID-19-gerichteter („off-label“) Therapien in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen ist umstritten. Dreiundfünfzig (74,6 %) der Kollegen könnten sich bereits im Frühstadium einer manifesten COVID-19-Erkrankung, bei stationärer Aufnahme wegen Sauerstoffbedarf, den Einsatz einer Off-label-Medikation vorstellen, wenn diese additiv zu einer leitlinienkonformen Pneumonietherapie und unter Berücksichtigung der individuellen klinischen Situation erfolgt. Mehr als zwei Drittel würden dieses Vorgehen erst im Stadium einer vorgeschrittenen Erkrankung befürworten, nach Beginn eines Zytokinsturms und/oder bei progredienter respiratorischer Insuffizienz (Stufe II und III der Erkrankung). Die Ausrichtung der COVID-19-gerichteten Therapie wandelt sich dabei mit zunehmender Schwere der Erkrankung. Eine Therapie mit Hydroxychloroquin und Azithromycin wurde dabei von den Teilnehmern der Studie eher in der frühen Phase der Erkrankung als relevante Option eingestuft. Die Wertigkeit der Steroidtherapie nimmt mit der Schwere der Erkrankung zu, im Stadium III würden insgesamt 33,8 % (24/71) der Kollegen den Einsatz von oralen oder intravenösen Steroiden befürworten. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) haben einen Stellenwert in allen 3 Krankheitsstadien. Die Daten für Steroide und Immunglobuline decken sich mit aktuellen Real-life-Behandlungsdaten weltweit [13]. Mit zunehmender Schwere der Erkrankung und drohendem oder bereits laufendem Zytokinsturm neigen die Kollegen zum Einsatz einer IL-1- bzw. IL-6-Blockade sowie zur Gabe von Konvaleszentenplasma. Aus den vorgeschlagenen antiviralen Präparaten wurde nur Remdesivir von den Befragten in Betracht gezogen. Remdesivir würde dabei erst später im Verlauf eingesetzt, ob es dabei kombiniert mit einer Zytokinblockade erfolgen würde, bleibt aufgrund der Fragestellung des Surveys zwar offen, wird aktuell aber in einer globalen randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studie untersucht [28]. Eine Kombination aus antiviraler Medikation und/oder Immunglobulingabe oder Konvaleszentenplasma auf der einen Seite mit einer antiinflammatorischen Therapie aus Zytokininhibitoren und/oder Steroiden auf der anderen Seite könnte eine mögliche Therapiestrategie darstellen und wurde in Einzelfällen auch bereits publiziert [16]. Aktuell haben Eculizumab und JAK-Inhibitoren für die Teilnehmer der Studie keine Bedeutung in der Behandlung von COVID-19. Wir konnten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den in Betracht gezogenen Therapien für Standard- und Risikopatienten feststellen. Aktuelle Studien zum frühen vs. späten Einsatz COVID-19-gerichteter Therapien im Krankheitsverlauf werden derzeit für Hydroxychloroquin, Remdesivir und Tocilizumab durchgeführt (https://​clinicaltrials.​gov) und könnten in Zukunft ggf. eine Basis für differenzierte Empfehlung für Hochrisikopatienten schaffen.

Aktuell geht die Ausbreitungsgeschwindigkeit der SARS-CoV-2-Infektion in Deutschland und Europa zurück [24], jedoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass mit steigender Prävalenz auch die Anzahl schwerer Fälle steigt, weiterhin hoch, zudem ist ein rekurrierender Verlauf nicht ausgeschlossen. Wir sollten für eine längere Auseinandersetzung mit der Erkrankung vorbereitet sein. Die steigende klinische Erfahrung und die Daten aus kontrollierten Studien werden es ermöglichen, den therapeutischen Entscheidungsprozess zu präzisieren. Deshalb ist eine Wiederholung der Umfrage im späteren Verlauf der Pandemie geplant.