Magenkarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Das Magenkarzinom stellt eine der häufigsten malignen Erkrankungen weltweit dar und liegt in Bezug auf Tumor-assoziierte Todesfälle an dritter Stelle. Die Inzidenz steigt mit dem Alter an, so dass bei zunehmender Lebenserwartung geriatrische Patienten ein zunehmend großes Patientengut darstellen (Jung et al. 2014). Gemäß der SEER Datenbasis entwickeln 60 % der Patienten ein Magenkarzinom nach dem 65. Lebensjahr, ein Drittel sogar nach dem 75. Für eine palliative Chemotherapie konnten sowohl eine Verlängerung des Gesamtüberlebens als auch eine Verbesserung der Lebensqualität gezeigt werden. Häufig erhalten jedoch ältere und alte Patienten weniger aggressive Therapien. Alter konnte bisher nicht als unabhängiger Risikofaktor für ein schlechteres Therapieergebnis gezeigt werden. Die Unterscheidung von Patienten, die trotzdem von einer aggressiveren Therapie profitieren erscheint daher essentiell wichtig.

Der Anteil älterer Patienten wächst auch im Bereich der Chirurgie zunehmend. Wichtig für die Entscheidung bezüglich Resektion ist die Betrachtung, dass ältere Patienten altersbedingte physiologische Veränderungen aufweisen. Dazu gehören eine reduzierte Organreserve, Komorbiditäten sowie mentale Einschränkungen. Diese Tatsache führt dazu, dass die Operation beim alten und betagten Patienten eher abgelehnt wird. Die Datenlage zur perioperativen Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten ist insgesamt heterogen, und häufig nur aus retrospektiven Studien und Studien mit kleinen Fallzahlen erhoben. Neuere Studien legen jedoch nahe, dass durch die Verbesserungen im Bereich des chirurgischen sowie perioperativen Managements als auch der anästhesiologischen Verfahren die Komplikationsrate deutlich gesenkt werden konnte (Pisanu et al. 2007; Fujiwara et al. 2012).

Eine kürzlich erschienene retrospektive Studie konnte keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf postoperative Komplikationen bei älteren Patienten erheben. Tatsächlich hatten ältere Patienten eine niedrigere Gesamtüberlebensrate, die krankheitsspezifische Überlebensrate war jedoch in der Gruppe der geriatrischen Patienten identisch (Takeshita et al. 2013). Eine erhöhte postoperative Morbidität scheint nach den vorhandenen Daten nicht primär mit dem Alter assoziiert, sondern vor allem mit vorhandenen Komorbiditäten, die bei älteren Patienten häufiger sind (Jeong et al. 2010). Die Morbidität nach radikaler Gastrektomie lag in dieser prospektiven Studie bei 14,2 %. Der am strengsten assoziierte Risikofaktor war dabei eine kardiale Grunderkrankung vor allem unter Antikoagulanzien-Therapie: Odds-Ratio 6.7. Auch eine chronische Lebererkrankung erhöhte die postoperative Morbidität. Für eine Leberzirrhose Child A lag die Odds-Ratio bei 8.4, für Child B sogar bei 9.38.

Mögliche Erklärungen für die nicht erhöhte Morbidität beim älteren Patienten sind zum einen die erhöhte Vigilanz bezüglich postoperativer Organfunktion. Zum anderen erhalten ältere Patienten häufiger eine limitierte Lymphknotendissektion. Diese wiederum ist mit einer niedrigeren perioperativen Mortalität assoziiert als die bei jüngeren Patienten übliche D2-Lymphknotendissektion.

Eine andere retrospektive Studie berichtet über eine erhöhte Rate an schweren Komplikationen bei älteren Patienten auch ohne vorbestehende Grunderkrankung (Hayashi et al. 2012).

In Anbetracht der heterogenen Datenlage sollte bei älteren Patienten eine genaue Evaluation bezüglich des Operationsausmaßes (totale vs. subtotale Gastrektomie) und dem Ausmaß der Lymphknotendissektion erfolgen.

Ein guter Prädiktor für das Ergebnis nach Gastrektomie scheint der präoperative Ernährungsstatus zu sein. In einer Studie von Watanabe et al. war dieser in der Gruppe der Älteren bereits präoperativ signifikant niedriger. Ein schlechter Ernährungszustand war dabei mit einer erhöhten postoperativen Morbidität assoziiert (Watanabe et al. 2012).

Weiterhin ist entsprechend der Datenlage zur Gastrektomie häufig eine ausgeprägte Veränderung der Ernährung sowie Resorption mit einer Verschlechterung des postoperativen Ernährungszustandes zu erwarten. Diese Veränderungen korrelieren streng mit einer Verschlechterung der Lebensqualität. Zur Verbesserung der Lebensqualität sollte daher bei älteren Patienten die subtotale Gastroektomie auch unter onkologischen Gesichtspunkten der Gastrektomie vorgezogen werden (Takeshita et al. 2013).

Die perioperative Therapie stellt seit der MAGIC-Studie in europäischen Ländern das Standardvorgehen beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom dar (Cunningham et al. 2006). Hierbei zeigte sich eine Verbesserung der 5-Jahresüberlebensrate von 23 % auf 36 % (P = 0,009) bei einer alleinigen chirurgischen Therapie gegenüber einer Vortherapie mit dem ECF-Schema (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil). In einer Subgruppenanalyse konnten dabei keine signifikant unterschiedlichen Ergebnisse bei höherem Alter erhoben werden.

Eine weitere französische Studie verglich eine perioperative Chemotherapie mit 5-Fluorouracil und Cisplatin mit alleiniger Chirurgie (Ychou et al. 2011). In dem Behandlungsarm mit Chemotherapie konnten dabei Überlebensraten von 38 % gegenüber 24 % und damit hoher Korrelation mit der MAGIC-Studie gezeigt werden. Daten zu älteren Patienten waren in dieser Studie jedoch nicht zu erheben.

Aktuell untersuchte die FLOT-4 Studie die Therapie mittels FLOT (5-FU, Folinsäure, Oxaliplatin, Docetaxel) gegenüber ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU) in der perioperativen Therapie. Dabei wurden bereits 157 Patienten analysiert. Das mediane Alter lag bei 63. In Bezug auf eine komplette und subtotale Response war FLOT dem Schema mit ECF überlegen (CR 12,8 % vs. 5,1 % und SR 16,7 % vs. 10,1 %) (Pauligk et al. 2015).

Eine weitere Studie (Her-FLOT) untersuchte den zusätzlichen Effekt einer zielgerichteten Therapie bei Her2 positiven Tumoren in der perioperativen Therapie. Präliminären Daten zufolge kann das Ansprechen darunter weiter erhöht werden.

Eine Auswertung bezüglich einer Subgruppe älterer Patienten liegt zu diesen großen perioperativen Studien bisher nicht vor.

Die Datenlage zur adjuvanten Therapie ist heterogen. Zum einen konnte in älteren, randomisierten Studien nach Gastrektomie durch adjuvante Therapie kein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden (Kulig et al. 2010; Bouché et al. 2005).

Daten neuerer Studien zeigen gegenteilige Ergebnisse. Die ACTS-GC Studie rekrutierte 1059 Patienten nach Gastrektomie mit D2-Lymphknotendissektion. Die adjuvante Therapie bestand aus dem Wirkstoff S-1 für insgesamt ein Jahr. Bei sehr gutem Nebenwirkungsprofil lagen die 5-Jahresüberlebensraten bei 71,7 % in der S1-Gruppe gegen 61,1 % in der Gruppe mit alleiniger Chirurgie (Hazard Ratio (HR), 0,669). Der Effekt war bei Patienten >70 Jahren weniger ausgeprägt (Sasako et al. 2011).

Eine weitere Studie, ebenfalls aus dem asiatischen Raum (CLASSIC-Studie) untersuchte den Effekt einer adjuvanten Therapie mit Capecitabin und Oxaliplatin über 6 Monate. Das 5-Jahres Überleben lag bei 78 % in der Interventionsgruppe gegenüber 69 % in der Beobachtungsgruppe. Die Subgruppenanalyse dieser Studie zeigte auch für Patienten >65 Jahre eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens nach 5 Jahren, nicht jedoch des Gesamtüberlebens (Noh et al. 2014).

Für die palliative Chemotherapie im Stadium IV bei Magenkarzinomen konnte sowohl eine Verbesserung des Gesamtüberlebens als auch eine Verbesserung der Lebensqualität erwiesen werden (Wagner et al. 2010). Neuere Regime beinhalten 5-Fluorouracil, Capecitabin, S-1, Oxaliplatin und Docetaxel sowie Paclitaxel und Irinotecan. In der tumorspezifischen Therapie (targeted therapy) haben sich Trastuzumab sowie Ramucirumab etablieren können (Abb. 1).