Fluoropyrimidine (5-Fluorouracil, Capezitabine)
5-Fluorouracil (5-FU) ist ein intravenös verabreichtes Uracil-Analog, das häufig bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren sowie Tumoren der HNO-Region eingesetzt wird. Am häufigsten wird 5-FU über eine periphere Arzneimittelpumpe über eine Zeitdauer von 24–48 Stunden (z. B. FOLFOX, FOLFIRI, FLOX) verabreicht, beim
Magenkarzinom auch als kontinuierliche Infusion (ECF), und bei Tumoren der HNO-Region über 4–5 Tage in Kombination mit Cisplatin. 5-FU ist ein
Prodrug, das intrazellulär zu 5-FU-Monophosphat (5-FUMP), 5-Fluorodesoxyuridinmonophosphat (5-FdUMP) und weiter zu den entsprechenden Triphosphaten phosphoryliert wird. Da 80–90 % des 5-FU durch Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) metabolisch deaktiviert wird, stehen nur 10–20 % für die anabolen Stoffwechselschritte zur Verfügung.
Capezitabine ist das orale
Prodrug von 5-FU, das an 2 von 3 Wochen zweimal täglich oral verabreicht wird und Zulassungen erhalten hat für das fortgeschrittene
Mammakarzinom, Frühstadien (adjuvant) des kolorektalen Karzinoms sowie fortgeschrittenes kolorektales Karzinom und gastroösophageale Karzinome. Capezitabine wird in der Leber über Carboxylesterasen zu 5′-Desoxy-5-fluorocytidin (5-DFCR) und anschließend über Cytidin-Deaminasen zu 5′-Desoxy-5-fluoruridin (5-DFUR) metabolisiert; im Kreislauf erfolgt im Weiteren die Metabolisierung über Thymidin-Phosphorylasen zu 5-DFCR, gefolgt von präferenziell intratumoraler Aktivierung zu 5-DFUR und 5-FU.
Das Toxizitätsprofil von 5-FU und Capezitabine ist nicht vollständig überlappend, so führt
5-FU häufiger zu Myelosuppression, während es unter Capezitabine zum charakteristischen
Hand-Fuß-Syndrom kommen kann. Beide Substanzen sind
schleimhauttoxisch und können zur
Stomatitis (v. a. Capezitabine) und/oder
Diarrhö (5-FU und Capezitabine) führen. Schwere
unerwünschte Arzneimittelwirkungen treten in 10–15 % der Patienten unter 5-FU und 20–25 % der Patienten unter Capezitabine auf. Die Häufigkeit schwerer Toxizitäten hängt insbesondere bei 5-FU natürlich vom angewendeten Schema respektive Kombination mit anderen Chemotherapeutika ab. Die individuelle Empfindlichkeit auf Fluoropyrimidine lässt sich zu einem guten Teil durch entsprechende interindividuelle Aktivität des
Enzyms DPD erklären. Die 5-FU-abbauende DPD ist kapazitätslimitierend und weist starke interindividuelle Aktivitätsunterschiede auf. Letztere beruhen insbesondere auf genetischen Polymorphismen respektive Mutationen des für DPD kodierenden Gens (DPYD
) (Etienne-Grimaldi et al.
2017). Die 4 funktionell wichtigsten DPYD-Polymorphismen umfassen die Exon-14-„skipping“-Mutationen DPYD∗2A (IVS14+G>A), c.2846A>T, c.1679T>G und c.1129-5923C>G (
Haplotyp B3), die in Kaukasiern zusammen in einer Häufigkeit von bis zu 5 % vorkommen. DPYD∗2A ist dabei die am besten untersuchte genetische Variante, die sich in 1–2 % kaukasischer Patienten nachweisen lässt und die enzymatische Funktion von DPD auf rund die Hälfte reduziert.
Dysfunktionale genetische Varianten des DPYD-Gens finden sich in rund der Hälfte der Patienten, die unter einer Therapie mit 5-Fluorouracil oder Capezitabine schwere
unerwünschte Arzneimittelwirkungen entwickeln. Deenen et al. konnten aufzeigen, dass die prätherapeutische Bestimmung von
DPYD∗2A und entsprechende 50 %-ige Dosisreduktion von 5-FU respektive Capezitabine in Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumoren zu einer Verminderung schwerer Toxizitäten führen und möglicherweise kosteneffizient sind (Deenen et al.
2016; Henricks et al.
2017). 5-FU erfüllt zudem die Grundvoraussetzungen zur Durchführung von
therapeutischem Drug Monitoring (TDM), insbesondere eine große interindividuelle Variabilität der Plasmaspiegel (Gamelin et al.
1999), vorhandene Bioassays zur Bestimmung von 5-FU in
Plasma, eine Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und Toxizität (Gusella et al.
2006), ein etablierter Zielbereich für 5-FU
AUC (20–30 mg × h/l) (Kaldate et al.
2012) sowie ein Nachweis der Machbarkeit von 5-FU-TDM und die nachfolgende Verbesserung des Sicherheitsprofils und möglicherweise der Wirksamkeit von 5-FU in Patienten mit kolorektalen Karzinomen (Gamelin et al.
2008; Di Paolo et al.
2008). TDM von 5-FU kann aufgrund der vorhandenen Datenlage bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen oder Tumoren der HNO-Region empfohlen werden, die mit konventionellen 5-FU-haltigen Therapieschemata behandelt werden.
Die Fluoropyrimidine gehören in die Gruppe der gering emetogenen Chemotherapeutika, und eine antiemetische Prophylaxe mit einem 5-HT3-Antagonisten am Tag 1 wird empfohlen. Mindestens 5-FU wird fast ausschließlich in Kombination mit weiteren Onkologika eingesetzt, wobei sich die antiemetische Prophylaxe nach der am stärksten emetogenen Substanz richtet.
Taxane (Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel, nab-Paclitaxel)
Die klinische Entwicklung der Taxane (Taxol
®, Taxotere
®, Jevtana
®) wurde erschwert durch häufige und zum Teil schwere Hypersensitivitätsreaktionen
. Erst durch die Entwicklung von wirksamen prophylaktischen Maßnahmen fanden die Taxane Eingang in die onkologische Therapie. Dabei richtet sich die Hypersensitivitätsreaktion nicht gegen die Wirksubstanz, sondern primär gegen das Lösungsmittel. Dies ist im Falle von Paclitaxel das Lösungsmittel Cremophor, ein ethoxyliertes Rizinusöl, und im Fall von Docetaxel und Cabazitaxel das Lösungsmittel Polysorbat-80. Trotz einer Prophylaxe mit Steroiden und
Antihistaminika können
Hypersensitivitätsreaktionen in bis zu 10 % der behandelten Patienten auftreten. Typischerweise äußern sich Taxan-assoziierte Hypersensitivitäten mit Dyspnoe mit oder ohne Bronchospasmus, arterieller Hypotonie,
Urtikaria, „flushing“ und seltener Nausea, Erbrechen oder
Fieber (Weiss et al.
1990). Albumingebundenes nab-Paclitaxel (Abraxane
®) benötigt dank seiner pharmazeutischen Formulierung kein Lösungsmittel und ist deshalb kaum je Ursache von Hypersensitivitätsreaktionen.
Neben der akuten Hypersensitivitätsreaktion können nach Gabe von Taxanen subakute, teils sehr störende Myalgien und/oder Arthralgien auftreten, die durch prophylaktische Gabe von Medikamenten nicht zuverlässig verhindert werden können. In diesen Fällen kommen in erster Linie übliche Analgetika zum Einsatz.
Eine weitere mögliche Komplikation von Taxanen ist die Bildung von Ödemen. Letzteres ist vor allem eine bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkung nach höheren kumulativen Dosen von Docetaxel und beruht pathophysiologisch auf einer kumulativen Endothelschädigung mit nachfolgendem „capillary-leak“. Diese arzneimittelbedingte Toxizität kann durch Gabe von prophylaktischen Steroiden deutlich vermindert werden.
Eine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkung der Taxane, insbesondere von Paclitaxel und nab-Paclitaxel, ist die chronisch kumulative
Neurotoxizität mit meist peripherer sensibler, in schweren Fällen auch motorischer
Polyneuropathie.
Amifostin ist ein Cysteamin-Präkursor, dessen aktiver Metabolit WR 1065 zytoprotektiv wirkt und deswegen als möglicher Neuroprotektor evaluiert wurde. Tatsächlich führte die Zugabe von Amifostin zu einer Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin in Patienten mit
Ovarialkarzinom in einer randomisierten Phase-2-Studie zu einer Verringerung von Grad-2-Neurotoxizität von 12 % auf 2 % (De Vos et al.
2005). Allerdings hat sich die Amifostin-Prophylaxe bis dato nicht in der Klinik durchgesetzt.
Eine randomisierte Studie mit 365 Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom untersuchte den klinischen Nutzen von
therapeutischem Drug Monitoring (TDM), also Plasmaspiegelbestimmungen von Paclitaxel und nachfolgender Dosisanpassung zur Vermeidung supra- oder subtherapeutischer systemischer Exposition (Joerger et al.
2016). Dabei ließen sich die Episoden einer Neuropathie vom Grad ≥2 signifikant von 38 % auf 23 % reduzieren. Paclitaxel-TDM erfordert allerdings eine
Blutentnahme rund 24 Stunden nach Therapiestart sowie die Etablierung eines entsprechenden Bioassays zur Bestimmung der Plasmakonzentration.
Zu den weniger häufigen
unerwünschten Arzneimittelwirkungen gehört die Taxan-assoziierte
interstitielle Pneumonitis, die unter Docetaxel etwas häufiger gesehen wird als unter Paclitaxel, Cabazitaxel oder nab-Paclitaxel. Ein protektiver Effekt der
Steroidprämedikation auf die Pneumonitisrate wird angenommen, wurde jedoch nicht systematisch untersucht.
Eine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkung ist die vorwiegend unter Docetaxel auftretende Dysgeusie. Bisher gibt es weder gute Methoden zur Quantifizierung dieser Arzneimittelwirkung, noch prophylaktische Maßnahmen.
Nagelveränderungen
bis hin zur totalen Onycholyse können bei allen Taxanen auftreten, sind aber typisch für Docetaxel.
Die Taxane sind alopezierend und myelosuppressiv. Sie gehören in die Gruppe der gering emetogenen Chemotherapeutika, und eine antiemetische Prophylaxe mit einem 5-HT3-Antagonisten am Tag 1 wird empfohlen. Häufig werden die Taxane in entsprechenden Kombinationen eingesetzt, wobei sich die antiemetische Prophylaxe nach der am stärksten emetogenen Substanz richtet.
Prämedikation vor Gabe von Paclitaxel oder Cabazitaxel
Mittlerweile gibt es verschiedene Prämedikationsschemata
, die je nach Situation zum Einsatz kommen können. Die klassische Prämedikation wird mit
Kortikosteroiden, H1- und H2-Antihistaminika gemäß folgendem Schema durchgeführt:
-
Dexamethason 20 mg p.o., jeweils 12 und 2 Stunden vor Paclitaxel-Gabe
-
H1-Blocker (z. B. Clemastin 2 mg i.v.), 1 Stunde vor Paclitaxel-Gabe
-
H2-Blocker (z. B. Ranitidin 50 mg i.v. oder Cimetidin 300 mg i.v.), 1 Stunde vor Paclitaxel-Gabe
Da die
Compliance bei der oralen Verabreichung von
Kortikosteroiden nicht immer gewährleistet ist, besteht ein vereinfachtes Vorgehen wie folgt:
Diese kurze intravenöse Prämedikation wurde bei 1- bis 3-stündiger Paclitaxel-Applikation erfolgreich angewendet und eignet sich insbesondere für ambulante Patienten. Unter dieser Prophylaxe konnten Hypersensitivitätsreaktionen auf 4,6 % reduziert werden, und schwerwiegende Reaktionen verringerten sich auf <1 %. Dies ist mit den Resultaten der klassischen, zweimalig oralen Prämedikation vergleichbar (Eisenhauer et al.
1994). Bei der zunehmend häufiger applizierten wöchentlichen Paclitaxel-Dosis haben sich Schemata bewährt, die anstelle von 20 mg Dexamethason je 8 mg Dexamethason 12 und 2 Stunden vor Paclitaxel-Gabe verwenden (bei im Weiteren identischer Prämedikation).
Prämedikation vor Gabe von Docetaxel
Die routinemäßige Prämedikation bei Docetaxel soll nicht nur die Häufigkeit oder den Schweregrad einer möglichen Hypersensitivitätsreaktion vermindern, sondern auch periphere oder zentrale Flüssigkeitsretention verhindern. Dabei besteht die klassische Prophylaxe in einer zweimal täglichen, oralen Kortikosteroid-Gabe mit Dexamethason, beginnend am Vortag der Docetaxel-Gabe, über insgesamt 3 Tage. Das Auftreten der Docetaxel-assoziierten Flüssigkeitsretention hängt im Wesentlichen von der kumulativ verabreichten Docetaxel-Dosis ab und beginnt häufig bei einer kumulativen Dosis von rund 500 mg/m2 ohne Prämedikation. Bei Anwendung einer adäquaten Steroidprophylaxe wird eine entsprechende Flüssigkeitsretention häufig erst bei einer Docetaxel-Dosis von rund 800 mg/m2 gesehen, bei einer weniger intensiven Steroidprophylaxe entsprechend früher.
Der Pathomechanismus der Taxan-bedingten Flüssigkeitsretention wird in einer vermehrten transkapillären Filtration von Proteinen vermutet (Behar et al.
1997). In der Folge resultiert eine insuffiziente Lymphdrainage, was zum klinischen Bild der peripheren
Ödeme führt. Allerdings haben sich zusätzliche prophylaktische Maßnahmen, wie die Gabe von Kapillarprotektoren (z. B. Diosmine), bis anhin nicht bewährt (Riva et al.
1997). Seltener treten nach höheren kumulativen Dosierungen von Docetaxel auch Pleuraergüsse,
Perikarderguss oder
Aszites auf, und eine entsprechend Überwachung dieser Patienten ist wichtig. Auch Docetaxel wird zunehmend in einem wöchentlichen Schema angewendet. Bei der wöchentlichen Applikation werden 8–12 mg Dexamethason i.v. eine Stunde vor Infusionsbeginn empfohlen. Bei fehlender Flüssigkeitsretention (und Hypersensitivitätsreaktion) kann diese Dosis in ausgewählten Fällen auf 4 mg Dexamethason reduziert werden. Bei der wöchentlichen und auch der dreiwöchentlichen Taxan-Gabe kann zudem eine Alopezie durch Applikation einer „cold cap“ häufig vermieden werden.
Prämedikation vor Gabe von nab-Paclitaxel
Eine routinemäßige Prämedikation zur
Vermeidung von Hypersensitivitätsreaktionen oder
Nausea/Emesis ist bei einer Monotherapie mit nab-Paclitaxel nicht notwendig. In der Kombination von nab-Paclitaxel mit Gemzitabine wird eine Prämedikation mit
Paracetamol zur Vermeidung Gemzitabine-assoziierter febriler Reaktionen sowie mit Metoclopramid oder einem 5-HT
3-Antagonisten empfohlen. Subakute Myalgien oder Arthralgien werden unter nab-Paclitaxel weniger häufig beobachtet als unter Paclitaxel, trotzdem sollten Patienten eine analgetische Bedarfsmedikation mit nach Hause erhalten.
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Taxan-(Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel)assoziierte,
schwerwiegende Hypersensitivitätsreaktionen durch adäquate Prämedikation weitgehend verhindert werden können, dass eine sorgfältige Überwachung des Patienten vor allem bei Erstgabe aber unerlässlich ist. Zudem müssen
Notfallmedikamente zur eventuellen Behebung einer schweren Hypersensitivitätsreaktion griffbereit sein. Erfolgreiche Desensibilisierung nach Taxan-assoziierter Hypersensitivitätsreaktion wurde in der Literatur beschrieben (Essayan et al.
1996). Ebenso zeigte sich, dass eine
Reexposition auch nach schwerer Hypersensitivitätsreaktion durchgeführt werden kann; dabei soll eine intensive Prämedikation mit Steroiden und H1-/H2-Antagonisten erfolgen sowie die initiale
Infusionsgeschwindigkeit herabgesetzt werden (Olson et al.
1998).
Irinotecan (CPT-11)
Irinotecan (Campto
®) ist der erste in der Onkologie zugelassene Topoisomerase-1-Hemmer
zur Behandlung des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms. Es handelt sich um ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Irinotecan ist ein inaktives
Prodrug, das durch die körpereigenen Carboxylesterasen in Blut und Leber in den aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt wird. SN-38
ist ein potenter Inhibitor der Topoisomerase-1, weist jedoch auch cholinerge Eigenschaften auf (Hyatt et al.
2005). Abhängig von Arzneimitteldosis und Infusionsgeschwindigkeit kann es in der Folge zum cholinergen Syndrom kommen.
Das
frühe cholinerge Syndrom (innerhalb von 24 Stunden) zeichnet sich aus durch Symptome wie Tachykardie, Gesichtsrötung, Rhinitis, Konjunktivitis, Schwitzen,
Schwindel,
Sehstörungen, Miosis, Hypotonie und Diarrhö. Das
späte cholinerge Syndrom (>24 Stunden nach Chemotherapeutikum-Gabe) geht einher mit Diarrhö. Durch prophylaktische Atropin-Gabe (0,25–0,5 mg s. c. oder i. v.) kann das akute cholinerge Syndrom meist vermieden werden, allerdings zeigen rund 9 % der Patienten unter einer Irinotecan-Monotherapie trotz Prämedikation noch Symptome eines akuten cholinergen Syndroms, unter einer Kombinationstherapie mit 5-FU sind es noch rund 1,5 % der Patienten.
Schwere Fälle eines späten cholinergen Syndroms mit sogar letalem Ausgang sind bekannt. Das späte cholinerge Syndrom mit Diarrhö beginnt mindestens 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan, kann jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Irinotecan auftreten. Am häufigsten beginnt die Diarrhö um den fünften Tag nach Verabreichung von Irinotecan.
Folgende Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Irinotecan-assoziierte Diarrhö
:
-
Vorgängige pelvine oder abdominale Radiotherapie
-
Vorbestehende Leukozytose
-
Performance-Status ≥2 nach WHO
Im Falle einer schweren Irinotecan-assoziierten Diarrhö wird folgendes empfohlen:
-
Sofortiger Beginn einer elektrolythaltigen Flüssigkeitszufuhr.
-
Gabe von hochdosiertem Loperamid (2–4 mg p.o. zu Beginn, danach 2 mg alle 2 Stunden).
-
Dieses Therapieschema soll unverändert bis mindestens 12 Stunden nach dem letzten flüssigen Stuhlgang weitergeführt werden.
-
Loperamid sollte nicht kürzer als 12 Stunden, aber auch nicht länger als 48 Stunden kontinuierlich eingenommen werden, um einen paralytischen
Ileus zu vermeiden.
-
Loperamid sollte nicht prophylaktisch eingesetzt werden, auch nicht bei Patienten nach vorgängiger Irinotecan-assoziierter Diarrhö.
-
Eine Hospitalisierung und Antibiotikatherapie kann in den folgenden Fällen empfohlen werden:
-
Auftreten von Diarrhö und
Fieber -
Vorliegen einer schweren Diarrhö mit Indikation zur intravenösen Rehydrierung
-
Vorliegen einer Loperamid-resistenten Diarrhö
