HLA-Allele

Humane Leukozyten-Antigen-Allele

human leukocyte antigen alleles; HLA alleles

Allele sind alternative Formen eines Gens, die einen bestimmten Chromosomenort besetzen können. Die Ausprägung eines HLA-Typs wird nach molekulargenetischer Bestimmung HLA-Allel und nach serologischer Bestimmung Antigen genannt. HLA-Allele werden durch ihre Gensequenz definiert. Für die Nomenklatur zur Beschreibung der Gene der HLA-Klasse-I- und -II-Allele existieren internationale Richtlinien.

Der als menschlicher Haupthistokompatibilitätskomplex („major histocompatibility complex“, MHC) bezeichnete, auf Chromosom 6 lokalisierte Chromosomenabschnitt ist als HLA-Locus bekannt. Innerhalb dieses Komplexes gibt es mindestens 4 Blöcke von Genen, die mehrere Klassen von Transmembranproteinen kodieren. Die MHC-Klasse-I-Gene kodieren die HLA-Klasse-I-Moleküle (-Antigene), die auf allen kernhaltigen Körperzellen vorkommen. Ihre Struktur wird beim Menschen von 3 Genorten bestimmt, die als HLA-A, HLA-B und HLA-C benannt werden. Die HLA-Klasse-I-Moleküle stellen die klassischen HLA-Gewebetypen dar, da sie zuerst bei Gewebetransplantationsversuchen entdeckt wurden. Die MHC-Klasse-II-Gene kodieren die HLA-Klasse-II-Moleküle, die auf wenige Zelltypen, wie B-Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen, beschränkt sind. Die Synthese dieser Moleküle wird von der Genregion D (HLA-DP, HLA-DQ und HLA-DR) gesteuert. Die MHC-Klasse-III-Gene kodieren u. a. einige Komplementkomponenten und Isoenzyme und die MHC-Klasse-IV-Gene Moleküle, die in ihrer Struktur den Klasse-I-Molekülen ähneln. Die MHC-Gene sind durch einen ungewöhnlich hohen Polymorphismus gekennzeichnet, sodass es viele Allele in den Individuen einer Spezies gibt. Von der großen Zahl an MHC-Allelprodukten besitzt jedes seine eigene, individuelle Proteinspezifität. Somit ist die Wahrscheinlichkeit sehr klein, dass 2 nicht verwandte Individuen identische HLA-Klasse-I- und -II-Moleküle besitzen. Es kommt aber zur Transplantatabstoßung, wenn die Genotypen nicht eng übereinstimmen.

Die Funktion der HLA-Klasse-I- und -II-Moleküle besteht in der Steuerung der T-Zellen, den zytotoxischen Zellen und den Helferzellen. Die HLA-Moleküle sind an der Erkennung von Antigenen, an Wechselwirkungen zwischen Lymphozyten, an der Entwicklung der körpereigenen Toleranz und der Transplantatabstoßung beteiligt.

Die Natur hat ja Transplantationen nicht vorgesehen, und es gäbe keinen evolutionsstrategischen Sinn, sie zu verbieten. Einer der Gründe für die Vielfalt der HLA-Muster dürfte darin bestehen, dass eine Population mit reinerbig identischen Merkmalen der Zelloberflächen und der Immunregulation dagegen sehr anfällig wäre, durch einen bestimmten Infektionserreger quantitativ ausgelöscht zu werden.

EDTA-, Citrat- oder Heparin-Blut.

Die HLA-Moleküle wurden klassischerweise durch serologische Typisierung nachgewiesen. Der Nachweis erfolgte über komplementabhängige zytotoxische Reaktionen mit monospezifischen Antiseren bekannter Spezifität (HLA-Mikrozytotoxizitätstest), d. h., ein Individuum wird typisiert, indem man seine Lymphozyten in Anwesenheit von Komplement einem Spektrum solcher Seren aussetzt. Einfache serologische Typisierungen können alternativ auch direkt mittels der Durchflusszytometrie unter Verwendung monospezifischer, fluoreszenzmarkierter Antikörper durchgeführt werden. Heute werden HLA-Moleküle jedoch exakter und sicherer über eine DNA-Typisierung identifiziert. Hierfür wird in erster Linie die PCR eingesetzt. Aus der genomischen DNA werden mit allelspezifischen Primern gezielt bestimmte HLA-Allele vervielfältigt, das Amplifikationsergebnis wird anschließend über eine Gelelektrophorese ausgewertet. Diese Methode ist sehr aufwendig, da viele parallele Reaktionen durchgeführt und analysiert werden müssen, um alle gewünschten Allele zu erfassen. Bei moderneren Verfahren erfolgt die Analyse der PCR-Produkte daher durch Hybridisierung mit allelspezifischen Sonden. Mit geeigneten Multiparametersystemen (vgl. Mikroarray) kann so aus einer einzigen oder nur wenigen PCR-Reaktion der komplette Nachweis erfolgen.

Die HLA-Typisierung spielt in Form der Gewebetypisierung bei Spender und Empfänger eine wichtige Rolle, da Unverträglichkeiten im Haupthistokompatibilitätskomplex zur am schwierigsten beherrschbaren Form der Transplantatabstoßung führen. Die Bestimmung der HLA-Spezifitäten (Antigene und Allele) ist auch wegen der Existenz HLA-assoziierter Krankheiten, wie Autoimmunerkrankungen, malignen Erkrankungen und Stoffwechselkrankheiten, von Bedeutung (vgl. HLA-B27, HLA-DQ2/8). In vielen Fällen kann die Identifizierung eines HLA-Allels zusätzliche Informationen über ein Krankheitsrisiko geben.