Anaplastisches und schlecht differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Die detaillierte Anamneseerhebung und gezielte klinische Untersuchung leiten bereits zur ersten Verdachtsdiagnose und können Hinweise auf ein lokal oder systemisch fortgeschrittenes Tumorleiden ermöglichen. Bei ca. 80–90 % aller Patienten mit ATC und 50–85 % mit PDTC liegt ein bei Erstdiagnose fortgeschrittenes Tumorwachstum mit Infiltration der die Schilddrüse umgebenden Halsweichteile oder mit Fernmetastasen vor (Haddad et al. 2015; Baek et al. 2017; Ibrahimpasic et al. 2019). Um die lokale Ausbreitung des Tumors besser zu definieren und eine mögliche zervikale Lymphknotenmetastasierung festzustellen, empfiehlt sich primär die sonografische Untersuchung der Halsweichteile.

Insbesondere zur Einschätzung der retrosternalen und zervikomediastinalen Ausdehnung des Tumors oder um die Infiltration und Abgrenzung von Ösophagus, Trachea, Larynx, der dorsalen Halsfaszie und/oder großen Gefäßen oder angrenzenden Halsweichteilen wie der geraden Halsmuskulatur darzustellen, stellt die kontrastmittelverstärkte Kernspintomografie das Verfahren der Wahl dar. Vorteil dieses Verfahrens ist, dass im Vergleich zur Computertomografie auf jodhaltige Kontrastmittel verzichtet werden kann und somit die Möglichkeit einer zeitnahen Radiojodtherapie, sollten differenzierte, radiojodsensitive Areale in dem Tumor vorliegen, zur weiteren Tumorbehandlung offengehalten wird.

Durch die histologische Sicherung soll die Diagnose des ATC und PDTC von möglichen anderen – ebenfalls seltenen – Karzinomentitäten der Schilddrüse abgegrenzt werden. Dabei bietet das ATC typischerweise ein klassisches histopathologisches Bild, das mikroskopisch geprägt ist von polymorphen und pleomorphen Zellen sowie massenhaften Mitosen und oftmals durchsetzt ist mit nekrotischen und sklerotischen Tumoranteilen (Schmid et al. 2003; Baloch und LiVolsi 2008). In manchen Tumorabschnitten können spindelige Zellen dominieren, in anderen osteoklastenartige Riesenzellen.

Entsprechend dem auf der Konsensuskonferenz in Turin entwickelten Algorithmus zur Diagnostik des PDTC fußt dieser zum einen auf dem Nachweis von Malignität via Gefäßinvasion und/oder invasivem Wachstum und einem soliden, trabekulären oder insulären Wachstumsmuster dieses Karzinoms. Des Weiteren ist mindestens eins der folgenden drei Kriterien zur Diagnose des PDTC erforderlich:

Infrage kommende Differenzialdiagnosen zum ATC und PDTC, die zum Teil histopathologisch nur schwer zu unterscheiden sind, sind z. B. das Hürthle-Zellkarzinom, Schilddrüsenlymphome oder -sarkome oder in die Schilddrüse metastasierte Karzinome, wie z. B. das maligne Melanom, Sarkome oder Nierenzellkarzinome (Schmid et al. (2019); Smallridge et al. 2012; Eilers et al. 2014; Synoracki et al. 2015; Dettmer et al. 2019). (Abb. 1a–m)

Zur erfolgreichen Behandlung des Patienten ist die korrekte histologische Diagnose essenziell – diesbezüglich erfordert die adäquate Abgrenzung der unterschiedlichen Karzinomentitäten voneinander einen versierten Pathologen. Im Zweifel sollte deshalb zur Sicherung der korrekten histologischen Diagnose eine Referenzpathologie angefordert werden.

Zahlreiche Studien belegen, dass eine Radiatio das Überleben von Patienten mit ATC verlängert (Wang et al. 2006; Kwon et al. 2016; Pezzi et al. 2017). Dementsprechend gehört sie fest zum Behandlungsregime und kann entweder als neoadjuvantes Konzept eingesetzt werden, um eine potenziell resektable Behandlungssituation zu erreichen, als adjuvante Therapie nach erfolgter Operation zur Vermeidung des Auftretens eines Lokalrezidivs oder im palliativen Therapiesetting (Smallridge et al. 2012).

Anhand einer 2016 publizierten Meta-Analyse von Kwon et al., in die insgesamt 1147 Patienten mit ATC eingeschlossen wurden, konnten die Autoren zeigen, dass eine adjuvante Radiatio nach vorheriger Operation vor allem für Patienten mit Stadium IVA- und IVB-Karzinomen mit einem Überlebensvorteil assoziiert war (Kwon et al. 2016). Diesbezüglich belegte die Arbeitsgruppe um Haymart et al. an 2743 Patienten mit ATC, dass die Radiatio das Gesamtüberleben auf im Median 5 versus 1,7 Monate ohne Radiatio verlängerte (Haymart et al. 2013). Unklar bleibt allerdings, welche Strahlendosis appliziert, ob die Radiatio als neoadjuvantes oder adjuvantes Konzept eingesetzt werden sollte und welchen Vorteil eine zusätzliche Chemotherapie bewirkt. Zahlreiche Studien belegen jedoch, dass eine höhere Strahlendosis mit einem verlängerten Gesamtüberleben der betroffenen Patienten assoziiert ist (Sun/Wang et al. > 40 Gy, Dumke et al. > 50 Gy, Pezzi et al. 60–75 Gy) (Wang et al. 2006; Sun et al. 2013; Dumke et al. 2014; Pezzi et al. 2017). Auch in der palliativen Situation, z. B. zur Behandlung von zerebralen oder ossären Metastasen, kann die Radiatio beim ATC eingesetzt werden (Smallridge et al. 2012).

Die Datenlage zur Radiatio beim PDTC ist spärlich und basiert auf Daten zu gut differenzierten oder anaplastischen Schilddrüsenkarzinomen. Ein therapeutischer Nutzen durch die Radiatio wird u. a. in der lokalen Tumorkontrolle von primär nicht resektablen radiojodrefraktären PDTC oder nicht resektablen Lokalrezidiven bzw. zervikalen Lymphknotenmetastasen radiojodrefraktärer PDTC gesehen (Sanders et al. 2007; Fugazzola et al. 2019). Außerdem kann die Radiatio beim Vorliegen von ossären, pulmonalen oder zerebralen Metastasen des PDTC zur lokalen Tumorkontrolle und Symptomlinderung indiziert sein (Chen et al. 2009; Hamilton et al. 2017; Dunne et al. 2018).

Der potenziell positive Effekt einer Chemotherapie beim ATC wurde in den letzten Jahren in zahlreichen Studien mit verschiedenen Therapeutika evaluiert – oftmals allerdings nur an kleinen Patientenkohorten oder in Fallberichten. Bis auf eine Ausnahme liegen keine prospektiv-randomisierten, kontrollierten Studien zur Bedeutung unterschiedlicher Chemotherapeutika beim ATC vor. Die einzige prospektive Studie zu diesem Thema wurde 2012 von Sosa et al. durchgeführt. Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass eine Kombinationsbehandlung aus dem antiangiogen wirkenden Fosbretabulin mit Paclitaxel und Carboplatin mit einem – wenn auch statistisch nicht signifikantem – längeren Gesamtüberleben assoziiert war als die alleinige Therapie mit Paclitaxel und Carboplatin (1-Jahres-Überleben 33,3 % versus 7,7 %) (Sosa et al. 2014). Insbesondere Patienten, die operiert wurden, profitierten von einer additiven Therapie mit der Kombination aus Fosbretabulin, Paclitaxel und Carboplatin (Gesamtüberleben 8,2 Monate nach Kombinationstherapie versus vier Monate ohne Fosbretabulin). Einen Stellenwert in der aktuellen Therapie des ATC hat diese Therapiekombination jedoch letztlich nicht eingenommen.

Die meisten retrospektiven Studien belegen jedoch, dass die Applikation einer Chemotherapie im Rahmen einer multimodalen Therapien des ATC bestehend aus Operation, Radiatio und Chemotherapie mit einem verlängerten Gesamtüberleben für die betroffenen Patienten assoziiert ist (Haymart et al. 2013; Wendler et al. 2016). Da die aktuell empfohlenen Chemotherapien – meistens bestehend aus einer Kombination von Taxanen (Paclitaxel, Docetaxel), und/oder Antrazyklinen (Doxorubicin) und/oder Platin (Cisplatin, Carboplatin) – mit multiplen Nebenwirkungen vergesellschaftet sein können, sollten sie vor allem als Kombinationstherapie in Verbindung mit einer Radiatio und Operation nur bei Patienten in entsprechend gutem Allgemeinzustand und Tumorstadium verabreicht werden (Smallridge et al. 2012). Insbesondere beim Stadium-IVC-Karzinom gibt es keine Chemotherapie, die nach aktuellem Kenntnisstand zu einem verlängerten Gesamtüberleben der betroffenen Patienten führt. Gerade bei diesen Patienten müssen die potenziellen Vor- und Nachteile einer systemischen Chemotherapie abgewogen werden, um eine dem Tumorstadium angemessene, die Lebensqualität des Patienten berücksichtigende Therapie einzuleiten.

In der Behandlung des PDTC kommt der Chemotherapie aktuell zugunsten zielgerichteter Tumortherapien (siehe Abschn. 7.3) nahezu keine Bedeutung zu (Fugazzola et al. 2019). Es existieren lediglich vereinzelte Daten zu der Wirksamkeit kombinierter Radiochemotherapien beim fortgeschrittenen radiojodrefraktäre PDTC (Auersperg et al. 1990; Albero et al. 2016).

Das zunehmende Verständnis der Tumorbiologie, der Genetik und der Epigenese des ATC und PDTC hat in den letzten Jahren dazu geführt, dass eine Reihe neuer therapeutischer Konzepte im Sinne zielgerichteter Tumortherapien entwickelt wurden. Die Erkenntnisse über verschiedene, in undifferenzierten und entdifferenzierten Karzinomen vorliegenden Mutationen, die Auswirkungen auf die Aktivierung von Signalwegen oder Unterdrückung von Tumorsuppressorgenen haben, sowie zytogenetische Analysen, Untersuchungen zu miRNAs, der Tumorangiogenese und Proteinanalysen wachstumsaktivierender Signalwege, nebst den Effekten der Immunmodulation durch die Tumorzell-Wirtsinteraktion, bieten neue Ansätze zur zielgerichteten medikamentösen Intervention.

Bei Patienten mit ATC und PDTC sollte deshalb unmittelbar nach der Operation eine molekulargenetische Analyse durchgeführt und die Möglichkeit für eine zielgerichtete Therapie evaluiert werden. Ist ein onkogener Treiber erkannt, erlauben spezifisch darauf ausgerichtete Substanzen die zielgerichtete Therapie. Um möglichst alle potenziellen Therapieoptionen, von denen die aussichtsreichsten im Folgenden kurz angerissen werden, wie auch den Einschluss in klinische Studien prüfen zu können, sollten diese Patienten mit einem interdisziplinären Team in einem spezialisierten Zentrum diskutiert werden.

Beim ATC wird gelegentlich eine Aktivierung des P13K/AKT-Signalweges beobachtet. Hier greifen mTOR (mechanistic-Target-of-Rapamycin)-Inhibitoren wie Everolimus an. Für Everolimus konnte in Fallberichten und in Phase-II-Studien mit jeweils einstelligen Patientenzahlen mit ATC ein progressionsfreies Überleben zwischen 2,2–3,7 Monaten erzielt werden (Lim et al. 2013; Wagle et al. 2014; Hanna et al. 2018; Harris et al. 2019).

Beim ATC mit BRAF-V600E-Mutation zeigte vor allem die Kombination der Inhibitoren Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib bei mehrfach vorbehandelten Patienten eine objektivierbare Ansprechrate von fast 70 % (11/16), die bei der Mehrzahl der progressionsfreien Patienten (7/11) für den Studienzeitraum und damit für mindestens ein Jahr anhielt (Subbiah et al. 2018).

Auch der ALK-Inhibitor Crizotinib und der Histon-Deacetylase-Inhibitor Valproat zeigten in Fallberichten und kleineren Fallserien ein Tumoransprechen und verlängertes progressionsfreies Überleben bzw. Gesamtüberleben für Patienten mit ATC (Noguchi et al. 2009; Godbert et al. 2015; Marten und Gudena 2015). Hier stehen aber ergänzende Untersuchungen derzeit weiter aus.

Mangels suffizienter Therapiealternativen kommt der Therapie mit Tyrosin- bzw. Multikinaseinhibitoren insbesondere beim fortgeschrittenen PDTC eine essenzielle Bedeutung zu und stellt einen vielversprechenden Therapieansatz dar. Diesbezüglich belegte die 2014 publizierte randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-DECISION-Studie an 417 Patienten mit Tumorprogress eines radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei 207 mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Sorafenib behandelten Patienten auf 10,8 Monate im Therapiearm versus 5,8 Monate im Placeboarm (Brose et al. 2014). Ähnlich gute Ergebnisse erzielte die 2015 publizierte SELECT-Studie. In diese ebenfalls randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie wurden 392 Patienten mit Progress eines radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms eingeschlossen und 261 dieser Patienten mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Lenvatinib behandelt. Eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens konnte auf 18,3 Monate im Therapiearm versus 3,6 Monate im Placeboarm verzeichnet werden (Schlumberger et al. 2015). Basierend auf diesen vielversprechenden Ergebnissen wurden Sorafenib und Lenvatinib für die Behandlung des radiojodrefraktären, progressiven, rezidivierenden und metastasierten PDTC zugelassen, obgleich es an Daten mangelt, die ein verlängertes Gesamtüberleben der betroffenen Patienten zeigen konnten. Des Weiteren muss angemerkt werden, dass sowohl Sora- wie auch Lenvatinib mit einer hohen Rate an Nebenwirkungen assoziiert sind und dementsprechend die Lebensqualität der Patienten deutlich negativ beeinflussen können (Viola et al. 2016). Ein weiterer Therapieansatz zur Behandlung radiojodrefraktärer Schilddrüsenkarzinome, der jedoch bisher keinen breiten Eingang in den klinischen Alltag gefunden hat, ist der Versuch der Reinduktion des Natrium-Jodid-Symporters mit dem Ziel der Wiederaufnahme von Radiojod u. a. durch die Therapie mit dem Multikinaseinhibitor Selumetinib (Ho et al. 2013; Wächter et al. 2018c).

In jüngerer Zeit haben sich verschiedene Tyrosinkinaseinhibitoren wie Pazopanib, Sorafenib oder Lenvatinib in Phase-II-Studien auch beim ATC als gelegentlich wirksam erwiesen (Bible et al. 2012; Savvides et al. 2013; Tahara et al. 2017). Eine Monotherapie mit Lenvatinib zeigte eine objektive Ansprechrate von 24 % der Behandelten in einer Phase-II-Studie – was in Japan zur Zulassung zur Behandlung der anaplastischen Karzinome führte (Tahara et al. 2017). Eine Nachfolgestudie brachte gleiche Ansprechraten und eine Krankheitsstabilisierung bei 70 % der Patienten, allerdings mit der Einschränkung eines ausgeprägten Nebenwirkungsprofils (Takahashi et al. 2019). Eine randomisierte Vergleichsstudie der Therapie mit Lenvatinib gegen „best supportive care“ bei 32 Patienten mit einem ATC UICC Stadium IVC ergab ein medianes Überleben von 4,2 vs. 2 Monate unter palliativer Behandlung (Iwasaki et al. 2020).

Insoweit ist die Wirksamkeit prinzipiell belegt, aber die erwähnten Tyrosinkinaseninhibitoren scheinen beim ATC und PDTC vor allem ein Potenzial in der Kombination mit Antikörpern gegen den Liganden des programmierten Zelltod-Rezeptors bei der immunonkologischen Therapie innezuhaben. Diesbezüglich stellt die immunonkologische Therapie des ATC und PDTC mit Checkpoint-Inhibitoren einen weiteren aussichtsreichen Therapieansatz dar (Brauner et al. 2016; Kollipara et al. 2017). Aktuell sind beim ATC die Immuncheckpoint-Inhibitoren Ipilimumab (Antikörper gegen CTLA-4), Pembrolizumab, Nivolumab (Antikörper gegen PD-1) und Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab (PD-L1 Antikörper) in der Prüfung (Antonelli et al. 2018; Ma et al. 2020). Während die Monotherapie mit PD-1 und PD-L1-Inhibitoren bislang nur in Einzelfällen erfolgreich war, liegen Erfahrungen aus retrospektiven Fallserien vor, die ein besseres Ansprechen bei einer sequenziellen Therapie oder als Ergänzung zu einer laufenden Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren zeigten. Bei mehr als 40 % sog. „austherapierter“ Patienten mit ATC wurde noch ein Ansprechen gesehen und ein progressionsfreier Krankheitsverlauf von plus drei sowie ein Gesamtüberleben von sieben Monaten nach Gabe von Pembrolizumab registriert (Iyer et al. 2018).

Die Rationale einer Kombination eines Tyrosinkinaseinhibitors mit Immuncheckpoint-Inhibitoren leitet sich aus präklinischen Tiermodellen ab, die erhebliche Veränderungen des immunologischen Tumor-Mikromilieus durch Lenvatinib zeigten. Im Besonderen wurde eine erhebliche Zunahme von tumorinfiltrierenden immunologisch aktiven Lymphozyten (TILs), ferner den tumorassoziierten Makrophagen und von sog. Polymorphonuclear Myeloid Derived Suppressor Cells (PMDS) gesehen (Gunda et al. 2019). Eine aktuelle Studie prüft deshalb die Kombinationstherapie von Lenvatinib mit Pembrolizumab bei anaplastischen und schlecht differenzierten, BRAF-V600E negativen Schilddrüsenkarzinomen. Von den ersten acht Patienten sind zum formalen Beobachtungsende der Studie (zwölf Monate) mehr als 60 % bei guter Verträglichkeit progressionsfrei unter Therapie. Drei Patienten mit einem anaplastischen, systemisch metastasierten Schilddrüsenkarzinom hatten eine komplette Remission. Bei zwei Patienten wurde die Therapie nach anhaltender Vollremission zwischenzeitlich beendet. Die Studie wurde daraufhin im Sinne einer Zulassungsstudie erweitert und die Zwischenergebnisse lassen vermuten, dass die beschriebene Kombinationstherapie eine neuen Behandlungsoption bei diesen seltenen, hochaggressiven Tumoren sein wird (Dierks et al. 2018).

Zusammenfassend kann herausgehoben werden, dass die konsequente multimodale Therapie der ATC bereits mit den „konventionellen“ Methoden (Operation, Radiochemotherapie) die Überlebenschancen für diese Patienten nachweislich erhöht (Song et al. 2020). Eingesetzt werden die zielgerichteten Tumortherapien beim ATC aktuell als Zweitlinien-Therapien nach Versagen bzw. Ausschöpfung der oben erwähnten konventionellen etablierten Therapieansätze.

Die Berichte aus den zahlreichen aktuellen Studien mit zielgerichteten Therapien beim ATC und PDTC lassen erkennen, dass der Schwerpunkt der aktuellen Forschung auf der Evaluation wirksamer zielgerichteter Kombinationstherapien bei charakterisierbaren Treibermutation und der Kombinationstherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren liegen sollte.

Für das klinische Management dieser seltenen Patienten mit ATC und PDTC ist aber damit auch festzuhalten, dass nur ein frühzeitiges molekulares Screening und die suffiziente interdisziplinäre Konsultation den Zugang zu den in naher Zukunft verfügbaren individualisierten Therapien ermöglicht.

Die aktuell vorliegenden ausschließlich retrospektiv erhobenen Daten zum ATC belegen, dass eine multimodale Therapie bestehend aus Operation, Radiatio und/oder Chemotherapie und ggf. individuellen zielgerichtete Tumortherapien (z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren) vor allem bei Patienten mit Stadium IVA- und IVB-Karzinomen mit einem verlängerten Gesamtüberleben für die betroffenen Patienten assoziiert ist (Haymart et al. 2013; Sugitani et al. 2018). Diesbezüglich zeigten Haymart et al. an 448 Patienten mit UICC-Stadium-IVA- und IVB-Karzinomen, dass eine multimodale Therapie mit einem um sieben Monate verlängertem Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen chirurgischen Intervention assoziiert ist (Haymart et al. 2013).

Auch die Therapie des PDTC basiert auf einem multimodalen Behandlungsansatz. Während primär eine Operation in Kombination mit einer Radiojodtherapie empfohlen wird, kann diese Therapie – insbesondere beim fortgeschrittenen radiojodrefraktären PDTC – um die Radiatio von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen sowie zielgerichtete Tumortherapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren erweitert werden (Sanders et al. 2007; Schmidt et al. 2017), wodurch in vielen Fällen ein mehrjähriges Überleben der Patienten erzielt wird.

Zur Optimierung der Therapieoptionen sollten die an einem ATC/PDTC erkrankten Patienten in Expertenzentren gebündelt werden, die multimodale Therapiekonzepte im Rahmen interdisziplinär durchgeführter prospektiver Studien anbieten können.

Im Gegensatz zum ATC, welches als radiojodrefraktär gilt, können PDTC im Laufe der Erkrankung eine variable Aufnahme von Jodid zeigen. Dementsprechend wird derzeit im Rahmen der Erstlinientherapie eine hochdosierte Radiojodtherapie für alle Patienten mit PDTC empfohlen (Sanders et al. 2007). Selbige kann im Laufe der Erkrankung auch zur Behandlung von Rezidiven, Lymphknoten- oder Fernmetastasen eingesetzt werden, sofern diese eine nach wie vor signifikante Verstoffwechselung von Radiojod zeigen (Berdelou et al. 2018).

Für den seltenen Fall, dass ein auf die Schilddrüse begrenztes ATC vorliegt, wird eine radikale Tumorresektion mit früher postoperativer adjuvanter multimodaler Therapie empfohlen. Dazu ist laut aktuellen Leitlinien bei unilateralem Befall nicht obligat eine Thyreoidektomie erforderlich, ggf. reicht auch eine Hemithyreoidektomie der betroffenen Seite mit Resektion der potenziell befallenen ipsilateralen Lymphknoten aus (Smallridge et al. 2012; Dralle et al. 2013) – auch um das Risiko einer beidseitigen Parese des N. laryngeus recurrens zu vermeiden. Diesbezüglich sind die Daten jedoch uneinheitlich. So konnten Lin et al. in einer retrospektiven Datenauswertung von 1567 Patienten der SEER-Datenbank zeigen, dass die Thyreoidektomie anderen Operationsverfahren wie z. B. der Hemithyreoidektomie oder der subtotalen Resektion in Bezug auf das Gesamtüberleben der Patienten überlegen war – das mediane Überleben nach Thyreoidektomie betrug zehn Monate, nach Hemithyreoidektomie oder subtotaler Resektion nur vier Monate. Im Gegensatz dazu spielte das Ausmaß der Lymphknotendissektion nur eine untergeordnete Rolle und war nicht statistisch signifikant mit dem Gesamtüberleben der Patienten assoziiert (Lin et al. 2019). Ältere Arbeiten empfehlen zudem eine radikalere Herangehensweise mit simultaner Resektion der geraden Halsmuskulatur (Dralle und Gimm 1996).

Übergeordnetes Ziel sollte die R0-Resektion des Tumors sein, die laut aktuellen Daten das Gesamtüberleben der Patienten deutlich verlängern kann (Goffredo et al. 2015).

Anschließend an die Operation sollte, dem Allgemeinzustand des Patienten angepasst, zeitnah – im Idealfall ca. 1–3 Wochen nach der Operation – eine Radiochemotherapie initiiert werden (Smallridge et al. 2012). Zeigt sich im Anschluss an diese Therapie ein Progress, kann eine zielgerichtete, ggf. auf den jeweiligen Tumor angepasste individualisierte Tumortherapie initiiert werden (Wächter et al. 2018b). (Abb. 2a/d).

Beim extrathyreoidalen ATC ohne Infiltration des Aerodigestivtraktes ist analog zum Stadium-IVA-Karzinom ebenfalls die lokale radikale Tumorresektion indiziert. In diesem Stadium wird jedoch die Thyreoidektomie mit Lymphadenektomie des zentralen Kompartiments empfohlen, da hier bei ca. 40–60 % der Patienten in diesem Tumorstadium bereits Lymphknotenmetastasen vorzufinden sind. Bedarfsorientiert sollte auch eine Lymphadenektomie des lateralen Kompartiments erfolgen, wenn der Hinweis für Lymphknotenmetastasen in diesem Kompartiment besteht (Dralle und Gimm 1996; Smallridge et al. 2012; Dralle et al. 2013).

Ziel sollte auch in diesem Tumorstadium die R1/R0-Resektion des Tumors sein. Anschließend an die Operation sollte, dem Allgemeinzustand des Patienten angepasst, zeitnah – im Idealfall ca. 1–3 Wochen nach der Operation – eine Radiochemotherapie initiiert werden (Smallridge et al. 2012). Zeigt sich im weiteren Krankheitsverlauf ein Progress, kann die Initiierung einer zielgerichteten Tumortherapie evaluiert werden. (Abb. 2a/d)

Liegt im Stadium IVB eine Zervikoviszeralinfiltration mit Infiltration des Ösophagus, der Trachea oder der A. carotis vor oder ist der Mediastinalraum mit Infiltration des Truncus brachiocephalicus oder des Aortenbogens betroffen, gilt der Tumor als lokal irresektabel. In diesem Stadium sollte geprüft werden, ob durch eine neoadjuvante Radio-/Chemotherapie eine sekundäre Resektabilität des Tumors erzielt werden kann (Higashiyama et al. 2010; Cabanillas et al. 2018).

Die Radikalität der sich in diesem Tumorstadium anschließenden Operation sollte individuell dem Alter, den Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand des Patienten angepasst werden. Bis auf wenige Ausnahmen belegt die aktuelle Literatur, dass im Allgemeinen in diesem Tumorstadium durch eine multiviszerale Resektion, die mit multiplen Komplikationen für den betroffenen Patienten einhergehen kann, keine bzw. nur eine marginale Lebensverlängerung erzielt wird (Brauckhoff et al. 2010). Im Gegensatz dazu konnten Sugitani et al. an 233 Patienten mit Stadium-IVB-Karzinomen zeigen, dass vereinzelte Patienten im fortgeschrittenen Stadium IVB durchaus von radikalen Operationen, die die Pharyngo-/Laryngektomie, die partielle Resektion von Trachea oder Ösophagus oder die Sternotomie mit Resektion von Tumor im Mediastinalraum beinhaltet, profitieren können (Sugitani et al. 2018).

Von Debulking-Operationen sollte in diesem Tumorstadium abgesehen werden, da diese keinen Überlebensvorteil für die Patienten bedeuten (Goffredo et al. 2015).

Auch in diesem Tumorstadium schließt sich der Operation eine möglichst zeitnahe adjuvante radioonkologische und ggf. zielgerichtete individualisierte Tumortherapie an (Smallridge et al. 2012; Dralle et al. 2013). (Abb. 2b/d und 3a–c).

Patienten in diesem Stadium haben im Allgemeinen eine äußerst schlechte Prognose, zumal es keine eindeutigen Daten gibt, dass eine aggressive multimodale Therapie das Überleben der betroffenen Patienten signifikant verlängern kann. Diese Tatsache muss man mit den Patienten ausführlich besprechen und in Anbetracht des Allgemeinzustandes des Patienten, der ggf. bestehenden Komorbiditäten und des Patientenwillens die optimale Therapie bzw. das weitere Vorgehen planen. Diese besteht in den meisten Situationen in einer palliativmedizinischen Anbindung im Sinne von best supportive care. Oberste Priorität hat dabei die Kontrolle der lokalen zervikalen Problematik zumeist bestehend aus Dysphagie und progredienter Dyspnoe im Krankheitsverlauf (Smallridge et al. 2012). Dabei besteht nur selten die Indikation zur Tracheotomie, welche im Sinne des Patientenkomforts auch soweit möglich vermieden werden sollte.

Von Debulking-Operationen sollte auch in diesem Tumorstadium abgesehen werden, da diese keinen Überlebensvorteil für die Patienten bedeuten (Goffredo et al. 2015).

In seltenen Fällen kann im Rahmen klinischer Studien bei ausgewählten Patienten eine palliative Therapie begonnen werden, welche neben einer Radiatio der Kopf-/Halsregion eine Bestrahlung von Metastasen, genauso wie eine systemische Therapie beinhalten kann. Aktuell gibt es keine gesicherten Daten, ob eine systemische Therapie in diesem Stadium das Gesamtüberleben der betroffenen Patienten verlängern oder die Lebensqualität verbessern kann. (Abb. 2c)

Im Gegensatz zum ATC besteht beim PDTC auch trotz des Vorliegens von Fernmetastasen bzw. dem Nachweis einer multiviszeralen Infiltration noch eine kurative Therapieintention. Diese basiert zunächst auf einer lokoregionären Tumorkontrolle mittels operativer Therapie, welche die Thyreoidektomie mit zentraler Lymphadenektomie und – beim Nachweis des Vorliegens von lateralen zervikalen Lymphknotenmetastasen – ebenfalls die laterale Lymphknotendissektion einschließt. Um eine R0-/R1-Resektion zu erzielen, welche mit einer verbesserten Prognose für die betroffenen Patienten assoziiert ist, kann in einzelnen Fällen auch die Indikation zur zervikoviszeralen Resektion bei Infiltration des Aerodigestivtraktes gestellt werden. Nicht resektable zervikale Tumorresiduen bzw. Lymphknotenmetastasen können mittels postoperativer Radiatio und/oder Radiojodtherapie behandelt werden. Besteht der Hinweis auf eine Tumorinfiltration des Tracheallumens kann eine Laserablation erfolgen, um eine tumorbedingte Obstruktion zu mindern, alternativ kann bei Trachealkompression ein Stent inseriert werden (Ribechini et al. 2006). Weitere lokale Therapieverfahren zur Behandlung singulärer Läsionen des PDTC können neben der chirurgischen Resektion von Lymphknoten- oder Fernmetastasen perkutane interventionelle Therapieverfahren wie die transarterielle Chemoembolisation (TACE), die Radiofrequenz-Thermoablation oder die sonographisch gesteuerte perkutane Ethanol-Ablation darstellen, welche vor allem dann zur Anwendung kommen, wenn sich eine primär chirurgische Intervention nicht anbietet (Mazzeo et al. 2018; Fugazzola et al. 2019).

Im Anschluss an die o. g. lokoregionäre Tumorkontrolle mittels Operation oder perkutaner interventioneller Therapieverfahren schließt sich in der Behandlung des PDTC die Radiojodtherapie an, da diese Tumore im Gegensatz zu den ATC eine variable Radiojodaufnahme zeigen können. Nichtsdestotrotz entwickeln 50–85 % der Patienten Lymphknoten- und 85 % Fernmetastasen im weiteren Krankheitsverlauf, welche oftmals radiojodrefraktäre Anteile besitzen und dementsprechend nicht mehr adäquat auf eine Radiojodtherapie ansprechen (Chao et al. 2004; Sanders et al. 2007). Sind diese Läsionen nicht mittels lokaler Verfahren zu behandeln, sollte in Anbetracht des Tumorprogresses, sowie Patienten-assoziierter Risikofaktoren und des Patientenwunsches im interdisziplinären Expertengremium die Gabe eines Tyrosinkinaseinhibitors wie Lenvatinib oder Sorafenib diskutiert werden. Diesbezüglich müssen vor allem die multiplen mit der Therapie verbundenen Risiken und Nebenwirkungen für den Patienten beachtet werden, welche zwar zu einem verlängertem progressionsfreien Überleben führen, jedoch die Lebensqualität der betroffenen Patienten deutlich einschränken können (Brose et al. 2014; Schlumberger et al. 2015; Fugazzola et al. 2019).