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Publiziert am: 06.08.2018

Struma nodosa und Schilddrüsenkarzinom

Verfasst von: Michael Derwahl

Die Struma nodosa ist eine knotige Vergrößerung der Schilddrüse, Basisuntersuchung ist die Sonografie. Während die Sonografie die morphologische Beurteilung ermöglicht, gibt die Szintigrafie Hinweise auf den Funktionszustand des Schilddrüsengewebes und seiner Bestandteile. Therapeutisch kann eine Levothyroxin-Jodid-Kombinationstherapie versucht werden. Mittel der Wahl bleibt eine möglichst radikale Entfernung der Schilddrüse bzw. des rechten oder linken Lappens. Die sonografische Beurteilung des Schilddrüsenknotens und die konsekutiv durchgeführte Feinnadelbiopsie gefolgt, von einer zytologischen Diagnostik sichern, meist die Diagnose eines Schilddrüsenkarzinoms. Die Prognose des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist gut, da häufig der Primärtumor nahezu vollständig entfernt werden kann und verbleibende Tumorreste sowie Lymphknotenmetastasen und ggf. Fernmetastasen anschließend durch eine Radiojodtherapie zerstört werden können. Beim anaplastischen Schilddrüsenkarzinom besteht lediglich eine palliative chemotherapeutische und strahlentherapeutische bzw. gelegentlich auch chirurgische Therapieoption, sofern das aggressiv wachsende Karzinom lokal nicht zu weit infiltrierend gewachsen ist.

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Struma nodosa
Schilddrüsenkarzinom

Struma nodosa

Definition

Die Struma nodosa ist als eine knotige Vergrößerung der Schilddrüse definiert, die auf multifokale, klonale oder polyklonale Proliferation von Thyreozyten zurückzuführen ist und zu einer erheblichen funktionellen und morphologischen Heterogenität neu entstandener Follikel oder Follikel-ähnlicher Strukturen führt (Derwahl und Studer 1998). Das Gewebe einer Knotenstruma besteht aus von der Umgebung abgegrenzten Schilddrüsenknoten oder -adenomen und aus neu entstandenen Follikeln, die ohne nachweisbare Grenzen in das umliegende Gewebe eingebettet sind und Pseudoknoten bilden können.

Pathologisch-anatomisch wird das Adenom der Schilddrüse als homogener Knoten mit eigener Struktur definiert, der durch eine Kapsel von der Umgebung abgegrenzt ist (Hedinger et al. 1988). Diese Adenome sind gutartige klonale Tumoren, die aufgrund einer Folge molekularer Aberationen aus einer einzelnen Zelle entstanden sind (Übersicht bei Derwahl 1996). Schilddrüsenknoten hingegen sind klonale oder polyklonale Knoten mit heterogener Struktur und Funktion, die aus demselben Gewebe wie das umliegende paranoduläre Gewebe bestehen. Sie weisen eine partielle oder vollständige Kapsel auf, die durch Kompression des umliegenden langsamer wachsenden Gewebes entstanden ist (Derwahl und Studer 2000). Pseudoknoten sind dagegen nur bedingt von der Umgebung abgegrenzt und entstehen durch die Proliferation morphologisch und funktionell heterogener Follikel, durch wachstumsbedingte Nekrosen und bindegewebige Stränge.

Der histologische Begriff des Adenoms ist vom klinischen Begriff des autonomen Adenoms anzugrenzen, der eine umschriebene vermehrte Speicherung der Schilddrüse im Technetium- oder Radiojodszintigramm bezeichnet, wobei es sich histologisch sowohl um Schilddrüsenadenome als auch um klonale oder polyklonale Schilddrüsenknoten handeln kann.

Pathophysiologie

Lange Zeit herrschte die Meinung vor, dass die Knoten in einer Struma die Folge eines adaptiven hyperplastischen Prozesses sind, der durch einen Jodmangel bedingt und unterhalten wird und über eine vermehrte Expression von Wachstumsfaktoren (Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor, epidermale Wachstumsfaktoren, Fibroblasten-Wachstumsfaktoren) zu einer Proliferation differenzierter Schilddrüsenzellen und so zur Knotenbildung führt. Differenzierte Schilddrüsenzellen haben jedoch nur eine sehr begrenzte Lebensdauer und teilen sich im Erwachsenenalter nur selten. Gegen dieses Konzept spricht ebenso die Tatsache, dass es auch in Regionen mit ausreichender und guter Jodversorgung mit dem Alter zu einer knotigen Umwandlung der Schilddrüse kommt.

Neueste wissenschaftliche Erkenntnisse sprechen dafür, dass Schilddrüsenknoten aus adulten Stammzellen hervorgehen, die in der Schilddrüse lebenslang als undifferenzierte ruhende Zellen nachweisbar sind, aber ein hohes Wachstumspotenzial haben. Stammzellen werden bedingt durch Alterungsprozesse in der Schilddrüse (z. B. Minderdurchblutung, Apoptose in der Struma) zur Zellteilung und zum Wachstum angeregt. Sie differenzieren sich weiter zu Progenitorzellen und können, stimuliert durch Wachstumsfaktoren (z. B. verstärkt bei Jodmangel), zu benignen Schilddrüsenknoten und -adenomen auswachsen.

Mutationen sind in Schilddrüsenknoten nur selten zu finden. Ausnahme sind autonome Adenome, bei denen sehr häufig Mutationen im TSH-Rezeptor-Gen oder seltener im Gs-alpha-Gen nachweisbar sind, die zu einer Stimulation der Schilddrüsenzelle führen und so zu einer vermehrten Synthese von Schilddrüsenhormonen mit der Folge der Entwicklung einer Hyperthyreose. Allerdings sind diese Mutationen allein nicht hinreichend, um die Entstehung autonomer Adenome zu erklären (Derwahl et al. 1999).

Epidemiologie

Mehr als 20 % der Bevölkerung weisen Schilddrüsenknoten bzw. eine Knotenstruma auf. Eine ähnliche Prävalenz findet sich auch in Ländern mit ausreichender Jodversorgung, wobei in diesen Regionen die Schilddrüsenknoten meist kleiner und daher häufig ohne klinische Relevanz sind. Mit dem Alter kommt es zu einer zunehmenden Prävalenz der Knotenstruma (Völzke et al. 2003). Frauen jenseits des 70. Lebensjahres weisen zu mehr als 50 % eine Knotenstruma auf.

Die sehr viel höhere Inzidenz von Schilddrüsenknoten bei Frauen ist auf die Wirkung von Östrogenen zurückzuführen. Östrogene stimulieren das Wachstum der Schilddrüse und hemmen den Jodidtransport in die Zelle, sodass es zu einer Jodverarmung der Zelle und in der Folge zu einer weiteren Verstärkung des Wachstums kommen kann. Diese Östrogenwirkung ist bereits bei Schilddrüsenstammzellen nachweisbar (Xu et al. 2013).

Zwei weitere Faktoren beeinflussen die Epidemiologie der Knotenstruma: zum einen eine genetische Disposition, die in der Zwillingsforschung nachgewiesen werden konnte, und als Umweltfaktor das Rauchen. Der Zigarettenrauch enthält Thiozyanate, die ebenfalls zu einer Jodverarmung der Schilddrüse und so zu einer Stimulation des Schilddrüsenwachstums führen.

Klinik

Anamnese und Befund

Die Anamnese und die körperliche Untersuchung können wichtige Hinweise geben auf das Wachstumsverhalten eines Schilddrüsenknotens bzw. einer Knotenstruma (z. B. neu aufgetretenes Druckgefühl oder Schluckbeschwerden bei einem schnell wachsenden Malignom-verdächtigen Knoten) oder wichtige Hinweise auf eine veränderte Funktionslage (z. B. Hyperthyreosesymptome aufgrund eines autonomen Knotens oder einer autonomen Knotenstruma). Solche Symptome wie eine Gewichtsabnahme, vermehrter Stuhlgang bis hin zum Durchfall, gesteigerter Appetit, Nervosität, Wärmeintoleranz, Unruhe und Herzklopfen sind zwar typische Symptome für eine hyperthyreote Stoffwechsellage. Sie sind aber so unspezifisch, dass sie im Einzelfall auch andere Ursachen haben können. Gerade bei älteren Patienten sind häufig mono- oder oligosymptomatische Symptome, insbesondere Tachykardien (speziell die Tachyarrhythmia absoluta), als alleinige Symptome hinweisend auf eine Hyperthyreose (Tab. 1).

Tab. 1

Vergleich der Symptome einer Hyperthyreose bei jüngeren (<50 Jahre) und älteren Patienten (>70 Jahre). (Modifiziert nach Trivalle et al. 1996)

Symptome	Ältere Patienten (%) n = 34	Jüngere Patienten (%) n = 50
Tachykardie	71	96
Rasche Ermüdung	56	84
Gewichtsverlust	50	51
Tremor	44	84
Dyspnoe	41	56
Apathie	41	25
Anorexie	32	4
Nervosität	31	84
Hyperreflexie	28	96
Schwäche	27	61
Depressionen	24	22
Schwitzen	24	95
Polydipsie	21	67
Diarrhoe	18	43
Verwirrtheit	16	0
Muskelatrophie	16	10
Hitzeintoleranz	15	92
Obstipation	15	0
Appetitsteigerung	0	57

Diagnostik

Labordiagnostik

Bei Schilddrüsenknoten und bei der Knotenstruma wird zum Ausschluss einer Schilddrüsenfunktionsstörung die Messung des basalen Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) in einem sensitiven Essay durchgeführt. Bei den meisten Patienten erlauben diese Essays durch Erfassung auch supprimierter TSH-Werte eine Differenzierung zwischen Euthyreose und Hyperthyreose. Beim normalen TSH-Wert ist eine weitergehende Labordiagnostik nicht erforderlich, da eine peripher euthyreote Stoffwechsellage vorliegt. Bei einem erniedrigten bzw. supprimierten TSH-Wert sollte zur Differenzierung einer latenten (subklinischen) oder manifesten Hyperthyreose die Bestimmung des freien T3 und T4 erfolgen (Derwahl 1996). Bei supprimiertem TSH und normalen freien Schilddrüsenhormonen liegt eine latente oder subklinische Hyperthyreose, ansonsten eine manifeste Hyperthyreose vor. Allerdings schließt ein TSH-Wert im unteren Normbereich eine Autonomie nicht aus, wie jüngste Untersuchungen gezeigt haben. Bei malignitätsverdächtigen Knoten ist ferner die Bestimmung von Kalzitonin zum Ausschluss eines medullären Schilddrüsenkarzinoms indiziert.

Eine weitere Labordiagnostik ist bei der Knotenstruma nicht erforderlich, Ausnahme ist die allerdings seltene disseminierte Autonomie, bei der differenzialdiagnostisch zur Abgrenzung von einem Morbus Basedow die Bestimmung von TSH-Rezeptor- und Thyreoperoxidase-(TPO-)Antikörper indiziert ist.

Ein Konsensuspapier der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie empfiehlt bei allen Knoten die Bestimmung von Kalzitonin (Karges 2010). Wenn der Kalzitoninwert höher als 30 pg/ml bei Frauen oder Größer 60 pg/ml bei Männern ist, ist wegen des Verdachts auf ein medulläres Schilddrüsenkarzinom eine Operation indiziert. Dabei sind Störfaktoren (z.B. Nieeninsuffizienz, eine Therapie mit Protonenpumpenhemmern), die zu höheren Kalzitoninspiegeln führen, zu berücksichtigen. Diese Differenzierung, einschließlich einer möglicherweise notwendigen Veranlassung einer molekulargenetischen Untersuchung, sollte durch einen Endokrinologen durchgeführt werden.

Eine Knotenstruma kann auch gleichzeitig mit einem Morbus Basedow auftreten. Diese Kombination wird als Marine-Lenhart-Syndrom bezeichnet. Umgekehrt können sich auch lange bestehende Basedow-Strumen sekundär in Knotenstrumen umwandeln (Studer et al. 1989). Zum Nachweis des Morbus Basedow erfolgt neben der Funktionsdiagnostik noch die Bestimmung von TSH-Rezeptor- und TPO-Antikörper.

Übersicht Labordiagnostik der Knotenstruma

TSH-Bestimmung zum Ausschluss einer Schilddrüsenfunktionsstörung
Bestimmung des freien T3 und T4 bei supprimiertem TSH zum Nachweis einer subklinischen oder manifesten Hyperthyreose
Kalzitoninbestimmung bei Malignitätsverdacht zum Ausschluss eines medullären Karzinoms
Bestimmung von TSH-Rezeptor- und TPO-Antikörpern zur Differenzierung zwischen einer disseminierten Autonomie und einem Morbus Basedow und in der Diagnostik des Marine-Lenhart-Syndroms

Sonografie

Die Sonografie ist die Basisuntersuchung einer Knotenstruma. Sie dient der Volumenbestimmung der Struma und dem Nachweis echonormaler, echoarmer und echoreicher Schilddrüsenknoten.

Die Echogenität umschriebener Schilddrüsenläsionen ist in Tab. 2 wiedergegeben.

Tab. 2

Echogenität umschriebener Schilddrüsenläsionen. (Modifiziert nach Olbricht 1995)

Echogenität	Schilddrüsenläsionen
Echonormal – echoreich	Klonale und polyklonale Schilddrüsenknoten, makrofollikuläre Adenome
Echoarm	Autonome Adenome Mikrofollikuläre Adenome und Karzinome Knoten nach Radiojodtherapie Nebenschilddrüsenadenome
Echofrei	Kolloidzysten Seröse Zysten
Mit geringen Binnenmustern	Blutungszysten Eingeschmolzene Karzinome

Schilddrüsenknoten werden im Ultraschall hinsichtlich verschiedener Kriterien evaluiert: Echogenität, Randschärfe, Vaskularisierung, Kapselbildung, Verkalkung und das Verhältnis von soliden und zystischen Anteilen. Malignome der Schilddrüse sind in der Regel echoarm und überwiegend solide und weniger zystisch. Charakteristisch ist ein unscharfer Rand, eine fehlende Kapselbildung sowie Verkalkungen (Abb. 1).

Farbduplexuntersuchung

Die Farbduplexuntersuchung der Schilddrüse ermöglicht die Beurteilung der Vaskularisation und Perfusion der Struma und ihrer Knoten. Typisch für viele Schilddrüsenknoten und auch für die autonomen Adenome ist eine Hypervaskularisierung im Randbereich („farbiger Randsaum“) (Papini et al. 2002).

Ultraschallelastografie

Von den neu erprobten Ultraschallverfahren hat die Elastografie schon partiell Eingang in die klinische Routine gefunden. Da maligne Knoten häufig derber sind und eine festere Konsistenz aufweisen, ist auch ihre Elastizität vermindert. In der Differenzierung singulärer Knoten kann daher die Elastografie diagnostische Hinweise geben. Aufgrund des komplexen Gewebeaufbaus ist bei der Knotenstruma der diagnostische Wert jedoch begrenzt (Übersicht bei Tonacchera et al. 2010).

Szintigrafie

Während die Sonografie die morphologische Beurteilung (z. B. Nachweis von Knoten) ermöglicht, gibt die Szintigrafie Hinweise auf den Funktionszustand des Schilddrüsengewebes und seiner Bestandteile. Die Beurteilung des Szintigramms muss immer im Zusammenhang mit der Sonografie, der Klinik und der Labordiagnostik erfolgen.

Die Szintigrafie wird grundsätzlich nur als quantitative Szintigrafie durchgeführt. Im Vergleich zur Sonografie ist ihre Auflösung geringer, sodass eine Szintigrafie in der Diagnostik der Knotenstruma erst ab einem Knotendurchmesser >1 cm sinnvoll ist. Aufgrund der geringeren Strahlenbelastung wird die Szintigrafie der Schilddrüse mit 99^mTc-Pertechnetat und nicht mit Radiojod durchgeführt. Die Untersuchung ergibt Aufschluss über die Aktivitätsverteilung und ermöglicht damit den Nachweis einer vermehrten fokalen Speicherung bei unifokaler oder multifokaler Autonomie oder einer fokalen Minderspeicherung bei sog. kalten Knoten. Eine solche Minderspeicherung ist relativ typisch (aber nicht beweisend) für Malignome der Schilddrüse; vermehrt speichernde Karzinome sind äußerst selten.

Nur bei einer nach retrosternal auswachsenden Knotenstruma ist die Durchführung einer Szintigrafie mit ¹²³I-Radiojod indiziert.

Suppressionsszintigrafie

Zum Nachweis von Schilddrüsenautonomien in einer Knotenstruma erfolgt eine Suppressionsszintigrafie mit 99^mTc-Pertechnitat, die eine Aussage über die globale und regionale Regulierbarkeit der TSH-abhängigen Jodidaufnahme der Schilddrüse ermöglicht. Vor Durchführung einer Suppressionsszintigrafie wird der basale TSH-Wert bestimmt. Wenn dieser supprimiert ist, ist das durchgeführte Szintigramm bereits ein Suppressionsszintigramm und eine Vorbehandlung mit Schilddrüsenhormonen ist nicht indiziert. Ansonsten erfolgt vor der Durchführung der Suppressionsszintigrafie zur Suppression der endogenen TSH-Freisetzung eine Vorbehandlung entweder mit

100–200 μg Levothyroxin für 14 Tage oder
60–80 μg Trijodthyronin für 1 Woche oder
mit einer einmaligen Gabe von 3 mg Levothyroxin.

Feinnadelpunktion

Die Feinnadelaspiration eines Knotens dient der zytologischen Untersuchung zur Differenzierung zwischen einem benignen und malignen Knoten.

Übersicht der wesentlichen Indikationen für eine Feinnadelpunktion bei der Knotenstruma

Echoarme und szintigrafisch kalte Knoten >1 cm
Knoten mit rascher Wachstumstendenz
Knoten bei Patienten >20 oder <70 Jahren; besonders bei Männern
Solitäre, harte, mit der Umgebung verwachsene Knoten
Zustand nach externer Radiatio der Halsregion
Familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom oder multiple endokrine Neoplasie
Knoten bei vergrößerten regionären Lymphknoten oder Fernmetastasen
Rezidivknoten nach ablativer Therapie wegen eines Karzinoms
Karzinophobie bei anderen Tumorerkrankungen in der Familie

Ergänzende Untersuchungen

Bei Dyspnoe oder Schluckbeschwerden können Röntgenaufnahmen der Trachea (Tracheazielaufnahme) bzw. ggf. eine Breischluckaufnahme indiziert sein. Bei einem inspiratorischen Stridor kann zum Nachweis inspiratorischer Einschränkungen der Lungenfunktion die Durchführung einer Lungenfunktionsanalyse notwendig werden. Tracheasaug- und -pressversuche können Hinweise auf eine Tracheomalazie geben.

Therapie

Das Wachstum von Schilddrüsenknoten und die Progression einer Knotenstruma können medikamentös nur bedingt beeinflusst werden. Ein gewisser therapeutischer Erfolg kann durch eine Levothyroxin-Jodid-Kombinationstherapie erreicht werden, wie eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie an 853 Patienten in Deutschland nachgewiesen hat (Grussendorf et al. 2011). Diese Studie zeigte, dass eine Levothyroxin-Jodid-Kombinationstherapie gegenüber einer alleinigen Levothyroxin- oder Jodidgabe und gegenüber Placebo überlegen ist. Allerdings führte in dieser Studie eine Kombinationstherapie über 1 Jahr nur zu einer 21,6 %igen Reduktion des Knotenvolumens und zu einer 10 %igen Reduktion des Strumavolumens.

Radiojodtherapie und Operation

Eine Radiojodtherapie der Knotenstruma ist in der Regel nicht indiziert. Auch wenn sie zu einer bis zu 50 %igen Schrumpfung der Struma führt, sollte sie nur besonderen Patienten vorbehalten bleiben (z. B. ältere Patienten mit Kontraindikation für eine Operation). Mittel der Wahl bleibt eine möglichst radikale Entfernung der Schilddrüse bzw. des rechten oder linken Lappens (subtotale oder totale Thyreoidektomie). Bei einem autonomen Adenom ist sowohl eine Radiojodtherapie als auch eine Operation möglich. Die differenzialtherapeutischen Kriterien für eine Radiojodtherapie und eine Operation sind in der Tab. 3 wiedergegeben.

Tab. 3

Differenzialtherapeutische Kriterien für eine Radiojodtherapie und eine Operation

Therapieform		Kriterien
Operation	Indikationen	Große Knoten >3–4 cm, Knotenstruma Große zystisch-degenerierte Knoten ggf. mit Einblutung Verdacht auf oder gesicherte Malignität Schluckstörungen Trachealkompression Relativ: subjektives Druckgefühl, kosmetische Aspekte
Radiojodtherapie	Indikationen	Subklinische oder manifeste Hyperthyreose bei Autonomie der Schilddrüse Kontraindikationen für eine Operation (schwere Begleiterkrankungen, Patientenwunsch)
	Kontraindikationen	Schwangerschaft Stillen Kinderwunsch innerhalb des nächsten halben Jahres
	Relative Kontraindikation	Große Strumen mit Beeinträchtigung der Trachea Strumen mit zusätzlichem Vorliegen von kalten Knoten oder Malignomverdacht

Alternative Therapien von Schilddrüsenzysten und Schilddrüsenknoten

Alternativ kommen zur Verkleinerung von Schilddrüsenknoten thermoablative Verfahren, wie die Radiofrequenzablation, die Mikrowellenablation, die Echotherapie und die Laserbehandlung in Betracht, die zu einer 30 bis 70% Schrumpfung von Knoten und zystischen Knoten führen können. Eine Athanol-Injektionstherapie wird dagegen kaum noch angewandt.

Verlauf und Prognose

Unmittelbar postoperativ oder verzögert nach einer Radiojodtherapie erfolgt entsprechend des Ausmaßes des resezierten bzw. destruierten Gewebes eine Substitution mit Levothyroxin oder bei noch ausreichendem Restgewebe zur Prophylaxe der Entstehung neuer Knoten die zusätzliche Gabe von Jodid (Kombinationstherapie von Levothyroxin und Jodid). Die Rezidivrate einer Knotenstruma hängt nach ablativer Therapie im Wesentlichen vom Ausmaß der Sektion ab. Bei einer nahezu totalen Thyreoidektomie ist ein Rezidiv sehr selten.

Bei einer isolierten Entfernung eines Knotens bzw. einer Radiojodtherapie eines autonomen Adenoms besteht in der Regel weiterhin eine euthyreote Stoffwechsellage, sodass in der Regel eine medikamentöse Therapie nicht erforderlich ist.

Schilddrüsenkarzinom

Epidemiologie

Die jährliche Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms beträgt mit regionalen Unterschieden bei Männern 1,2–2,6 und bei Frauen 2,0–3,8 pro 100.000 Personen. Mit Eintreten der Pubertät nimmt die Inzidenz des Schilddrüsenkarzinoms bei Frauen zu und mit der Menopause wieder ab, während es bei Männern zu einem kontinuierlichen, aber sehr viel geringeren Anstieg kommt. Das häufigere Auftreten von Schilddrüsenkarzinomen bei Frauen wird auf die wachstumsstimulierende Wirkung von Östrogenen zurückgeführt, wie im Abschn. 1.2 bereits ausgeführt wurde. Dieser Geschlechtsunterschied ist auch, wie oben ausgeführt, für die Evaluierung von Schilddrüsenknoten von Relevanz: Jüngere Männer haben gegenüber gleichaltrigen Frauen bei Auftreten eines singulären Schilddrüsenknotens ein höheres Malignitätsrisiko.

In den letzten Jahren ist es zu einer deutlichen Zunahme sehr kleiner Karzinome (papilläres Mikrokarzinom) gekommen. Diskutiert wird neben einer tatsächlichen Zunahme dieser kleiner als 1 cm im Durchmesser messenden Karzinome eine verbesserte Diagnostik als Ursache der Inzidenzzunahme. Für diese Annahme sprechen Autopsiebefunde, in denen im Einzelfall in mehr als 20 % der Schilddrüsen solche Mikrokarzinome gefunden wurden, die keinerlei Bedeutung für Morbidität oder Mortalität gehabt hatten. Die Mortalität des Schilddrüsenkarzinoms beträgt bei Männern 5/1 Mio. und bei Frauen 6/1 Mio. Dies belegt die insgesamt sehr gute Prognose des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms.

WHO-Klassifikation der benignen und malignen Tumoren der Schilddrüse

Adenome

II.

Maligne Tumoren

Differenzierte Karzinome

Papilläre Adenokarzinome

Reine papilläre Karzinome

Papilläre und follikuläre Mischtumoren

Follikuläre Adenokarzinome (Varianten: Hürthel-Zell-Karzinom, Klarzellkarzinom, Insularzellkarzinom)

Medulläres Karzinom

Undifferenzierte Karzinome

Verschiedene Tumoren (Metastasen)

Pathogenese

Die meisten Karzinome sind nach heutiger Vorstellung monoklonale Tumoren, d. h., sie entstammen einer Zelle. Lange Zeit wurde vermutet, dass Schilddrüsenkarzinome aus differenzierten Schilddrüsenzellen hervorgehen, aus denen sie durch Mutationen und andere genetische Aberationen entstehen (sog. Adenom-Karzinom-Sequenz). Diese Hypothese konnte jedoch nie bewiesen werden und scheint heute eher unwahrscheinlich. Neuere Erkenntnisse sprechen dafür, dass Schilddrüsentumoren – wie wahrscheinlich die meisten Tumoren – aus Stammzellen hervorgehen, die als undifferenzierte ruhende Zellen im Gewebe vorhanden sind (Derwahl 2011).

Zahlreiche Onkogene wurden in den letzten Jahren entdeckt, die für die Wachstumssteuerung der Karzinomzellen von großer Bedeutung sind, indem sie die wachstumsassoziierten Rezeptoren oder ihre abhängigen Signalwege aktivieren. Als Beispiel seien BRAF-Mutationen oder ret/TC-Onkogene in papillären Karzinomen erwähnt. Mutierte Tumorsuppressorgene (z. B. S. 53) wurden hingegen vorwiegend in weniger differenzierten Karzinomen entdeckt.

Externe Bestrahlung am Hals oder auch die Exposition gegenüber radioaktivem Jod nach dem Nuklearunfall in Tschernobyl sind weitere pathogenetische Faktoren. Bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (Hashimoto-Thyreoiditis und Morbus Basedow) treten Schilddrüsenkarzinome etwas häufiger auf, was für eine pathogenetische Bedeutung von Immunprozessen sprechen kann.

Klinik und Diagnostik

Klinisch imponiert ein Schilddrüsenkoten meist als ein zufällig durch den Patienten oder den Arzt entdeckter Knoten. Gelegentlich wird ein Schilddrüsenkarzinom auch durch einen vergrößerten Lymphknoten, durch eine Lungenmetastase oder durch Knochenmetastasen diagnostiziert. Die Schilddrüsenfunktion ist meist euthyreot; hyperthyreote Karzinome sind sehr selten (vgl. Diagnostik Schilddrüsenknoten, Abschn. 1.5).

Die sonographische Beurteilung des Schilddrüsenknotens und die konsekutiv durchgeführte Feinnadelbiopsie gefolgt von einer zytologischen Diagnostik sichert meist die Diagnose eines Schilddrüsenkarzinoms. Wenn eine Differenzierung zwischen einem benignen und einem malignen Knoten nicht möglich ist, z. B. in der Differenzierung zwischen einem follikulären Adenom und einem follikulärem Karzinom (sog. follikuläre Neoplasie), muss in jedem Fall eine Operation zur Sicherung der Diagnose erfolgen.

Papilläre Karzinome

70–80 % aller differenzierten Karzinome sind papilläre Karzinome. Sie treten bei Frauen dreimal häufiger als bei Männern auf. Papilläre Karzinome der Schilddrüse metastasieren in die zervikalen und die oberen mediastinalen Lymphknoten und treten bei etwa einem Drittel der betroffenen Patienten multizentrisch in der Schilddrüse auf.

Follikuläre Karzinome

Die follikulären Karzinome sind in der letzten Dekade immer seltener diagnostiziert worden. Ob dies an der Verbesserung der Jodversorgung der Bevölkerung oder an einer Fehlklassifikation (Diagnose einer follikulären Variante des papillären Karzinoms als follikulären Karzinoms) liegt, wird kontrovers diskutiert. Follikuläre Karzinome zeigen meist eine lokale Invasion und Fernmetastasen, besonders in den Knochen und in die Lunge, aber befallen selten die regionalen Lymphknoten. Verglichen mit papillären Karzinomen haben follikuläre Karzinome eine deutlich schlechtere Prognose.

Undifferenzierte Tumoren

Undifferenzierte Karzinome treten vorwiegend im Alter jenseits von 50 Jahren auf. Sie zeigen ein sehr schnelles, lokal invasives Wachstum und metastasieren in die regionalen Lymphknoten. Aber auch Lungenmetastasen sind häufig. Diese Tumoren führen zu einer völligen Destruktion der Schilddrüse und sind nur selten durch Operationen vollständig zu entfernen. Die Prognose ist ausgesprochen schlecht. Die meisten Patienten sterben innerhalb von 6–12 Monaten.

Maligne Lymphome

Lymphome machen etwa 5 % aller Schilddrüsenneoplasien aus. Sie wachsen häufig sehr schnell und führen zu lokalem Schmerz, Dysphagie, Heiserkeit und gelegentlich auch Dyspnoe und Stridor. In der Regel treten sie jenseits des 60. Lebensjahres auf.

Metastasen in der Schilddrüse

Mammakarzinome, Melanome, Bronchialkarzinome, Pankreaskarzinome, gastrointestinale Karzinome, das Nierenzellkarzinom und Zervixkarzinome können in die Schilddrüse metastasieren. Meist liegt schon eine ausgedehnte Metastasierung des Primärtumors vor.

Medulläres Karzinom

Das medulläre Karzinom, das etwa 2–8 % aller Schilddrüsenkarzinome ausmacht, ist von den parafollikulären Zellen oder C-Zellen, d. h. Calcitonin-produzierenden Zellen, der Schilddrüse abgeleitet. 70 % dieser Karzinome treten sporadisch, die restlichen familiär im Rahmen der multiplen endokrinen Neoplasien (MEN II) auf. Diese Karzinome metastasieren lokal in die Knochen und in die Weichteile. Bei Diagnose haben etwa die Hälfte aller Patienten bereits lokale Metastasen oder Fernmetastasen. C-Zellen produzieren Calcitonin und karzinoembryonales Antigen (CEA). In der Diagnose des medullären Karzinoms werden Calcitonin und CEA als Tumormarker verwandt.

Bei familiär auftretenden Karzinomen ist die genetische Diagnostik von großer Relevanz.

Therapie

Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

Die Prognose des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ist deshalb so gut, da häufig der Primärtumor nahezu vollständig (totale Thyreoidektomie) entfernt werden kann und verbleibende Tumorreste sowie Lymphknotenmetastasen und ggf. Fernmetastasen anschließend durch eine Radiojodtherapie mit ¹³¹-Jodid zerstört werden können. Bei anschließend noch verbliebenen Resten wird im weiteren Follow-up ggf. eine zweite Radiojodtherapie erforderlich. Voraussetzung ist allerdings, dass das Schilddrüsenkarzinom noch so differenziert ist, dass es Radiojod aufnimmt und speichert.

Die totale Thyreoidektomie birgt das Risiko eines Hypoparathyreoidismus und ein erhöhtes Risiko einer Rekurrenzparese in sich.

Mit wenigen Ausnahmen (papilläres Mikrokarzinom) erfolgt nach der ablativen Therapie eine TSH-suppressive Therapie mit Schilddrüsenhormonen (Levothyroxin). Dabei wird die Dosis des Levothyroxins so gewählt, das der TSH-Spiegel <0,1 mU/l ist. In Abhängigkeit vom klinischen Stadium und dem Verlauf und ggf. anderen klinischen Symptomen und Befunden können ggf. im Follow-up die Schilddrüsenhormondosis reduziert und entsprechend der TSH-Spiegel angehoben werden. Dies gilt insbesondere für das klinische Stadium I.

Faktisch bedeutet ein supprimiertes TSH eine latente Hyperthyreose. Besonders bei älteren Patienten kann diese leichte Überfunktion zu kardialen Nebenwirkungen führen. Da ältere Menschen häufig bei jahrelang zurückliegender Therapie eines Schilddrüsenkarzinoms nicht mehr kontinuierlich unter Überwachung stehen, ist es wichtig, daran zu denken, dass die TSH-suppressive Therapie mit hohen Levothyroxindosen nicht unüberlegt kontinuierlich weitergeführt, sondern ggf. schrittweise vermindert und ggf. auf eine Levothyroxinsubstitutionstherapie übergegangen wird.

Im Follow-up des Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom erfolgen wiederholte szintigrafische Kontrollen zum Nachweis von Rezidiven. Dazu muss der Patient die Levothyroxindosis absetzen und in eine Hypothyreose gebracht werden. Alternativ ist heute die Gabe von rekombinantem TSH vor der geplanten Szintigrafie, das möglicherweise verbliebenes Schilddrüsengewebe stimuliert.

Eine wichtige Rolle spielt auch das Thyreoglobulin, das ausschließlich in Schilddrüsenzellen synthetisiert wird, als Tumormarker für ein mögliches Rezidiv eines Schilddrüsenkarzinoms. Thyreoglobulin ist zwar ein wichtiger Marker für ein Karzinomrezidiv, kann aber das Follow-up mittels Szintigrafie nicht ersetzen.

Therapie des anaplastischen (undifferenzierten) und des Radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinoms

Das seltene anaplastische Schilddrüsenkarzinom gehört mit einer mittleren Überlebensdauer von im Median nur rund 5 Monaten nach Diagnosestellung zu den malignesten menschlichen Tumoren. Die in nahezu allen Fällen palliative Therapie besteht in einer ausgedehnten Resektion des Karzinomgewebes. Ziele des chirurgischen Eingriffs sind die Begrenzung des aggressiven invasiven Tumorwachstums in die Umgebung und die Erhaltung der Funktion von Trachea und Kehlkopf. Nicht in allen Fällen ist eine Operation noch sinnvoll.

Postoperativ oder alternativ erfolgt eine kombinierte Radiochemotherapie. Die Chemotherapie wird mit Paclitaxel oder Docetaxel, Doxorubicin und Cisplatin oder Kombinationen durchgeführt (Smallridge et al. 2012). Sie führt auch zur einer besseren Ansprechbarbeit des Tumorgewebes auf die Bestrahlung („radio-sensitizing“).

Ergänzend oder alternativ erfolgt die Therapie mit Multikinase-Inhibitoren oder Immunmodulatoren. Sie können zu einer Lebensverlängerung von Wochen bis Monaten führen. Aufgrund der Schwere der Nebenwirkungen kommen diese neuen Chemotherapeutika wegen des meist erheblich reduzierten Allgemeinbefindens häufig nicht (mehr) in Betracht.

Kurativ können differenzierte Schilddrüsenkarzinom nur durch Operation und anschließende Radiojodtherapie behandelt werden. Ausnahmen sind lokalisierte kleine Karzinome (z. B. papilläre Mikrokarzinome), die ausschließlich operiert werden.

Wenn differenzierte Schilddrüsenkarzinome und/oder ihre Metastasen primär oder sekundär im Verlauf der Therapie keine Radiojodaufnahme (mehr) aufweisen, verschlechtert sich die Prognose erheblich. Wie in einer jüngsten Metaanalyse berichtet, liegt die durchschnittliche Überlebenszeit des Radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinoms bei nur noch 20 Monaten (Albero et al. 2016). Auch bei diesem Karzinomen bleibt, neben der lokalen Operation z. B. von Metastasen, nur die kombinierte Radiochemotherapie. Zur Chemotherapie werden Kombinationen aus Adriamycin und Cisplatin verwendet. Bei diesem Schilddrüsenkarzinom bestehen bereits klinische Erfahrungen mit Multikinaseinhibitoren. Bei Einsatz dieser Inhibitoren soll es zu einer Stabilisierung und zu einer Verlängerung der progressionsfreien Zeit kommen.

Therapie des medullären Karzinoms

Hinsichtlich der Therapie wird auf die spezielle endokrinologische Literatur verwiesen. Eine Heilung des medullären Schilddrüsenkarzinoms ist nur bei frühzeitiger Operation bei lokaler Manifestation möglich. Weder die Bestrahlung noch eine Chemotherapie, auch nicht mit den neuen Thyrosin-Multikinaseinhibitoren, führt zu einer Heilung. Eine Radiojodtherapie ist nicht möglich, da medulläre Karzinome als von den C-Zellen abgeleitete Tumorzellen kein Jod aufnehmen.

Literatur

Albero A1, Lopéz JE1, Torres A1, de la Cruz L1, Martín T2 (2016) Effectiveness of chemotherapy in advanced differentiated thyroid cancer: a systematic review. Endocr Relat Cancer 23(2):R71–R84. https://doi.org/10.1530/ERC-15-0194 CrossRefPubMed

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Struma nodosa und Schilddrüsenkarzinom

Struma nodosa

Definition

Pathophysiologie

Epidemiologie

Klinik

Anamnese und Befund

Diagnostik

Labordiagnostik

Sonografie

Farbduplexuntersuchung

Ultraschallelastografie

Szintigrafie

Suppressionsszintigrafie

Feinnadelpunktion

Ergänzende Untersuchungen

Therapie

Radiojodtherapie und Operation

Alternative Therapien von Schilddrüsenzysten und Schilddrüsenknoten

Verlauf und Prognose

Schilddrüsenkarzinom

Epidemiologie

Pathogenese

Klinik und Diagnostik

Papilläre Karzinome

Follikuläre Karzinome

Undifferenzierte Tumoren

Maligne Lymphome

Metastasen in der Schilddrüse

Medulläres Karzinom

Therapie

Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms

Therapie des anaplastischen (undifferenzierten) und des Radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinoms

Therapie des medullären Karzinoms