Endokrinium

Schlaf übt einen deutlichen Einfluss auf das Sekretionsverhalten unterschiedlicher endokriner Systeme aus (Tab. 1). Lokalisiert ist dieser Einfluss meist auf hypothalamischer Ebene, obgleich Schlaf auch die Hypophysenfunktion direkt beeinflusst („Neuropeptide“). So ist zum Beispiel die sekretorische Antwort des adrenokortikotropen Hormons (ACTH) auf eine Stimulation durch das Corticotropin-releasing-Hormon (CRH) während des Schlafs deutlich geringer ausgeprägt als während des Wachzustands (Born et al. 1999). Häufig lässt sich jedoch nicht eindeutig entscheiden, ob die Einflüsse des Schlafs auf der hypothalamischen oder der hypophysären Ebene stattfinden, da sich das hypothalamische Sekretionsverhalten nicht sicher durch Bestimmungen hypothalamischer Releasing-Hormone im Blut erfassen lässt.

Die hypophysäre Sekretion von „Wachstumshormon“ ist eines der eindrücklichsten Beispiele für den Einfluss des Schlafs auf das endokrine Sekretionsverhalten. Die Wachstumshormonspiegel im Blut erreichen ihr Maximum kurz nach dem Einschlafen, wobei die Freisetzung des Wachstumshormons vor allen vom Tiefschlaf (SWS) gefördert wird. Lässt man Probanden nachts wachen, bleibt dieser Wachstumshormonpeak aus. Schlafen die Probanden tagsüber, kommt es ebenfalls zu einem deutlichen Anstieg der Wachstumshormonspiegel. Umgekehrt verhält sich die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-(HHN-)Achse. Die sekretorische Aktivität dieses Systems erreicht während des Tiefschlafs, der normalerweise vor allem während des Schlafs der ersten Schlafhälfte auftritt, ihr absolutes Minimum, den Nadir, typischerweise in der Zeit zwischen 0:00 Uhr und 2:00 Uhr. Während der zweiten Schlafhälfte steigen die ACTH- und Kortisolkonzentrationen im Blut kontinuierlich an. Abb. 1 zeigt ein typisches Beispiel dieses endokrinen Sekretionsmusters während des ungestörten nächtlichen Schlafs bei einem gesunden Mann. Siehe auch „Hypophyse und Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse“.

Der Einfluss des Schlafs auf das Sekretionsverhalten der HHN-Achse ist gut erforscht (zur Übersicht siehe Chrousos et al. 2016). Besonders erwähnenswert ist die deutlich reduzierte Aktivierbarkeit der Achse während des frühen, tiefschlafgeprägten nächtlichen Schlafs. Diese Ruhelage der Achse und die dadurch bedingten niedrigen Kortisolspiegel scheinen von großer Bedeutung für die Effektivität der schlafassoziierten Gedächtnisbildung zu sein. Eine künstliche Erhöhung der Kortisolkonzentrationen während des frühen nächtlichen Schlafs durch eine Hydrokortisoninfusion führt zu einer deutlichen Beeinträchtigung der morgendlichen Gedächtnisleistung, das heißt, am Abend zuvor akquirierte Informationen werden deutlich schlechter erinnert. Klinisch relevant könnte dieses Phänomen im Zusammenhang mit dem menschlichen Alterungsprozess sein. Mit zunehmendem „Lebensalter“ kommt es zu einer Verminderung des Tiefschlafs. Parallel entwickelt sich ein stetiger Anstieg des frühnächtlichen Kortisolnadirs. Höhere Kortisolspiegel während des frühen Schlafs könnten für die im Alter häufig auftretende Verschlechterung der Gedächtnisleistung mitverantwortlich sein. Zusätzlich wird vermutet, dass eine Erhöhung des nächtlichen Kortisolnadirs bei älteren Menschen auch zu Störungen im Glukosestoffwechsel beiträgt.

Neben dem Schlaf hat auch das Aufwachen einen ausgeprägten Einfluss auf die sekretorische Aktivität der HHN-Achse. So kommt es kurz nach dem Aufwachen zu einem deutlichen Anstieg der ACTH- beziehungsweise Kortisolkonzentrationen im Blut. Das Ausmaß dieses Kortisolanstiegs wird als relevanter Biomarker oft in der psychoneuroendokrinologischen Forschung eingesetzt (Stalder et al. 2016). Dabei wird die Kortisolkonzentration meist in einfach zu gewinnenden Speichelproben bestimmt. Allerdings kommt es auch schon vor dem Zeitpunkt des eigentlichen Aufwachens zu einem deutlichen Anstieg der HHN-Achsen-Aktivität. Dieser Aktivitätsanstieg begünstigt wahrscheinlich den Aufwachprozess. Der Aktivitätsanstieg vor dem Aufwachen ist zeitlich abhängig vom antizipierten Aufwachzeitpunkt. Eine Studie bei gesunden Probanden (Born et al. 1999) konnte zeigen, dass erwarteter langer Schlaf (bis 9:00 Uhr) im Vergleich zu angekündigtem frühen Gewecktwerden (6:00 Uhr) in den Morgenstunden mit einem verminderten Anstieg der ACTH-Konzentrationen im Blut einhergeht (Abb. 2). Ein nahezu identischer Verlauf der ACTH-Werte vor dem Aufwachen zeigte sich, wenn den Probanden vor dem Einschlafen gesagt wurde, dass sie ausschlafen dürften, sie dann aber überraschend früh geweckt wurden. Zusammengefasst fördert einerseits die morgendliche Zunahme der HHN-Achsen-Aktivität den Aufwachprozess, anderseits wird die sekretorische Aktivität durch das Aufwachen an sich nochmals deutlich gesteigert.

„Prolaktin“ ist ein weiteres Hormon, das in seiner Sekretion deutlich vom Schlafverhalten abhängig ist. Schlaf, vor allem Tiefschlaf, führt zu einer ausgeprägten Erhöhung der hypophysären Prolaktinfreisetzung. Dieser Einfluss des Schlafs auf die Prolaktinsekretion ist nicht auf den nächtlichen Schlaf begrenzt, sondern lässt sich auch während Tagschlafepisoden nachweisen. Das Aufwachen hingegen führt zu einem raschen Abfall der Prolaktinspiegel im Blut. Generell unterliegt die Prolaktinsekretion einer inhibitorischen Kontrolle durch Dopamin. Ein reduzierter dopaminerger Tonus ist wahrscheinlich für die erhöhte Prolaktinfreisetzung während des Schlafs verantwortlich. Man geht davon aus, dass die Kopplung der Prolaktinsekretion an den Schlaf genau wie die der Kortisolsekretion wesentlich zu den immunmodulatorischen Effekten des Schlafs beiträgt. Es gibt zudem Hinweise darauf, dass Prolaktin den Schlaf fördert, und zwar vor allem den REM-Schlaf (Van Cauter 2005).

Auch das Sekretionsverhalten der thyreotropen Achse wird durch den Schlaf moduliert. Vor dem Einschlafen kommt es aufgrund zirkadianer Einflüsse zu einem Konzentrationsanstieg des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) im Blut, der durch das Auftreten von Tiefschlaf gebremst wird. Diese Effekte des Tiefschlafs lassen sich nur während der ersten Nachthälfte nachweisen. Die Ursache hierfür ist wahrscheinlich, dass es nur zu diesem Zeitpunkt zu einem zirkadian bedingten TSH-Anstieg kommt, der vom Schlaf moduliert wird. Bei dieser endokrinen Achse besteht offensichtlich eine ausgeprägte Interaktion zwischen zirkadianer Rhythmik einerseits und Schlaf andererseits. Auf die Konzentrationen der peripheren Schilddrüsenhormone im Blut wirken sich diese Einflüsse des Schlafs nur sehr diskret aus, was durch die langen Halbwertszeiten von Thyroxin beziehungsweise Trijodthyronin bedingt ist (siehe auch „Schilddrüsenerkrankungen“).

Die für die Regulation vom „Körpergewicht“ beziehungsweise des Essverhaltens bedeutsamen Hormone Leptin und Ghrelin unterliegen ebenfalls einer Modulation durch den Schlaf. Sowohl die Sekretion des aus dem Fettgewebe stammenden Leptin als auch die des im Magen gebildeten Ghrelin werden vom Schlaf gefördert. Vor dem Hintergrund dieser Befunde wird vermutet, dass Schlaffunktionen und die Regulation des Körpergewichts eng miteinander verkoppelt sein könnten (siehe auch „Körpergewicht“, „Metabolismus“, „Gastrointestinalsystem“).

Der Einfluss akuten Schlafmangels auf das Endokrinium muss vom Einfluss chronischen Schlafmangels unterschieden werden. Bei chronischem Schlafmangel können zumindest teilweise Adaptationsvorgänge auftreten. Allerdings sind die Auswirkungen von chronischem Schlafmangel auf das Endokrinium des Menschen weitgehend unerforscht. Dies liegt daran, dass sich Experimente am Menschen mit langfristiger Schlafrestriktion aus ethischen Gründen verbieten. Daher liegen zu diesem Thema bislang im Wesentlichen Ergebnisse aus Kurzzeitstudien vor, in denen die Effekte von subchronischem Schlafmangel, zum Beispiel in Form einer Schlafdauerrestriktion auf 4 Stunden pro Tag über 1 Woche, untersucht wurden („Schlafentzug“).

Abb. 3 zeigt exemplarisch hormonelle Veränderungen am Morgen nach einer durchwachten Nacht bei gesunden Männern. Zusätzlich sind die Hormonwerte nach einer Nacht, in der während der ersten Hälfte (3,5 Stunden) regulär geschlafen wurde und in der die dann folgende zweite Hälfte durchwacht wurde, dargestellt.

Man erkennt deutlich, dass sowohl der partielle als auch der totale nächtliche Schlafentzug zu einer Erniedrigung der Prolaktinkonzentration im Blut führen. Dieser Befund passt sehr gut zu dem vorher beschriebenen stimulatorischen Effekt des Schlafs auf die Prolaktinsekretion. Vor dem Hintergrund der suppressorischen Wirkung des Schlafs auf die hypophysäre TSH-Sekretion ist die Erhöhung der TSH-Werte nach komplettem Schlafentzug ebenfalls verständlich. Erstaunlich hingegen sind die Veränderungen des Kortisolverlaufs. Nach komplettem Schlafentzug sind die Werte nicht signifikant verändert, wohl aber nach partiellem Schlafentzug. Nach fehlendem Schlaf in der zweiten Nachthälfte finden sich deutlich erniedrigte Kortisolkonzentrationen am nächsten Morgen. Dieser Befund könnte auf den bereits beschriebenen regelhaften Anstieg der HHN-Achsen-Aktivität kurz nach dem Aufwachen zurückzuführen sein. Möglicherweise wird durch das frühzeitige Aufwachen das Maximum der Kortisolkonzentration im Tagesverlauf zeitlich nach vorne verschoben, sodass die Werte bereits in den frühen Morgenstunden bereits wieder im Fallen begriffen sind. In weiteren Untersuchungen fanden sich nach 24-stündigem Schlafentzug erhöhte Kortisolwerte am Folgeabend, jedoch ebenfalls keine veränderten morgendlichen Konzentrationen.

Ähnliche Befunde wurden bei der Untersuchung der Effekte von Schlafmanipulationen auf die sekretorische Aktivität der gonadotropen Achse bei gesunden Männern gefunden. So fanden sich beispielsweise in einer Studie verminderte Blutkonzentrationen sowohl der Gonadotropine luteinisierende Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) sowie des Testosterons nach 1 Woche mit Schlafdauerrestriktion auf 5 Stunden pro Nacht (Leproult und Van Cauter 2011). Eine weiterführende Studie konnte herausarbeiten, dass das Zeitintervall der nächtlichen Schlafrestriktion einen wesentlichen Einfluss auf die am Tag gemessenen Hormonkonzentrationen hat und somit Schlafmangel möglicherweise nicht zu einer generellen Verminderung der Achsenaktivität führt, sondern eher zu einer Phasenverschiebung des zirkadianen Rhythmus der Hormonsekretion (Schmid et al. 2012).

Die Unterschiede zwischen akutem Schlafentzug und subchronischem Schlafmangel auf das Endokrinium werden am Beispiel der thyreotropen Achse besonders deutlich. Während akuter Schlafentzug, wie bereits beschrieben, zu einer Erhöhung der thyreotropen Aktivität führt, sind die TSH-Konzentrationen während subchronischen Schlafmangels erniedrigt, während die Konzentrationen der peripheren Schilddrüsenhormone Thyroxin beziehungsweise Trijodthyronin leicht ansteigen (Schmid et al. 2013). Im Bereich der HHN-Achse sind die Effekte von akutem und subchronischem Schlafmangel jedoch sehr ähnlich. Beide führen zu einer Erhöhung der abendlichen und frühnächtlichen Kortisolspiegel. Da Kortisol einen deutlichen Einfluss auf den Glukosestoffwechsel ausübt, wird derzeit davon ausgegangen, dass dieses Hormon einen Vermittler zwischen Schlafmangel und Störungen im Glukosestoffwechsel darstellen könnte (Schmid et al. 2015). Siehe auch „Endotheliale Dysfunktion“, „Atherosklerose und Obstruktive Schlafapnoe“.

In Abb. 3 sind auch die Konzentrationen des Hormons Glukagon, das aus den pankreatischen Alpha-Zellen ausgeschüttet wird und das eine wesentliche Rolle in der Regulation des Glukosestoffwechsels spielt, dargestellt. Es ist deutlich erkennbar, dass akuter Schlafentzug zu einer Reduktion der Glukagonkonzentrationen führt. Es wird postuliert, dass dieser suppressive Effekt des Schlafentzugs auf die Glukagonsekretion durch das autonome Nervensystem vermittelt wird, wobei insgesamt der Einfluss von Schlaf beziehungsweise Schlafentzug auf die sekretorische Aktivität der pankreatischen Alpha-Zellen bislang nur wenig erforscht ist (Schmid et al. 2009). Weitaus besser untersucht ist der Einfluss von Schlafentzug auf die Insulinsekretion aus den pankreatischen Beta-Zellen sowie auf die Insulinsensitivität, wobei insbesondere eine Verminderung des Tiefschlafs, weniger des REM Schlafs, sowohl die Insulinausschüttung als auch die Insulinwirkung negativ beeinflusst (Schmid et al. 2015). Diese Befunde sind im Hinblick auf den vermuteten negativen Einfluss von Schlafmangel und Schlafstörung auf den Glukosestoffwechsel und damit die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus interessant („Diabetes mellitus“).

Des Weiteren gibt es deutliche Hinweise darauf, dass Schlaf ein wichtiger Faktor in der Regulation des Körpergewichts sowie des Essverhaltens darstellt (Schmid et al. 2015). Interessant sind in diesem Zusammenhang Befunde experimenteller Studien, die gezeigt haben, dass subchronischer Schlafmangel die Blutkonzentrationen des Sattheitshormons Leptin erniedrigt und die Spiegel des appetitfördernden Hormons Ghrelin erhöht. Diese hormonellen Veränderungen gehen mit einer Steigerung von Appetit und Hungergefühlen einher. Gerade im Hinblick auf die weltweite Zunahme der Adipositas erscheinen diese Befunde als sehr relevant. Siehe auch „Körpergewicht“.