Hormonelle Substanzklassen: Östrogene, Gestagene, Androgene, Gonadotropine, hCG etc.

Dies ist auch in der therapeutischen Beeinflussung von Steroidwirkungen relevant. Beispielsweise liegt die maßgebliche antiandrogene Wirkung eines Kontrazeptivums nicht der Beeinflussung eines Rezeptors, sondern in der Steigerung des SHBG und damit der Absenkung des aktiven Anteils des Testosterons. Testosteron und Dihydrotestosteron wirken nicht spezifisch an einem einzelnen Organ, sondern haben abhängig von Rezeptordichte und Enzymaktivität in den androgenabhängigen Organen anabole oder androgene Wirkungen. Bei der Frau sind die Androgene die obligaten Vorstufen der Östrogenbildung, aber auch beim Mann entfaltet das Testosteron beispielsweise am Knochen und am ZNS seine Wirkung durch die Aromatisierung zum Östrogen. Die klinisch relevantesten Androgenwirkungen sind die geschlechtsspezifischen Wirkungen mit der Ausprägung der sekundären Geschlechtsmerkmale, der Fortpflanzungssregulation und der geschlechtsspezifischen Verhaltensweisen. An Skelett und Muskulatur zeigen Androgene eine anabole Wirkung, am ZNS steuern sie Antrieb und Aggressivität. In der Haut stimulieren sie die Talgproduktion, das androgenabhängige Wachstum der Haare und steuern die Zusammensetzung der Schweißproduktion. Im Fettstoffwechsel senken sie das HDL- und steigern das LDL-Cholesterin, und in der Leber senken sie die Proteinproduktion, z. B. auch des SHBG.

Störungen im Androgenhaushalt stellen eine alltägliche Herausforderung in der gynäkologischen Praxis dar. Eine Bestimmung der Androgenspiegel ist zum Beispiel im Rahmen der Zyklusdiagnostik und bei jeglicher klinischen Symptomatik einer Hyperandrogenämie angezeigt und möglich. Es lassen sich damit sowohl die laborchemische Ausprägung quantifizieren als auch diverse differenzialdiagnostische Erwägungen ableiten. Aus den physiologischen Vorgängen wird deutlich, wie komplex sich eine Androgendiagnostik gestalten kann. Es sollte bei der Quantifizierung neben den ausgeprägten zyklischen Veränderungen vor allem an die Bestimmung des SHBG zur Beurteilung des „freien“ Testosterons gedacht werden. Bei Bestimmung der androgenen Vorstufen lässt sich eine teilweise differenzialdiagnostische Abgrenzung der ovariellen zur adrenalen Steroidproduktion vornehmen. Die wichtigsten ovariellen Androgene sind das Androstendion und das DHEA. Die Nebennierenrinde produziert maßgeblich DHEA und 17α-Hydroxy-Progesteron (Abb. 3). Durch Bewertung der Verteilung und ggf. ergänzt durch einen ACTH-Stimulationstest lässt sich eine Hyperandrogenämie meist dem Ovar oder der Nebennierenrinde zuordnen. Eine weitere entscheidende Rolle in der Entstehung einer klinischen Hyperandrogenämie kann das Insulin spielen. Bei einer Hyperinsulinämie kommt es – neben diversen weiteren Vorgängen – zu einer Absenkung der SHBG-Spiegel und damit zu einer Erhöhung des biologisch aktiven Anteils des Testosterons.

Die Therapie eines Testosteronmangels im Sinne einer Substitutionstherapie ist oral, transdermal und per Injektion möglich und beim Mann auch zugelassen. Eine mögliche Indikation bei der Frau können Libidostörungen sein. In der Kinderwunschtherapie wird immer wieder auch der Einsatz von DHEA zur Unterstützung der Follikelreifung und Verbesserung des ovariellen Ansprechens diskutiert. Ausreichende wissenschaftliche Evidenz zur Wirksamkeit fehlt jedoch. In der Mehrheit der Fälle wird jedoch die Therapie der Hyperandrogenämie erwünscht sein, die an anderer Stelle (Kap. „Androgenisierung: Diagnostik und Therapie:Akne vulgaris, Hirsutismus, Alopecia androgenetica“) eingehend erläutert wird.

Beim Menschen sind Hauptsächlich drei Östrogene aktiv. Die wirksamste und klinisch bedeutsamste Form ist das 17β-Östradiol. Wenn von Östrogen gesprochen wird, ist in den meisten Fällen das 17β-Östradiol gemeint, das auch in diesem Text vereinfacht als Östradiol bezeichnet wird. Daneben sind das Östriol und das Östron als Metabolite des Östradiols relevant. Das Schlüsselenzym der Östrogensynthese ist die Aromatase, die aus Testosteron Östradiol und aus Androstendion Östron bildet (Abb. 3). Die menschliche Aromatase wird in verschiedensten gesunden Geweben exprimiert: den weiblichen und männlichen Gonaden, der Plazenta, dem Gehirn, den Knochen, der Prostata und dem Fettgewebe. Die ovarielle Aromatase wird für die Umwandlung des aus Thekazellen stammenden Testosterons in follikuläres Östradiol in den Granulosazellen benötigt.

Die Wirkung der drei „natürlichen“ Östrogene am Rezeptor ist allerdings sehr unterschiedlich. Östron wirkt vor allem über eine (Rück-)Umwandlung in Östradiol, während Östriol nicht mehr in Östradiol umgewandelt werden kann. Östriol hat zwar eine viel geringere Affinität zum Östrogenrezptor als Östradiol, kann aber bei hoher Konzentration (wie z. B. in der Schwangerschaft) klassische östrogene Wirkungen auslösen. Die Östrogene wirken dabei keineswegs nur als „Sexualhormone“, sie müssen aus heutiger Sicht vielmehr als „Stoffwechselhormone“ angesehen werden. Neben der proliferativen Wirkung am Endometrium, Myometrium und der Brustdrüse finden sich Östrogenrezeptoren in nahezu allen menschlichen Geweben. Klinisch besonders relevant sind hier vor allem das Herz-Kreislauf-System, das ZNS, Knochen, Muskeln und Gelenke. Östrogene regulieren in einem gewissen Maß die Wassereinlagerung in Bindegewebe und darüber den Hautturgor. Über die Leber und andere Mechanismen steuern sie diverse Proteine und beeinflussen den Lipidstoffwechsel. Östrogene wirken hauptsächlich über zwei intrazelluläre Rezeptoren (Östrogenrezeptor α und β) und die Stimulation diverser Transkriptionsfaktoren. Die erzielte Wirkung ist aber neben der zirkulierenden Menge des Steroids wieder stark abhängig vom Rezeptortyp und der Rezeptordichte im jeweiligen Gewebe. Heutzutage werden auch weitere, membranständige Rezeptortypen und deren Metabolismus erforscht. Der Östrogenstoffwechsel ist aber letztlich noch deutlich komplexer.

Auch andere östrogenartige Metabolite wie die konjugierten equinen Östrogene (Östrogene aus Stutenharn) oder die körpereigenen Abbauprodukte wie Östriol oder aus dem Fettgewebe synthetisiertes Östron zeigen noch eine relevante biologische Wirksamkeit. Selbst verschiedene nichtsteroidale Substanzen wie die „selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren“ (SERM) sind auf sehr differenzierte Weise in der Lage, die Östrogenrezeptoren zu aktivieren und spezifische Signalketten auszulösen.

Die Bestimmung der Östrogenspiegel ist ein zentraler Punkt in der Zyklusdiagnostik und für die endokrine Funktionsdiagnostik. Bedacht werden muss unbedingt die zyklische Rhythmik. Die kurze Halbwertszeit und die sehr begrenzte Korrelation der Serumspiegel zu klinischen Beschwerden machen die Bestimmung beim klimakterischen Syndrom und zum Therapiemonitoring einer Hormonersatztherapie praktisch obsolet. Das in klassischen kombinierten Kontrazeptiva enthaltene Ethinylestradiol wird bei der 17-ß-Östradiol Bestimmung nicht mitgemessen. Pillenanwenderinnen zeigen daher häufig scheinbar niedrige Estradiolspiegel obwohl durch das Ethinylestradiol eine aureichende Rezeptoraktivierung und östrogentypische Wirkung erzielt wird.

Östrogenpräparate werden vor allem in der hormonellen Kontrazeption und der Hormonersatztherapie nach den Wechseljahren eingesetzt. Sie gehören damit zu den am häufigsten verordneten Präparaten überhaupt. Eine seltenere Indikation sind die Substitution bei anderen Formen des Hypogonadismus und im Bereich der Kinderwunschtherapie zum Endometriumaufbau und zur Lutealphasensubstitution.

Die Östrogentherapie wird als Stoffklasse sowohl von Laien als auch den Medien und sogar in der medizinischen Fachwelt fälschlicherweise als einheitliche Therapieform betrachtet. Der versierte Gynäkologe sollte dies allerdings sehr viel differenzierter betrachten. Aufgrund der Unterschiede der Inhaltsstoffe, der Dosierungen, der galenischen Zubereitung und vor allem auch der Applikationsform sind große Unterschiede in der Wirkung, aber auch im Nebenwirkungsspektrum zu erwarten.

Obwohl das physiologisch aktivste Östrogen das 17β-Östradiol ist, ist dessen orale Verabreichung technisch schwierig umzusetzen, da es durch einen ausgeprägten First-pass-Effekt in der Leber weitgehend inaktiviert wird. Auch durch Mikronisierung oder Veresterung (z. B. Östradiolvalerat) ist die Bioverfügbarkeit gering, und es müssen oral hohe Dosierungen verabreicht werden. Eine Veresterung ermöglicht auch eine parenterale Applikation, da durch die langsame Freisetzung eine Depotwirkung erreicht wird. Ein hoch potentes orales Östrogen stellt das Ethinylöstradiol dar. Durch die Einführung einer Ethinylgruppe am C₁₇ wird der Abbau in der Leber deutlich verlangsamt. Dadurch erklären sich auch die stärkeren Auswirkungen auf den Leberstoffwechsel. Durch die vielfache und längere Leberzirkulation werden z. B. SHBG und verschiedene Gerinnungsfaktoren stärker stimuliert als durch Östradiol. Durch den verlangsamten Abbau kommt es auch zu einer verstärkten Suppression der Gonadotropinsekretion der Hypophyse. Bei gleichzeitig gutem proliferativen Effekt am Endometrium hat sich damit das Ethinylöstradiol als Standardpräparat in der hormonellen Kontrazeption durchgesetzt.

Eine weitere wichtige orale Dareichungsform sind die konjugierten equinen Östrogene. Diese stellten vor allem in den USA für lange Zeit die Hauptsubstanzen in der Hormonersatztherapie dar und waren auch in der großen Studie Women’s Health Initiative (WHI) die eingesetzten Präparate. Mit den ungünstigen Ergebnissen der WHI-Studie bezüglich Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Brutskrebs war der große Umbruch in der Hormonersatztherapie initiiert worden (Kap. „Klimakterisches Syndrom und Menopause: Diagnostik und Therapie“). Konjugierte Östrogene werden aus dem Harn trächtiger Stuten extrahiert und enthalten ein Gemisch verschiedener Östrogenmetabolite, vor allem Östron und verschiedene equine Steroide wie Equilinsulfat. 17β-Östradiol findet sich nur in Konzentrationen von unter 1 %, sodass die östrogene Wirkung vor allem durch die Umwandlung von Östron zu Östradiol erklärt wird.

Ein entscheidender Faktor für das pharmakologische Wirk- und Nebenwirkungsspektrum der Östrogene ist aber auch die Applikationsform. Neben der oralen und intramuskulären Applikation ist vor allem die transdermale Gabe etabliert. Hierbei sind weitaus geringere Dosierungen erorderlich, da der First-pass-Effekt in der Leber weitgehend umgangen wird. Auch die Rate der Nebenwirkungen wird dadurch geringer, da weniger Einfluss auf SHBG und die Gerinnungsfaktoren erfolgt. Auch eine vaginale Anwendung ist möglich und gerade zur Therapie der lokalen Beschwerden bei vaginaler Atrophie angezeigt. Vaginales Ethinylestradiol steht auch zur Kontrazeption zur Verfügung.

Als „Alternativen“ zur klassischen Pharmakotherapie sind neben den „bioidentischen“ Zubereitungen eine Vielzahl sogenannter „natürlicher“ Östrogene als Phytotherapeutika oder Nahrungsergänzungsmittel erhältlich. In der Mehrheit sind dies nicht verschreibungspflichtige Präparate, denen – ähnlich den etablierten „synthethischen“ Östrogenen – östrogene Wirkungen zugschrieben werden. Pflanzliche Substanzen mit östrogenähnlicher Wirkung lassen sich in drei Gruppen einteilen: Flavonoide, Coumestane und Lignane. Zum Teil wirken diese wie klassische Östrogene am Rezeptor, zum Teil über alternative Signalwege, zum Teil ist die Wirkweise noch ungeklärt. Insgesamt ist die Studienlage zu den Phytoöstrogenen, aber auch den „bioidentischen“ Präparationen sehr unterschiedlich, und weder die Wirkungen noch deren Unbedenklichkeit können derzeit abschließend bewertet werden.

In der Gynäkologie spielt neben der Therapie mit Östrogenen auch die „Antiöstrogentherapie“ in verschiedenen Indikationen eine große Rolle. Diese erfolgt entweder über eine Hemmung der hyophysären FSH-Ausschüttung durch GnRH-Agonisten und -Antagonisten, durch eine Interaktion am Rezeptor durch selektive Östrogen-Rezeptormodulatoren (SERM) oder durch die Hemmung der Synthese des Östradiol durch Hemmung der Aromatase.

Zu den natürlichen Gestagenen zählen die endogen im menschlichen Körper gebildeten Gestagene, maßgeblich das Progesteron, aber auch zahlreiche hydroxylierte Formen und Metabolite sowie die Vorstufe Pregnenolon und das 17α-Hydroxy-Progesteron. Progesteron ist ein C₂₁-Steroid, das in Ovar, Nebennierenrinde und Plazenta aus Pregnenolon entsteht. Progesteron ist das Hauptprodukt der luteinisierten Granulosazellen des Follikels (Abb. 3). Nach Induktion durch den „LH-Peak“ der Hypophyse, Induktion der Ovulation und Umstellung der Funktion wird der Follikel Corpus luteum genannt und produziert nun neben Östrogen in 10- bis 20-facher Menge Progesteron. In der Schwangerschaft wird Progesteron von der Plazenta gebildet. Der Übergang von Corpus luteum auf Plazenta beginnt bereits in der 5.–6. Schwangerschaftswoche und wird etwa ab der 10.–12. Schwangerschaftswoche vollständig von der Plazenta übernommen. Neben der klassischen Wirkung über den intrazellulären Progesteronrezeptor und seine genomischen Effekten werden auch verschiedene nichtgenomische Signalwege und Wechselwirkungen mit diversen extrazellulären Faktoren diskutiert. Abgebaut wird Progesteron in der Leber in verschiedene inaktive, aber auch aktive Metabolite. Von Bedeutung sind hier unter anderem die Pregnanolone, denen eine ausgeprägte sedative Wirkung zugeschrieben wird.

Progesteron wirkt im Hypothalamus-Hypophysen-Regelkreis mit einer Modulation der LH-Pulse (Senkung der LH-Pulsfrequenz und Steigerung der Amplitude) und verhindert dadurch weitere LH-Peaks, die für eine Ovulationsinduktion erforderlich sind. Diese ovulationshemmende Wirkung stellt auch das maßgebliche Prinzip der synthetischen Gestagene zur Kontrazeption dar. Progesteron ist unverzichtbar für die Einnistung der befruchteten Oozyte und die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft. Es führt am Endometrium zur sekretorischen Transformation, das heißt zur Ausbildung von Drüsenschläuchen, Spiralarterien und Glykogeneinlagerung am durch Östradiol proliferierten Endometrium. Am Myometrium reduziert Progesteron die kontraktile Aktivität der Muskelzellen. An der Zervix antagonisiert Progesteron die Wirkung des Östrogens. Die periovulatorische Viskositätsänderung unter Östrogeneinfluss wird in der Lutealphase zurückgefahren, und das Zervixsekret wird für Spermien unpassierbar. An der Brustdrüse zeigt Progesteron synergistische Effekte zum Östrogen und trägt zur Proliferation und Differenzierung des Drüsenepithels bei.

Neben diesen klassischen Funktionen als Sexualhormon finden sich aber noch eine Vielzahl weiterer Wirkmechanismen im gesamten Körper. Nur beispielhaft genannt seien hier die Temperaturregulation, der Aldosteroantagonismus sowie psychische Effekte auf Libido und Schlaf. Komplexe metabolische Effekte auf den Lipid-, Glukokortikoid- und Kohlehydratstoffwechsel unterstreichen die Bedeutung der Gestagene als „Stoffwechselhormone“. Es sollte aber hervorgehoben werden, dass die Wirkweise der synthetischen Gestagene nicht mit der des „natürlichen“ Progesterons identisch sind. Vielmehr müssen je nach biochemischer Grundstruktur diverse Partialwirkungen unterschieden und beachtet werden.

Die Bestimmung von Progesteron wird vor allem in der Zyklusdiagnostik und bei Kinderwunschpatienten benötigt. Progesteron zeigte eine ausgeprägte zyklische und in der späten Lutealphase auch eine ausgeprägte zirkadiane Rhythmik. Diese kann, nicht beachtet, zu Fehlinterpretationen der Spiegel führen, die letztlich immer nur Momentaufnahmen liefern können.

Eine Besonderheit besteht bei oraler Therapie mit „natürlichem“ Progesteron. Durch den hohen Lebermetabolismus werden bei Progesteronbestimmung aus dem Serum regelmäßig falsch hohe Spiegel bestimmt, da nicht das Progesteron selbst, sondern seine kreuzreagierenden Metabolite gemessen werden.

Die Vorstufen und anderen Gestagene wie Pregnenolone und 17α-Hydroxy-Progesteron werden in speziellen Fällen zur Differenzierung in adrenale und ovarielle Hyperandrogenämie auch im Rahmen eines ACTH-Stimulationstests gemessen.

Therapeutisch wird Progesteron in mikronisiertierter Form oral und vaginal zur Hormonersatztherapie, zur Zyklusregulierung, zur Lutealphasensubstitution und zur Prävention von Aborten eingesetzt. Die schwache ovulationshemmende Wirkung des Progesterons macht es für die Kontrazeption ungeeignet.

Hier kommen die verschiedenen synthetischen Gestagene zum Einsatz. Die empfängnisverhütendene Wirkung der Gestagene beruht dabei einerseits auf der hypophysären Hemmung der Gonadotropinausschüttung, andererseits auch auf der peripheren Wirkung auf Zervixsekret, Endometrium und Tubenmotiliät. Die synthethischen Gestagene haben noch weitere, teils erwünschte, teils unerwünschte Partialeffekte, sie können östrogene, androgene oder andere metabolische Wirkung haben. Ein häufig genutzter Effekt sind die antiandrogenen Eigenschaften einiger Gestagene. Die Transformationswirkung am Endometrium ist teils deutlich ausgeprägter als beim Progesteron, was den Einsatz zur Zyklsusregulierung ermöglicht. Dieses große Spektrum der gestagenen Partialwirkungen kann therapeutisch gezielt genutzt werden, um eine individualisierte Therapie anzubieten. Progesteronrezeptorantagonisten werden zum Schwangerschaftsabbruch eingesetzt (Mifepriston). Progesteronrezeptormodulatoren wie Ulipristalacetat können zur Notfallkontrazeption und zur Behandlung von Myomen eingesetzt werden.