Geriatrische Onkologie
Autoren
Boris Böll

Das Hodgkin-Lymphom beim alten und geriatrischen Patienten

Sofern Komorbidität eine Polychemotherapie nicht verbietet, ist auch bei älteren Hodgkin Patienten in allen Stadien eine Therapie mit kurativem Ziel möglich. In frühen Stadien sind zwei Zyklen ABVD + 20Gy IF-RT meist durchführbar und effektiv. Bei Patienten im intermediären Stadium führt eine Behandlung mit dem Standard vier Zyklen ABVD + 30Gy IF-RT zu einer deutlich erhöhte Rate an Toxizität. Dies gilt umso mehr bei den Patienten in fortgeschrittenen Stadien. Diese erhalten sechs bis acht Zyklen einer Polychemotherapie, wobei bisher kein alternatives Regime gegenüber A(B)VD überlegen ist. Auf Bleomycin muss wegen pulmonaler Toxizität oft teilweise oder ganz verzichtet werden. Unklar ist, welche Patienten palliativ behandelt werden sollten und die Wahl der richtigen Rezidivtherapie. Aktuell werden neue Substanzen wie Brentuximab vedotin oder Checkpoint-Inhibitoren als weniger toxische und wirksame Therapieoption bei älteren Patienten geprüft.

Frühe Stadien

Bei älteren Hodgkin Patienten in frühen Stadien (I-II ohne Risikofaktoren, Abb. 1) besteht die Standardbehandlung aus 2 Zyklen ABVD gefolgt von 20Gy einer involved-field Strahlentherapie (IF-RT). Dies ist zurückzuführen auf die Ergebnisse der HD10 Studie, in der an 1370 Patienten zwischen 16 und 75 Jahren in einem vierarmigen Design randomisiert ein Vergleich von zwei oder vier Zyklen ABVD jeweils gefolgt von 20 oder 30Gy IF-RT geprüft wurde. Hier zeigte sich, dass die geringere Anzahl an ABVD-Zyklen gefolgt von der geringeren Dosis an Strahlentherapie, also mit zwei Zyklen ABVD + 20Gy-IF-RT schwächste Arm der Studie, gleich wirksam aber weniger toxisch als die Vergleichsarme war (Engert et al. 2010).
Eine Subgruppenanalyse von 117 mit zwei bis vier Zyklen ABVD + IF-RT behandelten älteren Patienten in frühen Stadien zeigt jedoch, dass die Rate an Grad 3–4 Toxizität mit 68 % bei den älteren Patienten deutlich erhöht ist. Als Folge war die mittlere Therapieverzögerung doppelt so hoch und die therapieassoziierte Mortalität war mit 5 % drastisch gegenüber der jüngeren Vergleichsgruppe erhöht (Böll et al. 2013a).
Ähnliche Ergebnisse mit einer Rate an therapieassoziierten Todesfällen von 9 % zeigte sich in einer US-Amerikanischen prospektiven Studie zu ABVD bei älteren Patienten in allen Stadien, insbesondere durch schwere Bleomycin-induzierte pulmonale Toxizität (Evens et al. 2013). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 92 Monaten waren in der GHSG Analyse 22 % der älteren Patienten in frühen Stadien verstorben und die 5-Jahres Gesamtüberlebensrate (OS) betrug bei den älteren in frühen Stadien 86,7 % (95 % CI: 76 %–93 %) gegenüber 98,4 % (95 % CI: 97 %–99 %) bei den jüngeren Patienten (Böll et al. 2013a) (s. Abb. 2). Ähnliche Ergebnisse zeigen sich auch in Registerdaten einzelner Zentren außerhalb von Studien (Stamatoullas et al. 2015; Evens et al. 2012).
Bei einer gegenüber jüngeren Patienten erhöhten Toxizität von ABVD entwickelten Levis et al. ein speziell auf ältere Patienten abgestimmten Therapieschema bestehend aus Vinblastin, Cyclophosphamid, Procarbazin, Prednison, Etoposid, Mitoxantron und Bleomycin (VEPEMB) (Levis et al. 2004). In einer Phase II-Studie wurden 48 älteren Hodgkin Patienten in frühen Stadien mit drei Zyklen VEPEMB und 30Gy IF-RT behandelt. Levis et al. berichteten bei 19 der Patienten (39 %) über Grad 3–4 Neutropenie trotz G-CSF, jedoch konnte der Großteil der Patienten (87 %) die Therapie ambulant erhalten. Eine komplette Remission konnte bei 98 % erreicht werden und die 5-Jahres FFS-Rate (failure free survival) betrug 79 %. Darauf folgend wurde in prospektiven Studien aus Italien (Zallio et al. 2016) und Großbritannien (Proctor et al. 2012) nach geriatrischem Assessment und Ausschluss komorbider Patienten 3 × VEPEMB + 30Gy IF-RT verabreicht. Beide Studien enthielten nur wenige Patienten in frühen Stadien: 31 Patienten in der englischen und 7 Patienten in der italienischen Studie wurden mit VEPEMB behandelt. Verträglichkeit und Ansprechraten waren mit den Phase II-Daten vergleichbar, eine Überlegenheit gegenüber ABVD konnte in beiden Studien nicht gezeigt werden.
Das in der Behandlung von älteren Non-Hodgkin-Lymphom Patienten mit großer Erfahrung angewandte CHOP-Schema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) wurde von Kolstad und Kollegen in einer retrospektiven Untersuchung bei älteren Hodgkin Patienten untersucht (Kolstad et al. 2007). Elf Patienten in frühen Stadien erhielten abhängig von zusätzlichen Risikofaktoren zwei bis vier Zyklen CHOP + IF-RT. Die berichtete Remissionsrate von 91 % wurde limitiert durch Toxizität und Therapieverzögerungen, wobei erneut die geringe Zahl an Patienten keine endgültigen Schlussfolgerungen zulässt.
In Studien anderer alternativer Regime wie etwa mit dem Gemcitabin-basierten PVAG (Prednison, Vinblastin, Doxorubicin und Gemcitabin) (Böll et al. 2011) oder mit Stanford V (Evens et al. 2013) wurden nur wenigen älteren Patienten in frühen Stadien eingeschlossen, so dass auch hier bei zu ABVD vergleichbaren Ergebnissen zu Verträglichkeit und Wirksamkeit keine endgültige Aussage getroffen werden kann.
Aktuell wird in randomisierten Studien an Patienten aller Altersgruppen untersucht, ob durch den frühen Einsatz der PET nach Chemotherapie eine Therapiereduktion durch Verzicht auf Bestrahlung bei PET-negativen Patienten erfolgen kann. Dies ist insbesondere für die älteren Patienten ein reizvoller Ansatz um Toxizität zu verhindern. Erste Ergebnisse von Studien der EORTC/LYSA/FIL H10-Studie (Raemaekers et al. 2014) und der britischen RAPID-Studie (Radford et al. 2015) konnten bei gleichbleibend hohem Gesamtüberleben aller Patienten eine Nichtunterlegenheit der PET adaptierten Strategie jedoch nicht zeigen. Diese Ergebnisse werden derzeit noch sehr kontrovers diskutiert, so dass daraus keinerlei Vorgehen außerhalb klinischer Studien empfohlen werden kann.
Zusammenfassend bleibt basierend auf den derzeit verfügbaren Daten der Standard bei älteren Patienten in frühen Stadien zwei Zyklen ABVD + 20Gy. Die Anwendung von Bleomycin bei älteren Patienten sollte aufgrund einer höheren Rate an schwerer pulmonaler Toxizität mit Vorsicht erfolgen (Böll et al. 2016; Evens et al. 2013) und bei pulmonaler Komorbidität erscheint ein Verzicht auf Bleomycin gerechtfertigt. Andere Schemata wie PVAG, Stanford V und VEPEMB haben sich in bisherigen Studien als nicht signifikant besser verträglich oder effektiver gezeigt als ABVD.

Intermediäre Stadien

Während in US-Amerikanischen Studien meist nur zwischen frühen und fortgeschrittenen Stadien unterschieden wird, ist die Risikoklassifikation in Europa dahingehend differenzierter, dass eine intermediäre Gruppe (early unfavorable) definiert wird. Auch wenn sich die Kriterien zwischen den verschiedenen Studiengruppen im Detail leicht unterscheiden, werden als intermediäre Stadien übereinstimmend die klinischen Stadien I-II mit Risikofaktoren unterschieden (Eichenauer et al. 2014) (s. Abb. 1).
Bei jüngeren Patienten besteht der weitgehend einheitliche Therapiestandard in intermediären Stadien aus vier Zyklen einer Polychemotherapie + 30Gy-IF-RT, allerdings besteht Uneinigkeit über die Wahl der Chemotherapie. In der GHSG HD14 Studie an 1655 Patienten mit einem medianen Alter von 33 Jahren zeigte sich eine Überlegenheit von zwei Zyklen BEACOPP-eskaliert gefolgt von zwei Zyklen ABVD gegenüber vier Zyklen ABVD im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS; Differenz von 6,2 % der PFS-Raten nach 5 Jahren, 95 % CI: 3 % bis 9,5 %), so dass „2 + 2“ +30Gy IF-RT die GHSG Empfehlung in intermediären Stadien ist (von Tresckow et al. 2012). International werden aufgrund der höheren Toxizität von BEACOPP-eskaliert und keinem signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben nach mittlerer Nachbeobachtung von 43 Monaten weiterhin auch vier Zyklen ABVD + 30Gy IF-RT angewandt (Eichenauer et al. 2014).
Bei älteren Hodgkin Patienten in intermediären Stadien ist die Studienlage sehr begrenzt, da das Hodgkin Lymphom bei den älteren Patienten seltener in intermediären Stadien diagnostiziert wird (Halbsguth et al. 2011). Dementsprechend wenige Patienten in intermediären Stadien wurden im Rahmen klinischer Studien behandelt. Zudem ist die Stadiendefinition in den verschiedenen Studien heterogen, was einen Vergleich unterschiedlicher Regime erschwert. Die größte Erfahrung besteht bei älteren Patienten in intermediären Stadien in der Anwendung von ABVD, wobei analog zu den Patienten in frühen Stadien eine deutlich höheren Toxizität von ABVD bei älteren Patienten besteht. Die bereits erwähnte Subgruppenanalyse der HD10 und HD11 Studien an 117 älteren Patienten aus den Behandlungsarmen mit vier Zyklen ABVD + IF-RT zeigte, dass eine verminderte Verträglichkeit von ABVD zu vermehrten Verzögerungen und Dosisreduktionen führte. Dies bewirkte, dass weniger als zwei Drittel der älteren Patienten (59 %) gegenüber der überwiegenden Mehrheit der jüngeren Patienten (85 %) eine ausreichend hohe relativen Dosisintensität (RDI) von 80 % oder mehr erhielten (Böll et al. 2013a). Bei insgesamt deutlich erhöhter Toxizität von ABVD ist insbesondere die Bleomycin-induzierte pulmonale Toxizität bei älteren Patienten deutlich häufiger als bei jungen Patienten, so dass ein Verzicht auf Bleomycin häufig notwendig und ratsam ist (Evens et al. 2013; Stamatoullas et al. 2015; Canellos et al. 2004; Martin 2005). Dabei gibt es Hinweise, dass mit zunehmender Anzahl an verabreichten ABVD Zyklen die Häufigkeit pulmonaler Nebenwirkungen zunimmt (Stamatoullas et al. 2015; Böll et al. 2016). Bei gleichbleibend hoher Effektivität von vier Zyklen ABVD + IF-RT mit einer CR/CRu Rate von 90 % zeigt sich im Vergleich zu jüngeren Patienten ein deutlich niedrigeres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben (Böll et al. 2013a). Diese Differenz gilt auch bei alleiniger Berücksichtigung der Hodgkin- oder Toxizität-bedingten Todesfälle und ist demnach nicht alleine auf das höhere Lebensalter und eine verminderte Lebenserwartung der älteren Patienten zurückzuführen (Böll et al. 2013a). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 92 Monaten waren in der GHSG Analyse 37 % der älteren Patienten in intermediären Stadien verstorben und die 5-Jahres Gesamtüberlebensrate (OS) betrug bei den älteren 73,5 % (95 % CI: 59 % bis 84 %) gegenüber 95,6 % (95 % CI: 94 % bis 97 %) bei den jüngeren Patienten (Böll et al. 2013a) (s. Abb. 2). Ähnliche Ergebnisse zeigen sich auch in Registerdaten einzelner Zentren außerhalb von Studien (Stamatoullas et al. 2015; Evens et al. 2012).
Analog zu den jüngeren Patienten wurde konsequenterweise in klinischen Studien versucht, ABVD durch eine effektivere Therapie zu ersetzen. In der GHSG HD9-elderly Studie an älteren Patienten in fortgeschrittenen Stadien zeigte sich, dass BEACOPP bereits in Basisdosierung mit einer inakzeptabel hohen Rate an akuter Toxizität einhergeht. In der Studie starben 9 von 42 (21 %) der mit BEACOPP-basis behandelten älteren Patienten an akuten therapieassoziierten Nebenwirkungen, in erster Linie an schweren Infektionen (Ballova et al. 2005). Demzufolge sind Regime mit höherer Dosis und/oder Dosisdichte als ABVD bei den älteren Patienten bisher nicht erfolgreich gewesen (Halbsguth et al. 2011). Ähnlich wurde auch bei Patienten in intermediären Stadien versucht, weniger toxische Regime als ABVD zu entwickeln um der höheren Vulnerabilität dieser Patientenpopulation gerecht zu werden. Analog zu den älteren Patienten in frühen Stadien ist in den meist kleinen Studien zu alternativen Schemata wie PVAG (Böll et al. 2011), VEPEMB (Levis et al. 2007; Zallio et al. 2016), Stanford V (Evens et al. 2013) und anderen (Halbsguth et al. 2011; Proctor et al. 2012) bisher nicht gelungen, Überlegenheit gegenüber ABVD zu zeigen.
Bei insgesamt wenig Evidenz aus klinischen Studien bei älteren Patienten in intermediären Stadien wird weiterhin eine Behandlung mit vier Zyklen ABVD + 30Gy IF-RT empfohlen. Bei Hinweisen auf eine kumulative Toxizität von Bleomycin bei älteren Patienten sollte Bleomycin nur mit Vorsicht angewendet werden. Ein teilweiser oder kompletter Verzicht auf Bleomycin ist insbesondere bei älteren Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren wie Raucheranamnese und vorbestehende Lungenerkrankungen trotz der zu befürchtenden geringeren Wirksamkeit sinnvoll um das Risiko schwerer Toxizität zu vermindern (Behringer et al. 2014; Böll et al. 2016).

Fortgeschrittene Stadien

Bei jungen Patienten in fortgeschrittenen Stadien (Stadien III-IV und ausgewählte Stadien IIB, s. Abb. 1) können durch Intensivierung der Chemotherapie ähnlich hohe Remissionsraten und Überlebensraten erreicht werden, wie in frühen und intermediären Stadien (Engert et al. 2012). Aktueller Standard in Europa bei jüngeren Patienten sind sechs Zyklen BEACOPP-eskaliert gefolgt von 30Gy auf PET-positive Restlymphome ≥2,5 cm. Grundlage sind die HD9 Studie, die eine Überlegenheit von BEACOPP-eskaliert gegenüber dem damaligen Standard COPP/ABVD zeigen konnte (Diehl et al. 2003; Engert et al. 2009), sowie die HD15 Studie, in der bei Nichtunterlegenheit der Standard von acht auf sechs Zyklen BEACOPP-eskaliert und eine PET-stratifizierte Bestrahlung reduziert werden konnte (Engert et al. 2012). Dieser Standard ist nicht auf ältere Patienten übertragbar, da in die genannten Studien keine Patienten über dem 60. Lebensjahr eingeschlossen wurden und zudem schon eine Anwendung von BEACOPP in Basisdosierung bei älteren Patienten zu vermehrten toxischen Todesfällen führt (Ballova et al. 2005). Demnach bleibt A(B)VD (6–8 Zyklen) gefolgt von einer Bestrahlung residueller Lymphome die am häufigsten angewendete Therapie bei älteren Hodgkin Patienten im fortgeschrittenen Stadium.
Über die vergangenen Jahre wurde eine Vielzahl unterschiedlicher Regime in kleineren Phase II-Studien an älteren Patienten in fortgeschrittenen Stadien getestet (Proctor et al. 2002; Björkholm et al. 2011; Halbsguth et al. 2011); ein Auswahl ist in Tab. 1 zusammengefasst. Zusammenfassend zeigte sich hier, dass insbesondere bei Patienten in fortgeschrittenen Stadien hohen Remissionsraten mit exzessiver Toxizität und einer hohen Rate an therapieassoziierter Mortalität einhergehen (Halbsguth et al. 2011).
Tab. 1
Ausgewählte Therapieregimen bei älteren Hodgkin Patienten im fortgeschrittenen Stadium
Autor, Jahr
Design
N
Therapie-Regimen
Remissionsraten und Überleben
Therapie-assoziierte Mortalität
Levis et al. 1996
Retrospektiv
26
ABVD, MOPP/ABVD
CR = 61 %
8-Jahres OS = 48 %
23 %
Levis 1996
Retrospektiv
25
CVP/CEB
CR = 73 %
5-Jahres OS = 65 %
4 %
Weekes 2002 (Weekes et al. 2002)
Retrospektiv
56
ChlVPP vs. ChlVPP/ABV
ORR = 84 %
5-Jahres OS = 30 % vs.
5-Jahres OS = 67 %
13 %
vs.
16 %
Macpherson 2002
Phase I
38
ODBEP
5-Jahres OS = 42 %
-
Levis 2004 (Levis et al. 2004)
Phase II
57
VEPEMB
CR = 58 %
5-Jahres OS = 32 %
3 %
Ballova 2005 (Ballova et al. 2005)
Phase II
68
COPP/ABVD vs. BEACOPP-basis
CR = 77 % vs. 76 %
5-Jahres OS = 50 % vs. 50 %
8 %
vs.
21 %
Kolstad 2007 (Kolstad et al. 2007)
Retrospektiv
18
CHOP
CR = 72 %
3-Jahres OS = 67 %
7 %
Halbsguth 2010 (Halbsguth et al. 2010)
Phase I
60
BACOPP
CR = 85 %
3-Jahres PFS = 71 %
12 %
Böll 2011 (Böll et al. 2011)
Phase II
59
PVAG
CR = 78 %
3-Jahres OS = 66 %
2 %
Proctor 2012 (Proctor et al. 2012)
Prospektives Register
72
VEPEMB
CR = 61 %
3-Jahres OS = 62 %
4 %
Evens 2013 (Evens et al. 2013)
Phase III
45
ABVD vs. Stanford V
CR = 64 %
5-Jahres OS = 58 %
9 %
Zallio 2016 (Zallio et al. 2016)
Phase III
 
VEPEMB
ABVD
CR = 63 %
5-Jahres OS = 70 %
7 %
OS Gesamtüberleben; ABVD Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin; MOPP Mechlorethamine, Vincristin, Procarbazin und Prednison; CVP/CEB Chlorambucil, Vinblastin, Procarbazin, Prednison, Cyclophosphamid, Etoposid und Bleomycin; ChlVPP Chlorambucil, Vinblastin, Procarbazin und Prednison; ODBEP Vincristin, Doxorubicin, Bleomycin, Etoposid und Prednisolon; VEPEMB Vinblastin, Cyclophosphamid, Procarbazin, Etoposid, Mitoxantron und Bleomycin; COPP Cyclophosphamid, Vincristine, Procarbazin und Prednison; BEACOPP Bleomycin, Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison; CHOP Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison; BACOPP Bleomycin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison; PVAG Prednison, Vinblastin, Doxorubicin und Gemcitabin; Stanford V Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vinblastin, Vincristin, Bleomycin, Etoposid und Prednison
Als Alternative zu ABVD wurde das bereits erwähnte VEPEMB Schema entwickelt und in Phase II-Studie mit vielversprechenden Ergebnissen bei älteren Hodgkin Patienten angewendet (Levis et al. 2004). In zwei Folgestudien aus Großbritannien (Proctor et al. 2012) und Italien (Zallio et al. 2016) wurde VEPEMB als Standard (Proctor et al. 2012) bzw. randomisiert gegen ABVD (Zallio et al. 2016) getestet. Proctor und Kollegen aus Großbritannien behandelten insgesamt 175 Patienten nach geriatrischem Assessment, von diesen 175 erhielten 72 Patienten in fortgeschrittenen Stadien sechs Zyklen VEPEMB gefolgt von einer Bestrahlung nach Maßgabe des behandelnden Arztes. Bei diesen Patienten wurde eine CR Rate von 61 %, ein OS von 66 % und ein PFS von 58 % berichtet (Proctor et al. 2012). Limitierend für diese Ergebnisse war, dass trotz der erhofften besseren Verträglichkeit von VEPEMB Grad 3–4 Toxizität bei 49 % der Patienten inklusive 3 % therapieassoziierte Todesfälle auftraten. Zudem ist die Wirksamkeit vermutlich in klinisch fortgeschrittenen Stadien niedriger, da in der Studie auch Patienten in Stadien IB und IIB als fortgeschrittene Stadien definiert wurden (Proctor et al. 2012). In der Italienischen Phase III-Studie wurden 37 ältere Patienten in fortgeschrittenen Stadien behandelt, von denen 17 Patienten sechs Zyklen ABVD und 20 Patienten sechs Zyklen VEPEMB jeweils gefolgt von Bestrahlung auf residuelle Lymphome und Bulks erhielten (Zallio et al. 2016). Bei einer mit ABVD vergleichbaren Toxizität zeigten sich eine CR Rate von 63 %, sowie ein 5-Jahres PFS von 51 % und OS von 70 % nach 5 Jahren. Das Ansprechen und die Überlebensraten waren insgesamt bei den mit VEPEMB behandelten Patienten niedriger als bei Behandlung mit ABVD, auch wenn der Unterschied aufgrund der geringen Patientenzahl nicht statistisch signifikant war (ORR VEPEMB vs. ABVD: 88 % vs. 96 %, P = 0,06) (Zallio et al. 2016).
In der prospektiv randomisierten US-Amerikanischen E2496 Studie wurden neben einer großen Kohorte von jüngeren Patienten auch 45 ältere Patienten mit Hodgkin Lymphom im fortgeschrittenen Stadium eingeschlossen und randomisiert mit 6 Zyklen ABVD (n = 24) oder Stanford V (n = 21) behandelt (Evens et al. 2013). Die Toxizität beider Regime war insgesamt vergleichbar, insbesondere die Anzahl an therapieassoziierten Todesfällen war gleich (je 2 Fälle, Gesamtrate therapieassoziierter Todesfälle: 9 %). Ein deutlicher Unterscheid zeigte sich daran, dass alle bis auf einen der 11 (24 %) Fälle von schweren pulmonalen Nebenwirkungen in der Gruppe der mit ABVD behandelten Patienten auftraten. Die Remissionsraten und Überlebensraten unterschieden sich nicht zwischen den mit ABVD und den mit Stanford V behandelten Patienten und lagen in den Größenordnungen der zuvor erwähnten Studien (CR:64 %; 5-Jahres OS 58 %).
Zwei aktuelle Studien der GHSG untersuchten Abwandlungen des BEACOPP- (Halbsguth et al. 2010) und des ABVD-Regimes (Böll et al. 2011). In einer Phase II-Studie erhielten 40 Patienten in fortgeschrittenen Stadien acht Zyklen BACOPP (Bleomycin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison) gefolgt von Strahlentherapie residueller Lymphome. Bei hoher Remissionsrate mit 85 % CR bei allen Patienten erlitten 87 % aller Patienten Grad 3–4 Toxizitäten mit therapieassoziierten Todesfällen bei 12 % der Patienten; das Gesamtüberleben nach 3 Jahren betrug 66 % (95 % CI: 47 %–80 %) (Halbsguth et al. 2010).
PVAG (Prednison, Vinblastin, Doxorubicin und Gemcitabin) wurde als Abwandlung aus ABVD durch Ersatz von Dacarbazin durch Gemcitabin entwickelt und in einer Phase II-Studie 55 älteren Hodgkin Patienten in fortgeschrittenem Stadium verabreicht (8 Zyklen gefolgt von Bestrahlung residueller Lymphome). Grad 3–4 Toxizität wurde bei 75 % der Patienten berichtet, ein Patient verstarb unter Therapie an einer Pneumonie und Sepsis als Therapiefolge. Eine CR wurde bei 78 % aller Patient dokumentiert, das Gesamtüberleben nach 3 Jahren betrug 64 % für Patienten in fortgeschrittenen Stadien (Böll et al. 2011).
In mehreren kleineren retrospektiven Analysen unterschiedlicher Arbeitsgruppen wurde untersucht, ob ein Verzicht auf Anthrazykline zu einer erhofften niedrigeren Toxizitätsrate bei gleichbleibender Effektivität ermöglicht. Weekes et al. von der Nebraska Lymphoma Study Group verglichen in einer retrospektiven Studie ChlVPP (Chlorambucil, Vinblastin, Procarbazin und Prednison) mit dem ChlVPP/ABV-Hybrid Regime (Chlorambucil, Vinblastin, Procarbazin und Prednison-Doxorubicin, Bleomycin und Vincristin) (Weekes et al. 2002). Bei den älteren Patienten resultierte ChlVPP in einem 5-Jahres Ereignisfreien Überleben (EFS) von nur 24 % gegenüber 52 % bei den Patienten, die das Hybridregime erhalten hatten (p = 0,011). Auch im 5-Jahres OS zeigte sich ein Unterschied bei Raten von 30 % OS für die ChlVPP-Gruppe gegenüber 67 % OS bei den mit ChlVPP/ABV behandelten Patienten (p = 0,0086) (Weekes et al. 2002). Ähnlich zeigte sich in einer schwedischen Untersuchung an 88 älteren Hodgkin Patienten, dass Patienten bei Therapie mit ABVD-basierter Chemotherapie und Dosisintensität >65 % ein höheres Gesamtüberleben erreicht wurde, als bei Anwendung einer MOPP-basierten Chemotherapie gleich welcher RDI (Landgren et al. 2003).
Zusammenfassend werden in Ermangelung einer effektiveren und verträglicheren Alternative bei kurativer Intention in den fortgeschrittenen Stadien bei älteren Patienten meist sechs bis acht Zyklen A(B)VD gefolgt von einer Strahlentherapie angewendet. Limitierend ist aufgrund kumulativer Toxizität insbesondere bei den fortgeschrittenen Stadien eine gegenüber jüngeren Patienten reduzierte Dosisintensität und eine damit einhergehend niedrigere Remissions- und Überlebensraten (Landgren et al. 2003). Neben der bei älteren Patienten hohen Rate an hämatologischen Toxizität mit resultierenden schweren Infektionen ist besonders die erhöhte Inzidenz Bleomycin-induzierter Lungentoxizität zu beachten, die häufig einen Verzicht auf Bleomycin erforderlich macht (Böll et al. 2016; Evens et al. 2012; Evens et al. 2013; Stamatoullas et al. 2015).

Rezidiv, palliative Therapie und aktuelle Therapiestrategien mit neuen Wirkstoffen

Trotz der hohen Progress- und Rezidivraten bei älteren Patienten ist bisher keine prospektive Studie zur Behandlung bei Versagen der Erstlinientherapie bei älteren Patienten publiziert worden. Dementsprechend niedrig ist der Evidenzgrad von Empfehlungen in dieser Situation und bis auf wenige systematische Untersuchung sind weitestgehend retrospektive Untersuchungen einzelner Zentren die Grundlage möglicher Therapieentscheidungen. Prinzipiell sind in der Progress- oder Rezidivsituation drei Strategien denkbar:
1.
Intensivierte Salvagetherapie mit nachfolgender Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation, ggfs. gefolgt von einer konsolidierenden Bestrahlung
 
2.
Konventionelle Polychemotherapie und/oder eine Bestrahlung in kurativer Intention bei lokalisiertem Rezidiv
 
3.
Palliative Chemotherapie, palliative Bestrahlung oder best suppportive care.
 
In einer aktuellen retrospektiven Studie der GHSG wurden die Ergebnisse von 105 älteren Patienten mit einem medianen Alter von 66 Jahren untersucht, die in Erstlinienstudien der GHSG behandelt worden waren und in der Folge ein Rezidiv erlitten haben. Bei sehr Individueller Behandlung der Patienten wurden die Behandlungsstrategie in die oben genannte drei Gruppen eingeteilt (Böll et al. 2013b). Eine intensivierte Salvagetherapie (intensivierte Tx, z. B. DHAP, Dexa-BEAM) erhielten 22 % der Patienten, eine konventionelle Polychemotherapie (PolyCTx/Rx z. B. ABVD) und/oder Bestrahlung erhielten 42 % und rund ein Drittel der Patienten (31 %) erhielten eine palliative Chemotherapie, palliative Bestrahlung oder best supportive care (Palliative Tx). Bei variablen Patienten- und Erkrankungscharakteristika wurde ein prognostischer Score angewendet, der anhand der Faktoren 1. Frührezidiv (<12 Monate), 2. klinisches Stadium III-IV und 3. Anämie eine Einteilung in zwei Risikogruppen erlaubte (Josting et al. 2002). Das mediane Gesamtüberleben in der gesamten Gruppe von 12 Monaten (Abb. 3a) konnte anhand des Risikoscores in zwei Gruppen unterteilt werden: bei Vorliegen von einem oder keinem der genannten Risikofaktoren betrug das 3-Jahres OS 59 % (95 % CI: 44–74 %), während bei Patienten mit zwei oder drei der Faktoren nur ein 3-Jahres OS von 9 % vorlag (95 % CI: 1–18 %). Bei Hochrisikopatienten mit zwei oder drei der Risikofaktoren unterschied sich das Überleben bei den unterschiedlichen Behandlungsstrategien nicht (Abb. 3c), während in der niedrig-Risiko Gruppe bei Behandlung mit Polychemotherapie/Bestrahlung das Überleben signifikant besser war als bei intensivierter oder palliativer Behandlung (Abb. 3b) (Böll et al. 2013b). Während kleine retrospektive Analysen einzelner Zentren nahelegen, dass bei ausgewählten älteren Patienten eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation ähnliche Ergebnisse hat wie bei jüngeren Patienten, war in der GHSG-Analyse die eigentliche Hochdosistherapie nach Salvagetherapie nur bei einer Minderheit von Patienten überhaupt möglich, am ehesten da viele Patienten bereits unter Salvage schwere Toxizität erlitten oder aufgrund von Progress die Therapie abbrechen mussten (Puig et al. 2011; Böll et al. 2013b).
Zusammenfassend wird bei limitierter Datenlage die Therapieentscheidung im Rezidiv im Wesentlichen von individuellen Charakteristika wie Komorbidität, Dauer der Remission nach Erstlinientherapie und dem Patientenwunsch abhängen. Bei spätem Rezidiv kann die Anwendung von Polychemotherapie-Schemata aus der Erstlinie wie ABVD, PVAG, CHOP oder auch die orale Therapie mit PECC (Prednisolon, Etoposid, Chlorambucil und Carmustin) erneute Remission ermöglichen (Böll et al. 2013b). Ebenso kann bei lokalisiertem Rezidiv eine Bestrahlung, sofern möglich, langdauernde Remissionen ermöglichen (Josting 2005). Bei der Entscheidung zur palliativen Therapie, egal ob in Erstlinien- oder Rezidivsituation, ist eine Therapie mit Alkylanzien (z. B. Trophosphamid, Procarbazin), Gemcitabin, Vinca-Alkaloiden und Platinderivaten möglich (Santoro et al. 2000; Böll et al. 2013b). Insbesondere in der Rezidivsituation sollte auch eine palliative Monochemotherapie mit großer Vorsicht und frühzeitiger Anpassung oder Beendigung bei Auftreten von Toxizität erfolgen. In der o. g. Studie an älteren Patienten im Rezidiv verstarben bemerkenswerterweise auch bei palliativer Therapie 9 % der Patienten an akuter Toxizität der Behandlung, so dass insbesondere bei vorbehandelten Patienten von einer hohen Vulnerabilität auszugehen ist (Böll et al. 2013b).
Die aktuelle Entwicklung neuer Wirkstoffe mit günstigerem Toxizitätsprofil ermöglicht in Zukunft neue Therapieoptionen für ältere Patienten mit Rezidiv eines Hodgkin-Lymphoms. So ist das anti-CD30 Immunkonjugat Brentuximab vedotin bei Patienten mit Rezidiv oder Progress, die nicht für eine Hochdosistherapie in Frage kommen bereits zugelassen (Younes et al. 2012). Ergebnisse in der Erstlinienbehandlung älterer Hodgkin Patienten mit Brentuximab vedotin wurden im Rahmen einer der Phase II-Studie berichtet. Forero-Torres und Kollegen behandelten 27 Patienten mit einem medianen Alter von 78 Jahren (Range: 64–93 Jahre) mit bis zu 16 Zyklen Brentuximab vedotin. Einschlusskriterium war, dass entweder der behandelnde Arzt entschieden hatte, dass ein Patient aufgrund von Komorbidität nicht für eine kurative Polychemotherapie wie ABVD geeignet war, oder dass nach Aufklärung über mögliche Therapieoptionen eine Polychemotherapie abgelehnt wurde (Forero-Torres et al. 2015). Bemerkenswerterweise wurden also eben solche Patienten in diese Studie eingeschlossen, für die bisher aufgrund expliziten Ausschlusses aus den meisten Studien die geringste Evidenz zur Behandlung vorliegt, die aber nach epidemiologischen Daten einen signifikanten oder gar den überwiegenden Anteil der älteren Hodgkin Patienten darstellen (Proctor und Wilkinson 2007; Sjöberg et al. 2012; Evens und Hong 2013). Die Patienten erhielten im Median 8 Zyklen Brentuximab vedotin und die häufigste Nebenwirkung war wie zu erwarten eine periphere Neuropathie, die als Grad 3 PNP bei 26 % der Patienten und insgesamt bei 78 % der Patienten auftrat. Grad 4 Nebenwirkungen oder therapieassoziierte Todesfälle wurden nicht festgestellt. Für die Wirksamkeitsanalyse waren 26 Patienten auswertbar und hier zeigte sich eine Gesamtansprechrate von 92 % mit kompletter Remission bei 73 % (19/26) der Patienten. Die Medien Dauer des Ansprechens von 9,1 Monaten (Range: 2,8–20,9 Monate) und das mediane PFS von 10.5 Monaten (Range: 2,6–22,3 Monate) waren kurz und auch bei Patienten in CR betrug das mediane PFS weniger als ein Jahr (11,8 Monate, Range: 4,1–22,3 Monate) (Forero-Torres et al. 2015). Aktuelle Studien zur Kombination von Brentuximab mit Bendamustin/Dacarbazin (NCT01716806) oder zur Implementierung von Brentuximab anstelle von Vincristin in CHOP (NCT02191930) oder in AVD (NCT01476410) werden zeigen, ob eine begleitende Chemotherapie diese Ergebnisse verbessern kann.
Erste Ergebnisse zur Kombination der immunmodulatorischen Substanz Lenalidomid mit AVD (AVD-Rev) zeigen als proof of principle, dass eine Kombination neuer Wirkstoffe mit klassischer Chemotherapie möglich und hocheffektiv ist, wenngleich die Toxizität unverändert limitierend sein könnte (Boell et al. 2013).
Zuletzt haben Immuncheckpoint Inhibitoren wie Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab bei unterschiedlichen Tumorentitäten auch in schwerst vorbehandelten Patienten bemerkenswerte Wirkung gezeigt (Pardoll 2012). Auch beim Hodgkin-Lymphom weisen erste Ergebnisse aus Phase I-II-Studien auf hohe Ansprechraten unter weitestgehend reversiblen Nebenwirkungen hin, so dass ein völlig neuartiges Therapieprinzip ohne die Nebenwirkungen einer Chemotherapie möglicherweise auch für die vulnerable Population älterer Hodgkin Patienten in unmittelbarer Zukunft verfügbar wird (Jezeršek Novaković 2016; Elias et al. 2016).
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