Geriatrische Onkologie
Autoren
Nadine Schulte und Matthias Ebert

Magenkarzinom beim alten und geriatrischen Patienten

Das Magenkarzinom tritt in höherem Alter häufiger auf, so dass bei steigender Lebenserwartung die Behandlung des geriatrischen onkologischen Patienten zunehmend wichtig wird. Die aus Studien etablierten Konzepte repräsentieren häufig nicht die Besonderheiten im Alter. Anhand verschiedener Studien bei älteren Patienten sowie Subgruppenanalysen und gepoolten Analysen soll im folgenden Kapitel die Evidenz der Therapie beim Magenkarzinom für ältere Patienten genauer beleuchtet werden.

Einleitung

Das Magenkarzinom stellt eine der häufigsten malignen Erkrankungen weltweit dar und liegt in Bezug auf Tumor-assoziierte Todesfälle an dritter Stelle. Die Inzidenz steigt mit dem Alter an, so dass bei zunehmender Lebenserwartung geriatrische Patienten ein zunehmend großes Patientengut darstellen (Jung et al. 2014). Gemäß der SEER Datenbasis entwickeln 60 % der Patienten ein Magenkarzinom nach dem 65. Lebensjahr, ein Drittel sogar nach dem 75. Für eine palliative Chemotherapie konnten sowohl eine Verlängerung des Gesamtüberlebens als auch eine Verbesserung der Lebensqualität gezeigt werden. Häufig erhalten jedoch ältere und alte Patienten weniger aggressive Therapien. Alter konnte bisher nicht als unabhängiger Risikofaktor für ein schlechteres Therapieergebnis gezeigt werden. Die Unterscheidung von Patienten, die trotzdem von einer aggressiveren Therapie profitieren erscheint daher essentiell wichtig.

Chirurgische Therapie

Der Anteil älterer Patienten wächst auch im Bereich der Chirurgie zunehmend. Wichtig für die Entscheidung bezüglich Resektion ist die Betrachtung, dass ältere Patienten altersbedingte physiologische Veränderungen aufweisen. Dazu gehören eine reduzierte Organreserve, Komorbiditäten sowie mentale Einschränkungen. Diese Tatsache führt dazu, dass die Operation beim alten und betagten Patienten eher abgelehnt wird. Die Datenlage zur perioperativen Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten ist insgesamt heterogen, und häufig nur aus retrospektiven Studien und Studien mit kleinen Fallzahlen erhoben. Neuere Studien legen jedoch nahe, dass durch die Verbesserungen im Bereich des chirurgischen sowie perioperativen Managements als auch der anästhesiologischen Verfahren die Komplikationsrate deutlich gesenkt werden konnte (Pisanu et al. 2007; Fujiwara et al. 2012).
Eine kürzlich erschienene retrospektive Studie konnte keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf postoperative Komplikationen bei älteren Patienten erheben. Tatsächlich hatten ältere Patienten eine niedrigere Gesamtüberlebensrate, die krankheitsspezifische Überlebensrate war jedoch in der Gruppe der geriatrischen Patienten identisch (Takeshita et al. 2013). Eine erhöhte postoperative Morbidität scheint nach den vorhandenen Daten nicht primär mit dem Alter assoziiert, sondern vor allem mit vorhandenen Komorbiditäten, die bei älteren Patienten häufiger sind (Jeong et al. 2010). Die Morbidität nach radikaler Gastrektomie lag in dieser prospektiven Studie bei 14,2 %. Der am strengsten assoziierte Risikofaktor war dabei eine kardiale Grunderkrankung vor allem unter Antikoagulanzien-Therapie: Odds-Ratio 6.7. Auch eine chronische Lebererkrankung erhöhte die postoperative Morbidität. Für eine Leberzirrhose Child A lag die Odds-Ratio bei 8.4, für Child B sogar bei 9.38.
Mögliche Erklärungen für die nicht erhöhte Morbidität beim älteren Patienten sind zum einen die erhöhte Vigilanz bezüglich postoperativer Organfunktion. Zum anderen erhalten ältere Patienten häufiger eine limitierte Lymphknotendissektion. Diese wiederum ist mit einer niedrigeren perioperativen Mortalität assoziiert als die bei jüngeren Patienten übliche D2-Lymphknotendissektion.
Eine andere retrospektive Studie berichtet über eine erhöhte Rate an schweren Komplikationen bei älteren Patienten auch ohne vorbestehende Grunderkrankung (Hayashi et al. 2012).
In Anbetracht der heterogenen Datenlage sollte bei älteren Patienten eine genaue Evaluation bezüglich des Operationsausmaßes (totale vs. subtotale Gastrektomie) und dem Ausmaß der Lymphknotendissektion erfolgen.
Ein guter Prädiktor für das Ergebnis nach Gastrektomie scheint der präoperative Ernährungsstatus zu sein. In einer Studie von Watanabe et al. war dieser in der Gruppe der Älteren bereits präoperativ signifikant niedriger. Ein schlechter Ernährungszustand war dabei mit einer erhöhten postoperativen Morbidität assoziiert (Watanabe et al. 2012).
Weiterhin ist entsprechend der Datenlage zur Gastrektomie häufig eine ausgeprägte Veränderung der Ernährung sowie Resorption mit einer Verschlechterung des postoperativen Ernährungszustandes zu erwarten. Diese Veränderungen korrelieren streng mit einer Verschlechterung der Lebensqualität. Zur Verbesserung der Lebensqualität sollte daher bei älteren Patienten die subtotale Gastroektomie auch unter onkologischen Gesichtspunkten der Gastrektomie vorgezogen werden (Takeshita et al. 2013).
Morbidität und Mortalität
  • Die perioperative Mortalität und Morbidität scheint bei älteren Patienten nicht erhöht, wobei schwere Komplikationen häufiger sind. Aufgrund der heterogenen Daten bezüglich postoperativer Morbidität und Mortalität muss ein besonderes Augenmerk auf das perioperative Management und die Patientenselektion gelegt werden.
  • Die D2-Lymphknotendissektion scheint bei älteren Patienten einen nur geringen Effekt auf die krankheitsassoziierte Mortalität zu haben. Es kann aber eine Erhöhung der postoperativen Morbidität verzeichnet werden, so dass aus onkologischer Sicht bei hochbetagten Patienten eine limitierte Lymphknotendissektion empfohlen werden kann.
  • Die Lebensqualität ist nach subtotaler Gastrektomie deutlich besser als nach totaler Gastrektomie, so dass diese beim geriatrischen Patient empfohlen werden sollte.

Perioperative Chemotherapie

Die perioperative Therapie stellt seit der MAGIC-Studie in europäischen Ländern das Standardvorgehen beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom dar (Cunningham et al. 2006). Hierbei zeigte sich eine Verbesserung der 5-Jahresüberlebensrate von 23 % auf 36 % (P = 0,009) bei einer alleinigen chirurgischen Therapie gegenüber einer Vortherapie mit dem ECF-Schema (Epirubicin, Cisplatin, 5-Fluorouracil). In einer Subgruppenanalyse konnten dabei keine signifikant unterschiedlichen Ergebnisse bei höherem Alter erhoben werden.
Eine weitere französische Studie verglich eine perioperative Chemotherapie mit 5-Fluorouracil und Cisplatin mit alleiniger Chirurgie (Ychou et al. 2011). In dem Behandlungsarm mit Chemotherapie konnten dabei Überlebensraten von 38 % gegenüber 24 % und damit hoher Korrelation mit der MAGIC-Studie gezeigt werden. Daten zu älteren Patienten waren in dieser Studie jedoch nicht zu erheben.
Aktuell untersuchte die FLOT-4 Studie die Therapie mittels FLOT (5-FU, Folinsäure, Oxaliplatin, Docetaxel) gegenüber ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU) in der perioperativen Therapie. Dabei wurden bereits 157 Patienten analysiert. Das mediane Alter lag bei 63. In Bezug auf eine komplette und subtotale Response war FLOT dem Schema mit ECF überlegen (CR 12,8 % vs. 5,1 % und SR 16,7 % vs. 10,1 %) (Pauligk et al. 2015).
Eine weitere Studie (Her-FLOT) untersuchte den zusätzlichen Effekt einer zielgerichteten Therapie bei Her2 positiven Tumoren in der perioperativen Therapie. Präliminären Daten zufolge kann das Ansprechen darunter weiter erhöht werden.
Eine Auswertung bezüglich einer Subgruppe älterer Patienten liegt zu diesen großen perioperativen Studien bisher nicht vor.
Insgesamt stellt die perioperative Therapie aktuell das Standardvorgehen dar. Die empfohlene Chemotherapie ist eine Triple-Therapie mit FLOT. In Analogie zu Daten aus der Palliation (s. Abschn. 5) ist bei Patienten >70 Jahre Vorsicht geboten bei einer Triple-Therapie.

Adjuvante Chemotherapie

Die Datenlage zur adjuvanten Therapie ist heterogen. Zum einen konnte in älteren, randomisierten Studien nach Gastrektomie durch adjuvante Therapie kein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden (Kulig et al. 2010; Bouché et al. 2005).
Daten neuerer Studien zeigen gegenteilige Ergebnisse. Die ACTS-GC Studie rekrutierte 1059 Patienten nach Gastrektomie mit D2-Lymphknotendissektion. Die adjuvante Therapie bestand aus dem Wirkstoff S-1 für insgesamt ein Jahr. Bei sehr gutem Nebenwirkungsprofil lagen die 5-Jahresüberlebensraten bei 71,7 % in der S1-Gruppe gegen 61,1 % in der Gruppe mit alleiniger Chirurgie (Hazard Ratio (HR), 0,669). Der Effekt war bei Patienten >70 Jahren weniger ausgeprägt (Sasako et al. 2011).
Eine weitere Studie, ebenfalls aus dem asiatischen Raum (CLASSIC-Studie) untersuchte den Effekt einer adjuvanten Therapie mit Capecitabin und Oxaliplatin über 6 Monate. Das 5-Jahres Überleben lag bei 78 % in der Interventionsgruppe gegenüber 69 % in der Beobachtungsgruppe. Die Subgruppenanalyse dieser Studie zeigte auch für Patienten >65 Jahre eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens nach 5 Jahren, nicht jedoch des Gesamtüberlebens (Noh et al. 2014).
Eine adjuvante Chemotherapie hat sich anhand dieser Daten im europäischen Raum bisher nicht etabliert.

Palliative Chemotherapie

Für die palliative Chemotherapie im Stadium IV bei Magenkarzinomen konnte sowohl eine Verbesserung des Gesamtüberlebens als auch eine Verbesserung der Lebensqualität erwiesen werden (Wagner et al. 2010). Neuere Regime beinhalten 5-Fluorouracil, Capecitabin, S-1, Oxaliplatin und Docetaxel sowie Paclitaxel und Irinotecan. In der tumorspezifischen Therapie (targeted therapy) haben sich Trastuzumab sowie Ramucirumab etablieren können (Abb. 1).

Zytotoxische Chemotherapie

Es gibt keine Phase III-Studien, die die palliative Chemotherapie spezifisch für ältere und alte Patienten evaluiert haben, aus den vorliegenden Studien gibt es jedoch Subgruppenanalysen sowie gepoolte Analysen.
In einer gepoolten Analyse von Trumper et al. wurden drei klinische Studien analysiert in Bezug auf den Benefit einer palliativen Chemotherapie bei älteren Patienten (>70 Jahre) im Vergleich zu jungen Patienten (Trumper et al. 2006). Von 1080 eingeschlossenen Patienten waren 257 über 70 Jahre alt, 78 davon waren 75–79 Jahre und 19 sogar über 80 Jahre. Es konnten keine Unterschiede in Bezug auf Ansprechraten oder Gesamtüberleben oder auch Toxizität zwischen älteren und jüngeren Patienten gesehen werden.
In einer weiteren gepoolten Analyse (Jatoi et al. 2010) wurde die palliative Chemotherapie bei Patienten >65 Jahren im Vergleich zu Patienten <65 Jahren untersucht. Von 367 eingeschlossenen Probanden waren dabei 154 (41,9 %) über 65 Jahre. Die Erstlinientherapien bestanden aus Etoposid + Cisplatin; 5-Fluorouracil + Folinsäure; 5-Fluorouracil + Levamisol; Irinotecan; Docetaxel + Irinotecan; Oxaliplatin + Capecitabin; Docetaxel + Capecitabin; Bortezomib + Paclitaxel + Carboplatin. In dieser Analyse traten gehäuft schwere unerwünschte Ereignisse in der Gruppe der älteren Patienten auf (73 % vs. 66 %, P = 0.02), das Gesamtüberleben war jedoch zur Vergleichsgruppe nicht unterschiedlich.
Diese Daten legen nahe, dass eine palliative Chemotherapie auch bei älteren Patienten sinnvoll ist, jedoch verstärkt auf besser verträgliche Regime sowie eine gute Patientenselektion geachtet werden muss.
Oxaliplatin
Zur Wirksamkeit einer Oxaliplatin-haltigen Kombinationstherapie gibt es einige Phase II-Studien bei älteren Patienten (Choi et al. 2007; Liu et al. 2008; Dong et al. 2009; Catalano et al. 2013) mit unterschiedlichen Regimen. Dabei konnte gerade in der höheren Altersgruppe ein gutes Nebenwirkungsprofil für Oxaliplatin beobachtet werden.
Größere Studien untersuchten altersunabhängig Oxaliplatin beim Magenkarzinom im Vergleich zu Cisplatin und konnten dabei eine bessere Verträglichkeit zeigen.
Die REAL-2-Studie, eine randomisierte Phase III-Studie verglich einer Therapie mit Oxaliplatin gegen Cisplatin und Capecitabin gegen 5-Fluorouracil. Die Effektivität war dabei vergleichbar (Cunningham et al. 2008).
Eine weitere Phase III-Studie der AIO verglich 5-FU und Oxaliplatin gegen 5-FU und Cisplatin ebenfalls ohne signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (Al-Batran et al. 2008). In einer Subgruppenanalyse zeigte sich hier für Patienten über 65 Jahre mit dem FLO-Regime ein signifikant besseres Ansprechen (ORR 41,3 % vs. 16,7 %) sowie progressionsfreies Überleben (PFS 6,0 Monate vs. 3,1 Monate) und Gesamtüberleben (13,9 vs. 7,2 Monate) verglichen mit FLP. Das Toxizitätsprofil war hierbei für FLO signifikant besser.
Anhand dieser zugegeben mit Einschränkung zu verwertenden Daten sollte Oxaliplatin für die Kombinationstherapie bei älteren Patienten als Standard gelten.
Docetaxel
Docetaxel konnte im Rahmen der palliativen Therapie beim Magenkarzinom ebenfalls als wirksam erwiesen werden.
Al-Batran et al. untersuchten in einer randomisierten Phase II-Studie eine Triple-Therapie mit 5-FU, Oxaliplatin und Docetaxel (FLOT) gegenüber einer Doppeltherapie mit 5-FU und Oxaliplatin (FLO) bei Patienten >65 Jahren (Al-Batran et al. 2013). Die Triple-Therapie konnte ein verbessertes Ansprechen sowie progressionsfreies Überleben für Patienten zwischen 65 und 70 mit lokal fortgeschrittenem Karzinom zeigen, nicht jedoch für Patienten über 70 Jahre und in der metastasierten Situation. Darüber hinaus zeigten sich signifikant höhere Raten an Grad 3/4 Toxizitäten für die Gruppe unter Triple-Therapie (81,9 % vs. 38,6 %, P < 0,001)
Eine Therapie mit einer Docetaxel-haltigen Dreifachkombination kann daher für ältere Patienten nicht oder nur mit Einschränkung empfohlen werden.
Orale Fluoropyrimidine
Capecitabin wurde in zwei großen randomisierten Studien gegen 5-FU bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom untersucht. Die bereits oben angeführte REAL-2 Studie zeigte dabei keine Unterlegenheit für Capecitabin mit einer Hazard Ratio von 0,86 (95 % CI 0,80–0,99) (Cunningham et al. 2008).
Eine weitere Studie von Kang et al. verglich Capecitabin in Kombination mit Cisplatin gegen 5-FU und Cisplatin, die ebenfalls Capecitabin als nicht unterlegen zeigen konnte (Kang et al. 2009).
Eine gepoolte Analyse aus beiden Studien ergibt eine Überlegenheit für Capecitabin gegenüber 5-FU in Bezug auf Gesamtüberleben und Ansprechrate, wobei einschränkend erwähnt werden muss, dass beide Studien als Nichtunterlegenheitsstudien gepowert waren. In einer Multivarianten Analyse konnte dabei für Capecitabin gerade in der Altersgruppe über 60 höhere Ansprechraten unter Capecitabin im Vergleich zu 5-FU gesehen werden (Okines et al. 2009).
Das hier in Europa seltener verwendete und vor allem im asiatischen Raum sehr gebräuchliche S-1 wurde ebenfalls gegen den bisherigen Standard 5-FU getestet (Boku et al. 2009). Auch hier konnte eine Nichtunterlegenheit gezeigt werden.
5-FU kann daher in der Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms durch Capecitabin oder auch S-1 ersetzt werden. Dies gilt insbesondere auch für ältere Patienten, die unter Capecitabin ein gutes Ansprechen zeigen.
Für ältere Patienten ist unter Berücksichtigung der Komorbiditäten und des Allgemeinzustandes in der Palliation auch eine Monotherapie mit oralen Fluoropyrimidinen eine sinnvolle Option.
Lee et al. untersuchte in einer randomisierten Phase II-Studie die Effektivität von Capecitabin oder S-1 bei Patienten über 65 Jahre (Lee et al. 2008). In diese Studie wurden 91 Patienten mit Großteils gutem Allgemeinzustand sowie wenigen Nebenerkrankungen eingeschlossen. Für beide Substanzen zeigten sich ähnliche Ansprechraten (ORR 28,9 % für S-1, 27,2 % für Capecitabin) bei sehr guter Verträglichkeit. Unter Capecitabin konnte eine erhöhte Rate an Hand-Fuß-Syndrom sowie Stomatitis gefunden werden.
In einer weiteren Studie an Patienten über 75 Jahren wurde durch Koizumi et al. in einer Phase II-Studie mit einer S-1 Monotherapie ein Ansprechen von 21,2 % mit medianem PFS von 3,8 Monaten sowie medianem Gesamtüberleben von 15,7 Monaten berichtet (Koizumi et al. 2010). Das sehr gute Gesamtüberleben wird der hohen Rate an Zweitlinientherapien zugeschrieben.
Basierend auf diesen Daten kann die Monotherapie mit oralen Fluoropyrimidinen bei älteren und alten Patienten, die keine Kombinationstherapie erhalten können, empfohlen werden.
Bezüglich der Kombinationstherapie bei älteren Patienten konnte die Interimsanalyse einer Phase III-Studie (Capecitabin versus Capecitabin und Oxaliplatin bei Patienten >70 Jahre) in der Erstlinie ein medianes progressionsfreies Überleben von 7 Monaten für XELOX gegenüber 3 Monaten für die Monotherapie darstellen (HR = 0,33, 95 % CI 0,17–0,64). Auch das Gesamtüberleben war für XELOX deutlich länger (14 vs. 6 Monate, HR = 0,60, 95 % CI 0,29–1,23) (Hwang et al. 2015). Die Toxizität war im Kombinationsarm nicht erhöht. Die Studie wurde aufgrund der Überlegenheit im Kombinationsarm vorzeitig beendet.
Eine Kombinationstherapie sollte auch beim älteren Patienten und gutem Allgemeinzustand in der Palliation die Standardtherapie sein. Als gut verträglich hat sich dabei die Kombination von Fluoropyrimidinen mit Oxaliplatin gezeigt.

Targeted Therapie

Insgesamt ist die Datenlage aus Studien in Bezug auf zielgerichtete Therapien bei älteren Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom eingeschränkt.
Trastuzumab
In der ToGA-Studie, die Trastuzumab bei Her2 positiven Magenkarzinomen fest in der Therapie etablierte, konnte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von 11,1 auf 13,8 Monate gezeigt werden (HR = 0,74, P = 0,046) (Bang et al. 2010). Eine Subgruppenanalyse von Patienten ≥60 Jahren zeigte vergleichbare Ergebnisse.
Bei insgesamt sehr guter Verträglichkeit der Trastuzumab-Antikörpertherapie, stellt diese eine gute Option für alte und ältere Patienten mit Her2 positiven Magenkarzinomen dar.
Ramucirumab
Ein weiterer neuer Antikörper in der Therapie des metastasierten Magenkarzinoms ist Ramucirumab. Dieser wurde beim Magenkarzinom in zwei randomisierten Phase III-Studien in der Zweitlinie untersucht. Die REGARD Studie konnte eine Verlängerung des Überlebens von 3,8 auf 5,2 Monate zeigen (HR = 0,776, P = 0,047) (Fuchs et al. 2014). Wie für andere VEGF-Antikörper auch konnte eine etwas erhöhte Rate an hypertonen Blutdruckveränderungen verzeichnet werden, bei insgesamt sehr gutem Nebenwirkungsprofil.
Die RAINBOW Studie untersuchte die Kombination von Ramucirumab mit Paclitaxel gegen Paclitaxel allein in der Zweitlinie. 38 % der Patienten in dieser Studie waren über 65 Jahre alt. Das mediane Überleben lag bei 9,6 gegenüber 7,4 Monaten zu Gunsten der Kombination (HR = 0,807, P <0,001) (Wilke et al. 2014). Die Subgruppenanalyse der Patienten über 65 Jahre zeigte ähnliche Ergebnisse (10,7 vs. 8,7 Monate, HR = 0,86). Sowohl für jüngere als auch ältere Patienten zeigten sich mit Ramucirumab höhere Raten an Grad 3/4 Neutropenien.
Die Therapie mit Ramucirumab als Monotherapie, wie auch in der Kombination, stellt nach aktuellem Wissensstand eine sinnvolle Zweitlinienoption auch bei geriatrischen Patienten dar.
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