Screening von Kopf-Hals-Tumoren

Am anfälligsten für eine HNC-Diagnose im Spätstadium sind Personen ohne Krankengeschichte oder relevante Komorbidität, weil frühe HNC-Symptome oft unspezifisch sind und keine ausreichenden Informationen für die Frühdiagnose bieten (Vigneswaran und Williams 2014). Abgesehen von der Aufmerksamkeit in Bezug auf starke erbliche Risikofaktoren besteht der wirksamste und strategischste Ansatz zur HNC-Reduktion darin, Menschen mit hohem Risiko zu identifizieren und bei ihnen Risikofaktoren zu erheben: Tabakrauchen/-kauen, Betelkauen oder Nutzung anderer rauchfreier oraler Tabakprodukte (insbesondere von Personen aus Ländern des Pazifikgebiets und aus Südostasien), hoher Alkoholkonsum und sexuelle Aktivität. Für diese Anamnese und entsprechender Folgeuntersuchungen eignen sich direkte Patientenkontakte, obwohl die Wirksamkeit dieses Verfahrens als Screening-Strategie nach wie vor ein nicht ausreichend beforschter Bereich ist.

Effekte des HNC-Screenings in Form von Screening-Messen und mobilen Kliniken, die auf Bevölkerungsgruppen mit höherem Risiko abzielen, waren bisher inkonsistent (Moore et al. 2012; Carter et al. 2013). Frühere Studien haben gezeigt, dass diese Hochrisikogruppe unterschiedlich definiert ist. In der Analyse einer Fall-Kontroll-Studie in Kerala, Indien, hatten Personen mit niedrigstem Sozialstatus (SES), definiert durch Beruf und Bildungsniveau, eine höhere Inzidenz von prämalignen Befunden beim Screening (Hashibe et al. 2003). Zudem vermeiden Patienten mit niedrigem SES Screening-Angebote oder haben keinen Zugang zu diesen (Freiser et al. 2016). Hapner und Wise untersuchten den Nutzen der Beurteilung aktueller und vergangener Rauchstoffe während des HNC-Screenings (Hapner und Wise 2011). Die Teilnehmer wurden bei einem Autorennen, einer Veranstaltung der National Association of Stock Car Racing, rekrutiert, wo die Forschenden einen höheren Anteil an Personen mit einer Vorgeschichte von Alkohol- und Tabakkonsum erwarteten. Sie kamen zu dem Schluss, dass Teilnehmer per täglicher Packung Zigaretten ein 1,95-fach erhöhtes Risiko für ein anormales Resultat einer Screening-Untersuchung hatten (Hapner und Wise 2011). Von den 25 % der Teilnehmer, die eine Nachbeobachtung benötigten, waren 13 % derzeitige Raucher und 8 % Nichtraucher. Diese Studien wiesen allerdings einige Schwächen aus, weitere relevante Literatur liegt kaum vor.

Das Screening auf HNC kann eine visuelle Inspektion auf Tonsillenasymmetrie und Schleimhautanomalien sowie eine Halsknotenpalpation beinhalten. Es gibt Hinweise darauf, dass wiederholte Mundhöhleninspektion und -untersuchung ein wirksames Screening-Tool für Patienten sein können, die häufig Kontakt mit primärmedizinischen Leistungserbringern haben. Die Kontinuität der Versorgung mit demselben Primärversorgungsanbieter allein war in entsprechenden Studien unabhängig mit einer früheren Diagnose für HNC assoziiert (Lingen et al. 2017a, b). Ein Dosis-Wirkungs-Muster fand sich für die kontinuierliche Primärversorgung und eine frühere Diagnose von Mundhöhlenkrebs, nicht aber bei Kehlkopf- oder Rachenkrebs (Lingen et al. 2017a, b).

Seit 2017 sind Ärzte in den USA verpflichtet, eine Mundraumuntersuchung im Rahmen von Patientenkontakten durchzuführen (Lingen et al. 2017a, b). Zu den Empfehlungen, die kürzlich vom Council on Scientific Affairs der American Dental Association (ADA) veröffentlicht wurden, gehören (Lingen et al. 2017a, b):

Allerdings waren die Belege dafür, dass die Mundinspektion zur Verringerung von HNC führt, beschränkt (Lingen et al. 2017a, b).

Für asymptomatische Personen mit durchschnittlichem Risiko wurde eine visuelle Untersuchung im Rahmen einer krebsbedingten Untersuchung während routinemäßiger medizinischer körperlicher Untersuchungen durch die American Cancer Society empfohlen (Smith et al. 2017). Diese Untersuchung beinhaltet oft die Suche nach Leukoplakien und Erythroplakie-Läsionen, die zu Krebs übergehen können (Brocklehurst et al. 2013). Die vom US-Gesundheitsministerium herausgegebene strategische Übersicht „Gesunde Menschen 2020“ („Healthy People 2020“) hat sich zum Ziel gesetzt, die Zahl der Erwachsenen mit einem jährlichen Mundkrebs-Screening von 23 % auf 29 % zu erhöhen (US Department of Health and Human Services 2014). Trotz dieser Empfehlungen geben nur 15–19 % der Erwachsenen im Alter von 40 Jahren an, eine entsprechende Untersuchung in ihrem Leben erhalten zu haben (Macek et al. 2003; Horowitz und Nourjah 1996; Tomar und Logan 2005). Es gibt derzeit keinen Standard- oder Routinescreening-Test zur Diagnose von Lippen-, Mundhöhlen- und Rachenkrebs, und es wurden bisher keine Screening-Richtlinien für die Früherkennung von Lippen-, Mundhöhlen- und Rachenleukoplakie- und Erythroplakie-Läsionen oder Krebserkrankungen in der Gesamtbevölkerung entwickelt.

In der bisher größten randomisierten kontrollierten Studie mit über 100.000 registrierten indischen Patienten war das visuelle Screening auf Mundhöhlenkrebs bei der Früherkennung von Tabak- und Alkoholkonsumenten mit hohem Risiko wirksam (Sankaranarayanan et al. 2005). Die Teilnehmer hatten keine bekannten Komorbiditäten, waren 35 Jahre und älter, hatten keine Vorgeschichte von Mundhöhlenkrebs und wurden zu Berufs- und Lebensgewohnheiten befragt, einschließlich Tabakrauchen/-kauen und Alkoholkonsum. Geschulte Mitarbeiter des Gesundheitswesens untersuchten Personen mit hoch riskantem Verhalten, indem sie die Labial- und Bukkalschleimhaut, den retromolaren Bereich, die Gingiva, die vordere Zunge, den Mundboden und den harten Gaumen bei hellem Tageslicht und/oder mithilfe einer Taschenlampe untersuchten. Ein positiver Screening-Test wurde definiert als das Vorhandensein einer oder mehrerer der vorab als referenzierbar definierten Läsionen. Im Screening positive Personen wurden zur weiteren Untersuchung überwiesen, und im Screening negativen Personen wurde empfohlen, nach 3 Jahren für maximal 3 Runden an einem Wiederholungsscreening teilzunehmen. Am Ende der Studie war die Rate der Todesfälle durch Mundkrebs in der HNC-Screening-Gruppe 9 Jahre nach Beginn des Screenings niedriger als in der Kontrollgruppe, obwohl die Raten statistisch nicht signifikant unterschiedlich waren. Wichtig ist, dass die Mundkrebsrate in der Screening-Gruppe bei Tabak- und Alkoholkonsumenten deutlich niedriger war. Ein ähnlicher Befund wurde nur bei Männern in Bezug auf die Sterblichkeitsrate bei Mundkrebs beobachtet.

Eine große Studie zur Entdeckung von Mundkrebsläsionen bei Patienten in Indien und Sri Lanka ergab Hinweise für den Nutzen eines kontinuierlichen Screenings (Sankaranarayanan 1997). Dies wurde auch durch eine randomisierte kontrollierte Studie in Kerala, Indien, unterstützt, die zeigte, dass bei Patienten, die an wiederholten visuellen Inspektionsrunden teilnahmen, eine größere Verringerung der Mortalität an Mundhöhlenkrebs beobachtet wurde. So wurde eine Verringerung der Inzidenz von Mundhöhlenkrebs um 38 % (95 %-KI 8–59 %) und eine 81 %ige Verringerung der Mundhöhlenkrebssterblichkeit (95 %-KI 69–89 %) bei Tabak- und/oder Alkoholkonsumenten beobachtet, die an 4 qualifiziert durchgeführten Screening-Runden teilnahmen (Sankaranarayanan et al. 2013). Eine von derselben Gruppe veröffentlichte Kosten-Nutzen-Studie ergab, dass visuelles Screening zu angemessenen Kosten auch für einkommensschwache Bevölkerungen angeboten werden könnte – unter 6 US-Dollar (USD) pro Person (Subramanian et al. 2009). Die zusätzlichen Kosten pro eingespartem Lebensjahr betrugen 835 USD für alle Screening-berechtigten Personen und 156 USD für Tabak- und/oder Alkoholkonsumenten mit hohem Risiko (Subramanian et al. 2009). Nach 9 Jahren (3 Screening-Programmzyklen) betrug der Nutzen 269 gewonnene Lebensjahre pro 100.000 Personen und 1437 gewonnene Lebensjahre pro 100.000 Risikopersonen. Es bleibt zu klären, ob dieser Ansatz für ein Screening-Programm die Sterblichkeit an Mundhöhlenkrebs in westlichen und in risikoarmen Populationen reduzieren kann.

Im Vergleich zur visuellen Untersuchung haben Toluidinblau-Färbung, Pinselbiopsie/Zytologie oder Fluoreszenzbildgebung keine überlegene Sensitivität und Spezifität als primäres Screening-Tool oder Ergänzung zum Screening (Brocklehurst et al. 2013; Lingen et al. 2008). Ein systematischer Cochrane-Review ergab, dass die Mortalität von Mundhöhlenkrebs durch die Nutzung dieser Techniken im Screening über die visuelle Inspektion hinaus nicht reduziert wurde (Brocklehurst et al. 2013). Eine Verringerung des Sterblichkeitsrisikos um 24 % wurde nur bei Alkohol- oder Tabakkonsumenten festgestellt (Brocklehurst et al. 2013). Eine weitere systematische Literaturübersicht zu Toluidinblau, einer Vielzahl anderer Visualisierungsadjunkte und Zytopathologie in der Screening-Durchführung zeigte im Vergleich zur Biopsiebestätigung inkonsistente Sensitivität, Spezifität und positive Vorhersagewerte (Patton et al. 2008). Die klinische Praktikabilität der oralen visuellen Testergänzungstechniken ist somit nicht gut etabliert und erfordert weitere Untersuchungen in verschiedenen Populationen und Screening-Kontexten, größere Stichproben und die Standardisierung von Risiko-Screening-Kriterien.

Die verbesserte Prognose und das mediane Überleben von Patienten mit HPV-positivem Oropharyngealkrebs (OPC) haben die Forschung an molekularen Modalitäten, die auf weniger invasive und frühere OPC-Detektion optimiert sind, weiter vorangetrieben. Wenn molekulardiagnostische Tests richtig in die aktuelle klinische Praxis integriert werden, können sie zur Risikostratifizierung in Bezug auf Entwicklung, Prognose und Management von HNC beitragen. Bisher gibt es keine aktuellen Richtlinien oder Empfehlungen für das HPV-spezifische OPC-Screening. Das College of American Pathologists empfiehlt, neu diagnostizierte OPC-Patienten auf Hochrisiko-HPV zu testen, entweder aus dem Primärtumor oder aus zervikalen Knotenmetastasen, wobei p16-Immunhistochemie mit einem 70 %igen nuklearen und zytoplasmatischen Färbeschwellenwert verwendet wird (Chaturvedi et al. 2018). Die routinemäßige Prüfung von Nichtplattenepithel oder nicht oropharyngealen Karzinomen auf HPV wird nicht empfohlen (Chaturvedi et al. 2018).

HPV-Detektionstechniken, die klinisch eingesetzt werden können, bestehen aus 3 Hauptkategorien (Ha und Califano 2002):

Beide Goldstandards für die Beurteilung einer HPV-Infektion beinhalten direkte molekulare Methoden: Polymerase-Kettenreaktion (PCR) (direkt) oder In-situ-Hybridisierung (ISH) einer Tumorbiopsie. Die Tests können an frischen/gefrorenen Proben oder Formalin-fixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeproben durchgeführt werden und sind im Handel erhältlich.

Obwohl hochempfindlich und kostengünstig, erfordern Standard-PCR-Techniken eine strenge Qualitätskontrolle: Sie können leicht einer Kontamination unterliegen, wenn sie nicht rigoros durchgeführt werden. Die PCR-Amplifikation der viralen E6-/E7-Boten-RNA (reverse Transkriptase) gilt als der genaueste Test zum Nachweis funktionell kausaler HPV in Tumorproben, da er transkriptionsaktive HPV (Nuovo 2011) erkennt.

ISH für hoch riskante HPV hat mit 100 % eine hohe Spezifität (Smeets et al. 2007). Obwohl ISH zwischen episomaler und integrierter HPV-DNA unterscheiden kann, indem das Vorhandensein von diffusen versus punktuell angeordneten Signalen ausgewertet wird, ist dies für die Krebsprognose nicht wichtig (D’Souza et al. 2014). Die Sensitivität ist mit 83 % gering (Smeets et al. 2007) und kann mit ISH-Kits mit Signalverstärkung und ISH-Assays verbessert werden kann. Diese Assays sind hinsichtlich der Sensitivität nicht ausreichend klinisch validiert, um in Routinescreenings verwendet zu werden, sie sind technisch aufwendig und können die verbleibenden 15 % der Hochrisiko-HPV-Typen nicht detektieren (Venuti und Paolini 2012).

Proxy-Methoden der HPV-Detektion umfassen Immunhistochemie mit Anti-E6-/-E7-Antikörpern und zirkulierenden Antikörpern gegen frühe HPV-Proteine. Die Antikörperreaktion auf L1 ist ein schlechter Test und nicht zuverlässig, während Antikörper gegen E-Antigene bei OPC im Vergleich zum Einsatz bei Gebärmutterhalskrebs sehr robust sind (D’Souza et al. 2014). Onkoproteine und Antikörper gegen HPV-Onkoproteine (E1, E2, E6 und E7) können im Serum, Speichel und Plasma nachgewiesen werden. HPV-16-Antikörper gegen E6-Protein können einer klinische Manifestation um bis zu 10 Jahre und der klinischen Diagnose um ca. 2 Jahre vorausgehen (D’Souza et al. 2014; Wang et al. 2015; Rettig et al. 2015). HPV16-Antikörper gegen E6 und das HPV-Seromuster für OPC hatten eine hohe Sensitivität (beide ≥96 %), Spezifität (beide 98 %) und eine hohe diagnostische Genauigkeit (≥97 %) (Holzinger et al. 2017). In einer neuen klinischen Studie (The HPV-related Oropharyngeal and Uncommon Cancers Screening Trial of Men, HOUSTON, Registriernummer NCT02897427) wird bewertet, ob die Einbeziehung von serologischen HPV-Antikörpertests, die bis zu 10 Jahre vor der durchschnittlichen Zeit der HNC-Diagnose auftreten, bei der Untersuchung von HPV-assoziiertem Krebs verwendet werden kann (Chaturvedi et al. 2018).

Obwohl diese Methoden Potenzial für die Früherkennung haben, reichen die Nachteile von mangelnder Validierung oder praktischer klinischer Anwendung über schwierige technische Aspekte für Routineuntersuchungen bis zum Fehlen einer kurativen Frühintervention und mangelnden Durchführungs- oder Screening-Standardisierungen. In Bezug auf die Prognose vor Beginn einer Behandlung zeigte eine retrospektive Kohortenstudie an Speichel- und Plasmaproben von OPC-Patienten, die auf HPV-16-E6- und -E7-DNA analysiert wurden, interessante Ergebnisse: Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert und negativer Vorhersagewert betrugen 76 %, 100 %, 42 % bzw. 100 % (Ahn et al. 2014).

Speichelspülungen (Chuang et al. 2008), HPV-Antikörper (Fakhry et al. 2016) und HPV-DNA im Plasma (Capone et al. 2000) können auf HPV-positiven Krebs, Krebsrezidive oder metastasierende Erkrankungen hinweisen. Speichelspül- oder Tupfertests für orale HPV werden nur in wissenschaftlichen Studien verwendet. Die Sensitivität des Speicheltests ist gering, und die Unterscheidung zwischen Tumorzellen oder HPV-Infektionen erscheint schwierig (Venuti und Paolini 2012).

Indirekte Tests, die mit HPV korrelieren, umfassen die Immunhistochemie zum Nachweis der p16-Expression und DNA/RNA-Mikroarrays. p16-Immunhistochemie hat eine hohe Sensitivität. In Nicht-OPC-Lokalisationen sind 5–20 % p16-positiv, während bei 5 % der positiven OPC-Lokalisationen HPV-16- oder andere Hochrisiko-Serotyp-DNA fehlen. Dieser Anteil schwankt zwischen den Studien und reicht von 1,4–14 %. Dies kann auf Unterschiede im verwendeten HPV-Test oder bei der Populationsprävalenz zurückgehen (Thavaraj et al. 2011; Lewis et al. 2010). Der prognostische Wert der positiven p6-Immunchemie im PCR- oder RT-Negativtumor ist unklar. Für die p16-Expression in OPC, bei der 85 % der p16-positiven Tumoren PCR- oder RT-positiv sind, haben Studien je nach untersuchter Ergebnismaßzahl durchweg starke Unterschiede im Gesamt-, krankheitsfreien, rezidivfreien und krankheitsspezifischen Überleben gezeigt (Lewis et al. 2010; Rischin et al. 2010; Weinberger et al. 2004; Reimers et al. 2007; Shi et al. 2009; Ang et al. 2015).