Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Dana Kristjanson und Hajo Zeeb

Screening von Kopf-Hals-Tumoren

Kopf-Hals-Tumoren („head and neck cancers“, HNC) der Lippen- und Mundhöhle, des Rachens, des Kehlkopfes, der Speicheldrüsen sowie der Nasen- oder Nasengänge beginnen überwiegend in den Plattenepithelzellen (90 % aller HNC), die die feuchten, schleimförmigen Oberflächen im Mund, in der Nase und im Rachen auskleiden. Angesichts des oft hoch aggressiven, späten diagnostischen Stadiums und der Rezidive begünstigenden klinischen Eigenschaften von HNC spielt die Möglichkeit der Identifizierung von HNC eine Schlüsselrolle bei der Verringerung der Morbidität und Mortalität von HNC. Für gut definierte Hochrisikobevölkerungsgruppen können organisierte und opportunistische HNC-Screening Programme in Verbindung mit Maßnahmen zur Verbesserung der Bildung und des Gesundheitsverhaltens sinnvoll sein. Visuelles Screening ist in der Gesamtbevölkerung nur begrenzt zur Frühdiagnose geeignet. HPV-basierte Screening-Tests für Oropharyngealkrebs erscheinen ebenfalls bisher nur in bestimmten Konstellationen informativ. Bevor molekulare HNC-Screening-Modalitäten eingeführt werden können, sind jedoch weitere gut konzipierte, randomisierte Kontrollstudien erforderlich.

Epidemiologie

In Deutschland gibt es jährlich etwa 13.000 Fälle an Kopf-Hals-Tumoren („head and neck cancers“, HNC) und 5000 Todesfälle durch HNC (Deutsches Zentrum für Krebsregisterdaten 2018). Die Zahl der HNC-Fälle in Deutschland stieg von 1999–2015 um rund 1000 Fälle/Jahr (Deutsches Zentrum für Krebsregisterdaten 2018). Das relative fünfjährige Überleben von Patienten mit Mundhöhlen- und Rachenkrebs beträgt in Deutschland 48,6 % (Deutsches Zentrum für Krebsregisterdaten 2018). Mehr als 33 % der Tumoren bei Frauen werden in Deutschland früh diagnostiziert (T1), aber nur etwa 25 % bei Männern (Deutsches Zentrum für Krebsregisterdaten 2018). Wenn ein Kopf-Hals-Tumor in einem frühen Stadium diagnostiziert wird, beträgt das 5-Jahres-Überleben mit Behandlung 70–90 % (SEER Program 2015). Bei den meisten Patienten werden HNC im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, in dem die Behandlung weniger wirksam ist und die 5-Jahres-Überlebensrate die Hälfte der diagnostizierten Fälle beträgt (Jansen et al. 2015). Die niedrige Überlebensrate wird hauptsächlich durch das späte Diagnosestadium und das Fehlen systematischer HNC-Screening-Protokolle bedingt. Auch nach der Behandlung entwickeln etwa 30–60 % der erfolgreich behandelten Patienten rezidivierenden lokoregionalen Krebs (Posner et al. 2007; Nakashima et al. 2008; Pignon et al. 2009; Brockstein et al. 2004), der aufgrund der Auswirkungen der vorherigen Behandlung auf Tumorzellen t sowie der infiltrativen und multifokalen Natur als Charakteristikum wiederkehrender Tumorerkrankungen schwer zu behandeln ist (Ho et al. 2014).

Medizinische und biologische Risikofaktoren

Die Verteilung der Krebsarten variiert je nach geografischer Lage sowohl weltweit als auch innerhalb Deutschlands, was Populationen mit verschiedenen Risikoexpositionen widerspiegelt (Deutsches Zentrum für Krebsregisterdaten 2018; Döbróssy 2005). Das höchste Risiko, an HNC zu erkranken, wird durch die Vorgeschichte eines primären Kopf-Hals-Tumors verursacht; selbst nach einer Änderung des Lebensstils haben frühere HNC-Patienten ein um 2–7 % erhöhtes Risiko pro Jahr für einen zweiten primären Kopf-Hals-Tumor (Gan et al. 2013; Kim et al. 2007). Gründe sind miteinander vergesellschaftete Risikofaktoren wie Tabakrauchen und Alkoholkonsum, genetische Instabilität und Mutationen und bereits bestehende genetische Anfälligkeit. Zudem gelten Immunschwäche nach Chemotherapie, Strahlentherapie sowie Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen oder Transplantationen zu den bekannten Risikofaktoren (Harris et al. 2013). Personen mit der prämalignen dysplastischen oralen Leukoplakie haben ein insgesamt ca. 12 %iges Risiko, an einem Kopf-Hals-Tumor zu erkranken, mit einem erhöhen Risiko für eine bösartige Transformation von 1–5 % nach 5 Jahren und von 30 % nach 10 Jahren nach der Behandlung (Amagasa et al. 2006; Al-Dakkak 2010). Personen mit erblichen Erkrankungen und Syndromen wie der Fanconi-Anämie, dem Li-Fraumeni-Syndrom, angeborener Dyskeratose und Plummer-Vinson-Syndrom sind ebenfalls einem erhöhten Risiko ausgesetzt (Vigneswaran und Williams 2014).

Weitere Risikofaktoren

Ungefähr 75 % der HNC sind direkt auf Tabak und Alkohol zurückzuführen, die Studien zufolge synergistisch wirken und so das Risiko von HNC erhöhen (Hashibe et al. 2009). Darüber hinaus verändert die zunehmende Inzidenz von humanem Papillomavirus-(HPV-)assoziierten Oropharyngealkarzinomen die Epidemiologie und demografische Verteilung von HNC (insbesondere in Industrieländern) (Chaturvedi et al. 2013). Andere Risikofaktoren sind männliches Geschlecht, Betel-Nuss-Kauen (Guha et al. 2014), schlechte Zahnhygiene (Hashim et al. 2016) und eine Ernährung mit wenig Obst und Gemüse (Wang et al. 2012; Parkin 2011). Der sozioökonomische Status kann auch als Risikofaktor für Plattenepithelkarzinom-HNC (Wilson 1968) angesehen werden, vermittelt durch verzögerten Zugang zu Gesundheitsdienstleistungen, Ungleichheiten bei der Aufklärung und Sensibilisierung für Krankheiten und erhöhte Prävalenz von Risikofaktoren des Lebensstils (Hashim et al. 2019).

Grundsätze des Screenings

HNC eignen sich für das Screening aufgrund der Verbindung von bekannten Risikofaktoren und Identifikatoren, der signifikanten Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit der Krankheit und dem Überlebensvorteil einer Frühdiagnose (Döbróssy 2005; Wilson 1968). Das Screening kann verschiedene Ansätze umfassen, die von querschnittsübergreifenden Bemühungen im Bereich der öffentlichen Gesundheit über Primärversorgungsprogramme bis hin zu regelmäßigen klinischen Untersuchungsangeboten durch spezialisierte Ärzte und Chirurgen reichen (Döbróssy 2005). Otolaryngologen, Oralchirurgen, HNC-Spezialisten und Zahnärzte sind aufgrund ihrer Fachkenntnisse in der Pathologie des oberen aerodigestiven Trakts besonders qualifiziert, um auf HNC zu screenen.

Nutzen- und Schadenserwägungen

Zu den Vorteilen des Screenings gehört die Früherkennung, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer kurativen Intervention, wie zum Beispiel die Exzision präkanzeröser Läsionen, erhöht wird. Zu den potenziellen Schäden des Screenings gehören höhere Kosten, Überdiagnosen, das Versäumnis, Krebs im Spätstadium effektiv zu verhindern, unnötige Patientensorgen und -angst sowie Risiken im Zusammenhang mit dem Screening-Verfahren (Döbróssy 2005). Insbesondere die geringe Inzidenz von HNC und die erheblichen Kostenauswirkungen eines nationalen Screening-Programms können jeden wahrgenommenen Nutzen zunichtemachen. Sowohl Nutzen als auch Schaden müssen in weiteren Forschungsstudien berücksichtigt werden, die darauf abzielen, eine reale Anwendung von HNC-Screening-Ansätzen zu bewerten.

Screening-Ansätze

Mehrere Ansätze wurden für das Screening von Mundhöhlenkrebs in Betracht gezogen, einschließlich visueller Inspektion, genetisch basierter Tests und HPV-Tests. Die 3 Haupthindernisse für die groß angelegte Umsetzung sekundärer HNC-Präventionsmaßnahmen sind jedoch folgende (Hashim et al. 2019):
  • Bisher keine starken Beweise dafür, dass die sekundäre HNC-Prävention wirksam ist, um die HNC-Sterblichkeit bei der Anwendung erheblich zu senken
  • Mangel an Konsens, welche Population untersucht werden sollte
  • Kein risikobasiertes systematisches Screening-Protokoll oder -Algorithmus für HNC, das ohne weiteres angewendet werden kann

Screening-Modalitäten

Vergangene Krankengeschichte

Am anfälligsten für eine HNC-Diagnose im Spätstadium sind Personen ohne Krankengeschichte oder relevante Komorbidität, weil frühe HNC-Symptome oft unspezifisch sind und keine ausreichenden Informationen für die Frühdiagnose bieten (Vigneswaran und Williams 2014). Abgesehen von der Aufmerksamkeit in Bezug auf starke erbliche Risikofaktoren besteht der wirksamste und strategischste Ansatz zur HNC-Reduktion darin, Menschen mit hohem Risiko zu identifizieren und bei ihnen Risikofaktoren zu erheben: Tabakrauchen/-kauen, Betelkauen oder Nutzung anderer rauchfreier oraler Tabakprodukte (insbesondere von Personen aus Ländern des Pazifikgebiets und aus Südostasien), hoher Alkoholkonsum und sexuelle Aktivität. Für diese Anamnese und entsprechender Folgeuntersuchungen eignen sich direkte Patientenkontakte, obwohl die Wirksamkeit dieses Verfahrens als Screening-Strategie nach wie vor ein nicht ausreichend beforschter Bereich ist.
Effekte des HNC-Screenings in Form von Screening-Messen und mobilen Kliniken, die auf Bevölkerungsgruppen mit höherem Risiko abzielen, waren bisher inkonsistent (Moore et al. 2012; Carter et al. 2013). Frühere Studien haben gezeigt, dass diese Hochrisikogruppe unterschiedlich definiert ist. In der Analyse einer Fall-Kontroll-Studie in Kerala, Indien, hatten Personen mit niedrigstem Sozialstatus (SES), definiert durch Beruf und Bildungsniveau, eine höhere Inzidenz von prämalignen Befunden beim Screening (Hashibe et al. 2003). Zudem vermeiden Patienten mit niedrigem SES Screening-Angebote oder haben keinen Zugang zu diesen (Freiser et al. 2016). Hapner und Wise untersuchten den Nutzen der Beurteilung aktueller und vergangener Rauchstoffe während des HNC-Screenings (Hapner und Wise 2011). Die Teilnehmer wurden bei einem Autorennen, einer Veranstaltung der National Association of Stock Car Racing, rekrutiert, wo die Forschenden einen höheren Anteil an Personen mit einer Vorgeschichte von Alkohol- und Tabakkonsum erwarteten. Sie kamen zu dem Schluss, dass Teilnehmer per täglicher Packung Zigaretten ein 1,95-fach erhöhtes Risiko für ein anormales Resultat einer Screening-Untersuchung hatten (Hapner und Wise 2011). Von den 25 % der Teilnehmer, die eine Nachbeobachtung benötigten, waren 13 % derzeitige Raucher und 8 % Nichtraucher. Diese Studien wiesen allerdings einige Schwächen aus, weitere relevante Literatur liegt kaum vor.

Visuelle Inspektion

Das Screening auf HNC kann eine visuelle Inspektion auf Tonsillenasymmetrie und Schleimhautanomalien sowie eine Halsknotenpalpation beinhalten. Es gibt Hinweise darauf, dass wiederholte Mundhöhleninspektion und -untersuchung ein wirksames Screening-Tool für Patienten sein können, die häufig Kontakt mit primärmedizinischen Leistungserbringern haben. Die Kontinuität der Versorgung mit demselben Primärversorgungsanbieter allein war in entsprechenden Studien unabhängig mit einer früheren Diagnose für HNC assoziiert (Lingen et al. 2017a, b). Ein Dosis-Wirkungs-Muster fand sich für die kontinuierliche Primärversorgung und eine frühere Diagnose von Mundhöhlenkrebs, nicht aber bei Kehlkopf- oder Rachenkrebs (Lingen et al. 2017a, b).
Seit 2017 sind Ärzte in den USA verpflichtet, eine Mundraumuntersuchung im Rahmen von Patientenkontakten durchzuführen (Lingen et al. 2017a, b). Zu den Empfehlungen, die kürzlich vom Council on Scientific Affairs der American Dental Association (ADA) veröffentlicht wurden, gehören (Lingen et al. 2017a, b):
  • Erhebung einer aktualisierten medizinischen, sozialen und zahnmedizinischen Anamnese und Durchführung einer intraoralen und extraoralen konventionellen visuellen und taktilen Untersuchung bei allen erwachsenen Patienten
  • Durchführung einer Biopsie verdächtiger Läsionen oder fachärztliche Überweisung
  • Speichel- und lichtbasierte Zusatzleistungen werden nicht zur Beurteilung von Läsionen auf Malignität empfohlen
Allerdings waren die Belege dafür, dass die Mundinspektion zur Verringerung von HNC führt, beschränkt (Lingen et al. 2017a, b).
Für asymptomatische Personen mit durchschnittlichem Risiko wurde eine visuelle Untersuchung im Rahmen einer krebsbedingten Untersuchung während routinemäßiger medizinischer körperlicher Untersuchungen durch die American Cancer Society empfohlen (Smith et al. 2017). Diese Untersuchung beinhaltet oft die Suche nach Leukoplakien und Erythroplakie-Läsionen, die zu Krebs übergehen können (Brocklehurst et al. 2013). Die vom US-Gesundheitsministerium herausgegebene strategische Übersicht „Gesunde Menschen 2020“ („Healthy People 2020“) hat sich zum Ziel gesetzt, die Zahl der Erwachsenen mit einem jährlichen Mundkrebs-Screening von 23 % auf 29 % zu erhöhen (US Department of Health and Human Services 2014). Trotz dieser Empfehlungen geben nur 15–19 % der Erwachsenen im Alter von 40 Jahren an, eine entsprechende Untersuchung in ihrem Leben erhalten zu haben (Macek et al. 2003; Horowitz und Nourjah 1996; Tomar und Logan 2005). Es gibt derzeit keinen Standard- oder Routinescreening-Test zur Diagnose von Lippen-, Mundhöhlen- und Rachenkrebs, und es wurden bisher keine Screening-Richtlinien für die Früherkennung von Lippen-, Mundhöhlen- und Rachenleukoplakie- und Erythroplakie-Läsionen oder Krebserkrankungen in der Gesamtbevölkerung entwickelt.
In der bisher größten randomisierten kontrollierten Studie mit über 100.000 registrierten indischen Patienten war das visuelle Screening auf Mundhöhlenkrebs bei der Früherkennung von Tabak- und Alkoholkonsumenten mit hohem Risiko wirksam (Sankaranarayanan et al. 2005). Die Teilnehmer hatten keine bekannten Komorbiditäten, waren 35 Jahre und älter, hatten keine Vorgeschichte von Mundhöhlenkrebs und wurden zu Berufs- und Lebensgewohnheiten befragt, einschließlich Tabakrauchen/-kauen und Alkoholkonsum. Geschulte Mitarbeiter des Gesundheitswesens untersuchten Personen mit hoch riskantem Verhalten, indem sie die Labial- und Bukkalschleimhaut, den retromolaren Bereich, die Gingiva, die vordere Zunge, den Mundboden und den harten Gaumen bei hellem Tageslicht und/oder mithilfe einer Taschenlampe untersuchten. Ein positiver Screening-Test wurde definiert als das Vorhandensein einer oder mehrerer der vorab als referenzierbar definierten Läsionen. Im Screening positive Personen wurden zur weiteren Untersuchung überwiesen, und im Screening negativen Personen wurde empfohlen, nach 3 Jahren für maximal 3 Runden an einem Wiederholungsscreening teilzunehmen. Am Ende der Studie war die Rate der Todesfälle durch Mundkrebs in der HNC-Screening-Gruppe 9 Jahre nach Beginn des Screenings niedriger als in der Kontrollgruppe, obwohl die Raten statistisch nicht signifikant unterschiedlich waren. Wichtig ist, dass die Mundkrebsrate in der Screening-Gruppe bei Tabak- und Alkoholkonsumenten deutlich niedriger war. Ein ähnlicher Befund wurde nur bei Männern in Bezug auf die Sterblichkeitsrate bei Mundkrebs beobachtet.
Eine große Studie zur Entdeckung von Mundkrebsläsionen bei Patienten in Indien und Sri Lanka ergab Hinweise für den Nutzen eines kontinuierlichen Screenings (Sankaranarayanan 1997). Dies wurde auch durch eine randomisierte kontrollierte Studie in Kerala, Indien, unterstützt, die zeigte, dass bei Patienten, die an wiederholten visuellen Inspektionsrunden teilnahmen, eine größere Verringerung der Mortalität an Mundhöhlenkrebs beobachtet wurde. So wurde eine Verringerung der Inzidenz von Mundhöhlenkrebs um 38 % (95 %-KI 8–59 %) und eine 81 %ige Verringerung der Mundhöhlenkrebssterblichkeit (95 %-KI 69–89 %) bei Tabak- und/oder Alkoholkonsumenten beobachtet, die an 4 qualifiziert durchgeführten Screening-Runden teilnahmen (Sankaranarayanan et al. 2013). Eine von derselben Gruppe veröffentlichte Kosten-Nutzen-Studie ergab, dass visuelles Screening zu angemessenen Kosten auch für einkommensschwache Bevölkerungen angeboten werden könnte – unter 6 US-Dollar (USD) pro Person (Subramanian et al. 2009). Die zusätzlichen Kosten pro eingespartem Lebensjahr betrugen 835 USD für alle Screening-berechtigten Personen und 156 USD für Tabak- und/oder Alkoholkonsumenten mit hohem Risiko (Subramanian et al. 2009). Nach 9 Jahren (3 Screening-Programmzyklen) betrug der Nutzen 269 gewonnene Lebensjahre pro 100.000 Personen und 1437 gewonnene Lebensjahre pro 100.000 Risikopersonen. Es bleibt zu klären, ob dieser Ansatz für ein Screening-Programm die Sterblichkeit an Mundhöhlenkrebs in westlichen und in risikoarmen Populationen reduzieren kann.

Hilfstechniken zur visuellen Untersuchung

Im Vergleich zur visuellen Untersuchung haben Toluidinblau-Färbung, Pinselbiopsie/Zytologie oder Fluoreszenzbildgebung keine überlegene Sensitivität und Spezifität als primäres Screening-Tool oder Ergänzung zum Screening (Brocklehurst et al. 2013; Lingen et al. 2008). Ein systematischer Cochrane-Review ergab, dass die Mortalität von Mundhöhlenkrebs durch die Nutzung dieser Techniken im Screening über die visuelle Inspektion hinaus nicht reduziert wurde (Brocklehurst et al. 2013). Eine Verringerung des Sterblichkeitsrisikos um 24 % wurde nur bei Alkohol- oder Tabakkonsumenten festgestellt (Brocklehurst et al. 2013). Eine weitere systematische Literaturübersicht zu Toluidinblau, einer Vielzahl anderer Visualisierungsadjunkte und Zytopathologie in der Screening-Durchführung zeigte im Vergleich zur Biopsiebestätigung inkonsistente Sensitivität, Spezifität und positive Vorhersagewerte (Patton et al. 2008). Die klinische Praktikabilität der oralen visuellen Testergänzungstechniken ist somit nicht gut etabliert und erfordert weitere Untersuchungen in verschiedenen Populationen und Screening-Kontexten, größere Stichproben und die Standardisierung von Risiko-Screening-Kriterien.

Neuartige Screening-Methoden

Bei distal lokalisierten HNC (Oropharyngeal-, Hypopharyngeal- und Kehlkopfkrebs) werden in ressourcenreichen Ländern Inspektionen und direkte flexible Laryngoskopie nach Anfangsverdacht eingesetzt, insbesondere um das volle Ausmaß von hypopharyngealen oder laryngealen Tumoren zu visualisieren. Da Kehlkopfkrebs der zweithäufigste HNC und das Überleben in späten Stadien gering ist (Deutsches Zentrum für Krebsregisterdaten 2018), würde eine weniger invasive Screening-Methode die Diagnose im Frühstadium erheblich erleichtern und das Potenzial haben, die Krebssterblichkeit zu senken. Obwohl molekularbasierte Screening-Tests auf der Grundlage von Tumorsuppressor- und Onkogenen diskutiert wurden, sind neue experimentelle Erkenntnisse erforderlich, um Kehlkopfkrebs auf molekularer Ebene zu charakterisieren und so die Effektivität des molekularen Screenings sowie von Staging und Monitorierung zu bewerten (Ha und Califano 2002).

HPV-spezifisches OPC-Screening

Die verbesserte Prognose und das mediane Überleben von Patienten mit HPV-positivem Oropharyngealkrebs (OPC) haben die Forschung an molekularen Modalitäten, die auf weniger invasive und frühere OPC-Detektion optimiert sind, weiter vorangetrieben. Wenn molekulardiagnostische Tests richtig in die aktuelle klinische Praxis integriert werden, können sie zur Risikostratifizierung in Bezug auf Entwicklung, Prognose und Management von HNC beitragen. Bisher gibt es keine aktuellen Richtlinien oder Empfehlungen für das HPV-spezifische OPC-Screening. Das College of American Pathologists empfiehlt, neu diagnostizierte OPC-Patienten auf Hochrisiko-HPV zu testen, entweder aus dem Primärtumor oder aus zervikalen Knotenmetastasen, wobei p16-Immunhistochemie mit einem 70 %igen nuklearen und zytoplasmatischen Färbeschwellenwert verwendet wird (Chaturvedi et al. 2018). Die routinemäßige Prüfung von Nichtplattenepithel oder nicht oropharyngealen Karzinomen auf HPV wird nicht empfohlen (Chaturvedi et al. 2018).
HPV-Detektionstechniken, die klinisch eingesetzt werden können, bestehen aus 3 Hauptkategorien (Ha und Califano 2002):
  • Direkte HPV-Tests
  • Proxy-Messungen der HPV-Infektion
  • Indirekte Tests, die mit HPV korrelieren
Beide Goldstandards für die Beurteilung einer HPV-Infektion beinhalten direkte molekulare Methoden: Polymerase-Kettenreaktion (PCR) (direkt) oder In-situ-Hybridisierung (ISH) einer Tumorbiopsie. Die Tests können an frischen/gefrorenen Proben oder Formalin-fixierten, in Paraffin eingebetteten Gewebeproben durchgeführt werden und sind im Handel erhältlich.
Obwohl hochempfindlich und kostengünstig, erfordern Standard-PCR-Techniken eine strenge Qualitätskontrolle: Sie können leicht einer Kontamination unterliegen, wenn sie nicht rigoros durchgeführt werden. Die PCR-Amplifikation der viralen E6-/E7-Boten-RNA (reverse Transkriptase) gilt als der genaueste Test zum Nachweis funktionell kausaler HPV in Tumorproben, da er transkriptionsaktive HPV (Nuovo 2011) erkennt.
ISH für hoch riskante HPV hat mit 100 % eine hohe Spezifität (Smeets et al. 2007). Obwohl ISH zwischen episomaler und integrierter HPV-DNA unterscheiden kann, indem das Vorhandensein von diffusen versus punktuell angeordneten Signalen ausgewertet wird, ist dies für die Krebsprognose nicht wichtig (D’Souza et al. 2014). Die Sensitivität ist mit 83 % gering (Smeets et al. 2007) und kann mit ISH-Kits mit Signalverstärkung und ISH-Assays verbessert werden kann. Diese Assays sind hinsichtlich der Sensitivität nicht ausreichend klinisch validiert, um in Routinescreenings verwendet zu werden, sie sind technisch aufwendig und können die verbleibenden 15 % der Hochrisiko-HPV-Typen nicht detektieren (Venuti und Paolini 2012).
Proxy-Methoden der HPV-Detektion umfassen Immunhistochemie mit Anti-E6-/-E7-Antikörpern und zirkulierenden Antikörpern gegen frühe HPV-Proteine. Die Antikörperreaktion auf L1 ist ein schlechter Test und nicht zuverlässig, während Antikörper gegen E-Antigene bei OPC im Vergleich zum Einsatz bei Gebärmutterhalskrebs sehr robust sind (D’Souza et al. 2014). Onkoproteine und Antikörper gegen HPV-Onkoproteine (E1, E2, E6 und E7) können im Serum, Speichel und Plasma nachgewiesen werden. HPV-16-Antikörper gegen E6-Protein können einer klinische Manifestation um bis zu 10 Jahre und der klinischen Diagnose um ca. 2 Jahre vorausgehen (D’Souza et al. 2014; Wang et al. 2015; Rettig et al. 2015). HPV16-Antikörper gegen E6 und das HPV-Seromuster für OPC hatten eine hohe Sensitivität (beide ≥96 %), Spezifität (beide 98 %) und eine hohe diagnostische Genauigkeit (≥97 %) (Holzinger et al. 2017). In einer neuen klinischen Studie (The HPV-related Oropharyngeal and Uncommon Cancers Screening Trial of Men, HOUSTON, Registriernummer NCT02897427) wird bewertet, ob die Einbeziehung von serologischen HPV-Antikörpertests, die bis zu 10 Jahre vor der durchschnittlichen Zeit der HNC-Diagnose auftreten, bei der Untersuchung von HPV-assoziiertem Krebs verwendet werden kann (Chaturvedi et al. 2018).
Obwohl diese Methoden Potenzial für die Früherkennung haben, reichen die Nachteile von mangelnder Validierung oder praktischer klinischer Anwendung über schwierige technische Aspekte für Routineuntersuchungen bis zum Fehlen einer kurativen Frühintervention und mangelnden Durchführungs- oder Screening-Standardisierungen. In Bezug auf die Prognose vor Beginn einer Behandlung zeigte eine retrospektive Kohortenstudie an Speichel- und Plasmaproben von OPC-Patienten, die auf HPV-16-E6- und -E7-DNA analysiert wurden, interessante Ergebnisse: Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert und negativer Vorhersagewert betrugen 76 %, 100 %, 42 % bzw. 100 % (Ahn et al. 2014).
Speichelspülungen (Chuang et al. 2008), HPV-Antikörper (Fakhry et al. 2016) und HPV-DNA im Plasma (Capone et al. 2000) können auf HPV-positiven Krebs, Krebsrezidive oder metastasierende Erkrankungen hinweisen. Speichelspül- oder Tupfertests für orale HPV werden nur in wissenschaftlichen Studien verwendet. Die Sensitivität des Speicheltests ist gering, und die Unterscheidung zwischen Tumorzellen oder HPV-Infektionen erscheint schwierig (Venuti und Paolini 2012).
Indirekte Tests, die mit HPV korrelieren, umfassen die Immunhistochemie zum Nachweis der p16-Expression und DNA/RNA-Mikroarrays. p16-Immunhistochemie hat eine hohe Sensitivität. In Nicht-OPC-Lokalisationen sind 5–20 % p16-positiv, während bei 5 % der positiven OPC-Lokalisationen HPV-16- oder andere Hochrisiko-Serotyp-DNA fehlen. Dieser Anteil schwankt zwischen den Studien und reicht von 1,4–14 %. Dies kann auf Unterschiede im verwendeten HPV-Test oder bei der Populationsprävalenz zurückgehen (Thavaraj et al. 2011; Lewis et al. 2010). Der prognostische Wert der positiven p6-Immunchemie im PCR- oder RT-Negativtumor ist unklar. Für die p16-Expression in OPC, bei der 85 % der p16-positiven Tumoren PCR- oder RT-positiv sind, haben Studien je nach untersuchter Ergebnismaßzahl durchweg starke Unterschiede im Gesamt-, krankheitsfreien, rezidivfreien und krankheitsspezifischen Überleben gezeigt (Lewis et al. 2010; Rischin et al. 2010; Weinberger et al. 2004; Reimers et al. 2007; Shi et al. 2009; Ang et al. 2015).

Stärken und Limitationen

Stärken und Limitationen von Tests müssen ebenfalls berücksichtigt werden. Die Kombination aus positiver p16-Immunohistochemiefärbung und HPV-PCR ergibt die höchste Sensitivität, während ISH am spezifischsten ist. Eine Kombination aus einem sensiblen und einem spezifischen Test ist für ein risikobasiertes Screening-Protokoll für HPV-OPC erforderlich. Eine geringe HNC-Prävalenz in einigen Populationen kann zu niedrigen echt positiven Ergebnissen für jeden verwendeten Screening-Test führen, unabhängig von hoher Sensitivität und Spezifität, und dies muss daher auch in jedem HNC-Screening-Programm berücksichtigt werden. Darüber hinaus muss die Screening-Population genau definiert sein. Inzidenztrends für HPV-assoziierte OPC werden als Folge von zeitlichen Veränderungen des Sexualverhaltens angesehen, die je nach Geschlecht und Ethnie variieren (Chenevert und Chiosea 2012). Die Risikofaktoren haben sich in den letzten Jahren geändert, da jüngere Personen stärker HPV ausgesetzt sind und in Ländern mit hohem Einkommen eine höhere OPC-Inzidenz aufweisen. Tab. 1 gibt eine Übersicht über Screening-Modalitäten und die Evidenz in Bezug auf die Anwendung für bevölkerungsweites systematisches Screening.
Tab. 1
Übersicht zu Screening-Modalitäten bei Kopf-Hals-Tumoren
Verfahren
Beschreibung
Evidenzstärke
Visuelle Prüfung
Visuelle Untersuchung der Mundhöhle
Untersuchung der Mundhöhle durch Mediziner oder Zahnarzt
Mittlere Evidenz nur bei Hochrisikopatienten
Direkte flexible Laryngoskopie
Glasfaserlaryngoskop wird durch Mund oder Nase eingeführt, um Kehlkopf und benachbarte Areale zu untersuchen
Unzureichende Evidenz für Anwendung im systematischen Screening
Molekularbasierte Tests
Blaufärbung mit Toluidin
Acidophiles metachromatisches Anfärbemittel, das nur saure Gewebeanteile, besonders solche mit hohem DNA-Gehalt, einfärbt
Unzureichende Evidenz für Anwendung im systematischen Screening, geringe Spezifität
Bürstenbiopsie/-zytologie
(Zahn-)Bürstenbiopsie von Läsionen in der Mundhöhle
Unzureichende Evidenz für Anwendung im systematischen Screening, geringe Sensitivität
Fluoreszierende Bildgebung
Erkennt hauptsächlich im Stützgewebe erzeugte Autofluoreszenz
Unzureichende Evidenz für Anwendung im systematischen Screening, geringe Spezifität
Krebsscreening des Mund- und Rachenraumes bei HPV-positiven Personen
Polymerase-Kettenreaktion (PCR) mit frischen Proben, FFPE-Proben oder Mundhöhlenabstrich
Erkennt HPV-DNA direkt
Unzureichende Evidenz für Anwendung im systematischen Screening, geringe Spezifität
In-situ-Hybridisierung von frischen FFPE-Proben
Erkennt HPV-DNA direkt
Unzureichende Evidenz für Anwendung im systematischen Screening, geringe Spezifität, technisch zu anspruchsvolles Screening
P16-Immunhistochemie (IHC) von frischen/gefrorenen FFPE-Proben
Erkennt Tumorsuppressorprotein in Verbindung mit Fortschritt im Zellzyklus
Unzureichende Evidenz bei Anwendung als systemisches Screening, geringe Spezifität, geringe Spezifität bei nicht P16-exprimierenden Läsionen
Anti-E6-/-E7-Antikörpererkennung mit iIHC
Erkennt Antikörper, die auf HPV-Antigene reagieren
Unzureichende Evidenz für Anwendung im systematischen Screening; schwache Spezifität, nicht jeder Mensch entwickelt Antikörperreaktion
Spülung zur Speichelgewinnung
Erkennung von HPV-Biomarkern in durch Mundspülung gewonnenem Speichel
Unzureichende Evidenz für Anwendung im systematischen Screening, schwache Sensitivität und Spezifität, HPV möglicherweise transkriptionell nicht aktiv
HPV-DNA in Serum
Erkennung und Quantitätsbestimmung von HPV-DNA im Serum
Unzureichende Evidenz für Anwendung im systematischen Screening
FFPE, Formalin-fixiert und Paraffin-eingebettetes

Schlussfolgerungen

Organisiertes und opportunistisches HNC-Screening in Verbindung mit Maßnahmen zur Verbesserung der Bildung und des Gesundheitsverhaltens sind bisher nur für wohl definierte Hochrisikobevölkerungsgruppen empfohlen worden. Während das visuelle Screening in der Gesamtbevölkerung nur begrenzt zur Frühdiagnose geeignet ist, können HPV-basierte Screening-Tests für Oropharyngealkrebs in bestimmten Konstellationen informativ sein. Bevor molekulare HNC-Screening-Modalitäten eingeführt werden können, sind jedoch weitere gut konzipierte, randomisierte Kontrollstudien erforderlich.
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