Faktor-Xa-Inhibitoren

FXa-Inhibitoren

factor Xa inhibitors (F10a inhibitors)

Als zentrale Serinprotease in der plasmatischen Gerinnung ist der aktivierte Faktor X (= F10a) ein ideales Ziel neuer Antikoagulanzien.

Neue direkte FXa-Inhibitoren (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban) binden direkt an den sowohl im Prothrombinkomplex gebundenen als auch an den freien FXa (F10a). Rivaroxaban war der erste orale direkte Faktor-Xa-Inhibitor, der für die Prävention von Thrombosen nach Operationen am Hüft- oder Kniegelenk zugelassen wurde. Rivaroxaban hat eine ca. 10.000-fach höhere Affinität für FXa als für andere Serinproteasen. Seine Bioverfügbarkeit beträgt 80–100 %, die maximale Plasmakonzentration wird 2–4 h nach oraler Gabe erreicht, und die biologische Halbwertszeit von Rivaroxaban wird mit 7–11 h angegeben. Rivaroxaban wird vorwiegend über die Leber metabolisiert (CYP3A4, CYP2J2). Die neuen oralen Antikoagulanzien könnten evtl. die Vitamin-K-Antagonisten ablösen, allerdings sind die Nebenwirkungen dieser Xenobiotika (z. B. paradoxe intrinsische Thrombingenerierung über die Seitenketten) noch nicht geklärt. Auch zur Vermeidung des Risikos schwerer Blutungen sollten alle Inhibitoren von F10a (oder von F2a, wie Dabigatran) gemonitort werden über einen ultraspezifischen F10a-/F2a-Generierungstest wie den EXCA („extrinsic coagulation activity assay“; oder den INCA [„intrinsic coagulation activity assay“]): 10–20 % EXCA-Aktivität ist das Ziel für eine therapeutische Einstellung eines (Thrombose-) gefährdeten Patienten, Patienten mit <10 % EXCA haben ein Blutungsrisiko; die prophylaktische Einstellung hat einen Zielbereich von 20–40 % EXCA (oder INCA), Patienten mit >40 % EXCA haben ein Thromboserisiko.

Die neuen ultraspezifischen F10a-/F2a-Generierungstests zeigen auch, dass das therapeutische Ziel von 10–20 % EXCA für bestimmte Antikoagulanzien, wie beispielsweise Fondaparinux (ein synthetisch hergestelltes Pentasaccharid) nicht erreichbar ist, sie sind zu schwach für eine ausreichende Antikoagulation eines Risikopatienten. Problematisch ist auch, dass die neuen oralen direkten Hemmer von F10a oder von Thrombin (sog. neue orale Antikoagulanzien [NOAC]= direkte orale Antikoagulanzien [DOAC]) im Gegensatz zu niedermolekularem Heparin nicht profibrinolytisch wirken. Einmal entstandene Mikro- oder Makrothromben werden von den NOAC nicht zerstört.