Thrombin

thrombin, F2a

Thrombin (F2a) ist die humane Serinprotease (His···Asp···Ser im katalytischen Zentrum), die Fibrinogen zu Fibrin umwandelt, indem es primär 2 Fibrinopeptid A-Moleküle von den beiden symmetrischen alpha-Ketten der zentralen E-Domäne des Fibrinogens abspaltet, das entstehende Fibrin-Monomer polymerisiert bereits (sekundär kann Thrombin zusätzlich 2 Fibrinopeptid B-Moleküle von den beiden symmetrischen beta-Ketten der EDomäne(N-Terminus) abspalten). Thrombin entsteht aus dem Proenzym Prothrombin (F2) nach limitierter Spaltung durch den Gerinnungsfaktor 10a (F10a), katalytische Mengen an Thrombin können auch durch die Wirkung von Kallikrein auf F2 entstehen. Die Generierung von Thrombin ist das zentrale Ereignis der Aktivierung der Hämostase.

Thrombin schneidet bevorzugt an Argininresten (die freie negativ geladene Carboxylgruppe von Asp im katalytischen Zentrum bindet die positiv geladene Guanidinogruppe von Arg im Substrat), wobei die Substratspezifität durch die Bindung an „exosites“ außerhalb des katalytischen Zentrums bestimmt wird. Thrombin ist einer der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (F2, F7, F9, F10, PC, PS). Neben seiner Hauptfunktion in der Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin aktiviert Thrombin eine Reihe von Gerinnungsfaktoren wie F5 ( F5a ist einbedeutender Gerinnungs-Beschleuniger), F8, F11, F13 oder von Inhibitoren der Gerinnung wie Protein C und „thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor“ (TAFI). Wenn Thrombin an das membranständige Thrombomodulin bindet, verliert es seine Reaktivität für Fibrinogen. Der Thrombin-Thrombomodulin-Komplex aktiviert Protein C und TAFI. An Thrombomodulin gebundenes Thrombin wird auch vom wichtigsten Inaktivator von Thrombin, dem Antithrombin-3, inaktiviert. Daneben spaltet Thrombin eine Reihe zellulärer Rezeptoren („protease activated receptor“, PAR-1, PAR-3 und PAR-4), der neue N-Terminus, imitiert durch das Peptid TRAP („thrombin receptor activator peptide“) aktiviert die Zelle. PAR-1 und PAR-4 scheinen die wesentlichen Thrombinrezeptoren für die Aktivierung von humanen Thrombozyten durch Thrombin zu sein. Die Aktivierung von Thrombozyten - PAR-1 durch Thrombin scheint auch für den Synergismus von primärer und sekundärer Hämostase bei Kollagen-induzierter Hämostaseaktivierung verantwortlich zu sein. Die Präsenz von Thrombinrezeptoren auf Zellen wie T-Lymphozyten, Endothelzellen, Monozyten und Megakaryozyten erklärt die Vielzahl der Effekte von Thrombin.