Gering retroperitoneal metastasiertes Seminom CS IIA/B: Therapie

Testikuläre Seminome metastasieren typischerweise lymphogen und lediglich in etwa 3 % hämatogen (Borski 1973; Busch et al. 1965; Ray et al. 1974). Bei lymphogener Tumorzellverschleppung in die lokoregionalen Abflussgebiete sind bei rechtsseitigem Tumorsitz neben den iliakal-kommunen auch die retroperitonealen para- und präkavalen, interaortokavalen und präaortalen Lymphknoten bis in Höhe der A. mesenterica inferior betroffen. Bei linksseitigem Tumor erfolgt die Ausbreitung in die paraaortalen und kranial der A. mesenterica inferior gelegenen präaortalen Lymphknoten bis in Höhe der Nierengefäße (Ray et al. 1974; Weissbach und Boedefeld 1987). Nach inguinaler oder skrotaler Operation in der Vorgeschichte können jedoch auch die ipsilateralen inguinalen und pelvinen Lymphknoten befallen sein. Dies wird in der derzeit gültigen TNM-Klassifikation der UICC berücksichtigt, bei der – in Abänderung früherer Klassifikationen – diese Lymphstationen dann ebenfalls dem regionalen Lymphabfluss zugeordnet werden (Gospodarwicz et al. 2017).

Beim Seminom besteht im Stadium der lokoregionalen Metastasierung – im Gegensatz zu den meisten anderen Organmalignomen – eine nahe bei 100 % liegende Heilungschance nach entsprechender Behandlung.

Therapeutisch besteht der Anspruch die Therapieintensität so auszuwählen, dass die therapieassoziierte Morbidität (Akut- und Spätfolgen) möglichst gering bleibt, ohne die bisher erreichten exzellenten Therapieergebnisse zu kompromittieren.

Der Anteil von Seminomen, die im Stadium der lokoregionalen lymphonodalen Metastasierung diagnostiziert werden, hat sich in den letzten Jahrzehnten unabhängig von der Zunahme von testikulären Keimzellneoplasien in industrialisierten Ländern nicht verändert und liegt bei etwa 15 % (Classen et al. 2003). Unter allen testikulären Keimzellmalignomen ist die Inzidenz für Seminome in den klinischen Stadien IIA und IIB ist im Vergleich zum Stadium CS I mit etwa 7 % im Stadium IIA und 3,5 % im Stadium IIB somit gering. Die für das klinisch-therapeutische Vorgehen entscheidende Zuordnung testikulärer Keimzellmalignome zum klinischen Stadium IIA kann trotz Verbesserungen in der Bildgebungsdiagnostik insbesondere in der Abgrenzung zum Stadium CS I bei Lymphknoten unter 1,5 cm individuell äußerst schwierig sein. Auch die Positronenemissionstomographie (PET) wird in der Primärdiagnostik nicht empfohlen. Die Sonographie wird zwar als kostengünstigstes Untersuchungsverfahren zur Abklärung von retroperitonealen Lymphknotenvergrößerungen eingesetzt, sie ist aber für das Staging als allein einzusetzendes Untersuchungsverfahren aufgrund geringerer Sensitivität und Spezifität im Vergleich zur kontrastmittelgestützten Computertomographie nicht ausreichend (Beyer et al. 2013).

Die Schwierigkeit für die Beurteilung der Dignität der Lymphknoten bei den diagnostischen Schnittbildverfahren erwächst aufgrund einer weitgehend an einer Größenbestimmung orientierten morphologischen Bewertung. Es ist international nicht einheitlich definiert, was als pathologisch vergrößerter und damit als mutmaßlich metastastisch befallener Lymphknoten anzusehen ist (Leibovitch et al. 1998, 1995). Daher kann in der klinischen Routine die Situation entstehen, dass bei einem leicht vergrösserter Lymphknoten Zweifel am Tumorbefall entstehen und die Einteilung ins Stadium IIA nicht definitiv erfolgen kann; zumal bei den meisten Patienten mit reinem Seminom keine Tumormarkererhöhung vorliegt. In diesen Fällen empfiehlt sich, die Entscheidung zur Behandlung zu verschieben und eine kurzfristige Kontrolle mit erneuter Bildgebung in 4–6 Wochen durchzuführen, um das definitive Stadium und die weitere Therapie festzulegen.

Es ist ausdrücklich darauf hinzuweisen, dass ein Großteil der in der Vergangenheit aufgetretenen Kontroversen im Hinblick auf angemessene Behandlungskonzeptionen von testikulären Keimzellmalignomen im Stadium CS II darauf zurückzuführen ist, dass unterschiedliche Größenkriterien, Klassifikationen und Diagnostikverfahren für die Subklassifikationen im Stadium II bei retroperitoneal vergrößerten Lymphknoten verwendet wurden. Sie erschweren einen Vergleich der berichteten Therapieergebnisse erheblich. Ein wissenschaftlich als valide zu beurteilender Vergleich heutiger Therapieergebnisse mit denen von älteren Patientenkollektiven, bei denen keine CT zur Beurteilung des Retroperitoneums erfolgte, ist daher nicht möglich.

Für die meisten Stadien maligner germinaler Keimzelltumoren basieren die Behandlungsstrategien, differenziert nach histologischem Subtyp, auf prospektiven und randomisierten Studien und somit auf den sehr hohen Evidenzniveaus (LoE) IA oder IIA nach der Klassifikation vom Oxford Centre for Evidence based Medicine. Für das Stadium CS II des Seminoms liegen allerdings keine vergleichenden Bewertungen von den zur Therapie eingesetzten Modalitäten in Form von prospektiv randomisierten Studien vor. Die Behandlungsstrategien sind meist abgesichert durch retrospektive Kohortenstudien in Form von Beobachtungsstudien. Demzufolge sind sämtliche Therapien der Seminome in den Stadien CS IIA–C und insbesondere auch die Radiotherapie für die Stadien IIA und IIB oder alternative Optionen – trotz eines systematischen Review und einer Meta-analyse und somit formalem LoE I (Giannatempo et al. 2015) – nur auf einem LoE IIB abgesichert.

Prospektive randomisierte Studien zu verschiedenen Therapieverfahren mit dem Endpunkt „progressionsfreies Überleben“ sind nicht zu realisieren. Die Effektivität moderner Standardtherapien mit über 90 % Heilungsrate und der Anspruch, diese hohe Effektivität beizubehalten, bedeuten für Studien mit superiority- oder non-inferiority Design, dass mehrere hunderte Patienten pro Behandlungsarm nötig wären.

Die Effektivität der Radiotherapie in den Stadien IIA und IIB korreliert mit dem Ausmaß der lokoregionalen Metastasierung. So betragen die Rückfallraten nach 6 Jahren etwa 5–7 % im Stadium IIA und 11–14 % im Stadium IIB. Aufgrund der Option einer effektiven Salvage-Behandlung mit Chemotherapie liegt das erkrankungsspezifische Überleben dennoch bei nahezu 100 % (Classen et al. 2003; Garcia-del-Muro et al. 2008)

(Tab. 1 und 2).

Im Vergleich zum Stadium CS I werden bei der kurativen perkutanen Radiotherapie der Stadien IIA und IIB die Bestrahlungsvolumina auf die ipsilateralen iliakalen Lymphabflussgebiete ausgeweitet bei identischer Erfassung der retroperitonealen paraaortalen/-kavalen Lymphregion. Eine früher übliche Bestrahlung supradiaphragmaler Lymphabflussgebiete ist aufgrund der damit verbundenen kardialen Toxizität heute obsolet. Des Weiteren werden die Bestrahlungsgesamtdosen erhöht, um der höheren Tumorzelllast bei makroskopischer lymphonodaler Metastasierung sowie einem möglichen Rückstau von Tumorzellen in sekundäre Lymphabflussgebiete Rechnung zu tragen.

Die kurativ intendierte perkutane Bestrahlungsbehandlung stellt im Stadium IIA mit Applikation von 30 Gy und im Stadium IIB von (35)–36 Gy den seit 1997 nicht veränderten Therapiestandard dar. Geringere Bestrahlungsdosen scheinen mit erhöhten Rezidivraten verbunden zu sein, wie Daten der schwedischen-norwegischen-Studiengruppe für Hodentumoren (SWENOTECA) zeigen; >10 % Rückfälle im Stadium IIA bei Applikation von 27 Gy (Tandstad et al. 2011).

Für die perkutane Radiotherapie werden Photonen des Linearbeschleunigers verwendet. Diese wird nach computertomographisch-gestützter dreidimensionaler (3D) individueller Bestrahlungsplanung in Einzeldosen von 2,0 Gy als Homogenbestrahlung appliziert (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2003).

Das Bestrahlungsvolumen erfasst dabei in einem hockeyschlägerförmigen Feld (Synonyme: „hockey stick“ oder „dog leg“) die retroperitonealen paraaortalen/-kavalen und die ipsilateralen iliakal-kommunen Lymphabflusswege. Anhand von prospektiven Studien und retrospektiven Rezidivmusteranalysen konnte das Bestrahlungsvolumen in den letzten Jahrzehnten weiter begrenzt werden (Bamberg et al. 1999; Classen et al. 2003; Paly et al. 2013; Schmidberger et al. 1997). Früher wurden üblicherweise die Grenzen der Bestrahlungsfelder anhand von knöchernen Strukturen definiert. Heutzutage empfiehlt sich eine individuelle Planung unter Berücksichtigung der Gefässstrukturen. Dazu werden die Aorta, die Vena cava inferior, die Iliakalgefässe (arteriae & venae iliacae communes, internae, externae; bis zum Oberrand des Acetabulums) sowie die befallenen Lymphknoten konturiert und mithilfe eines Sicherheitssaum ein klinisches Zielvolumen um diese Strukturen definiert. Aus diesem Volumen werden dann Strukturen ausgeschlossen, die definitiv nicht befallen sein könnten, wie beispielsweise Knochen, Muskeln, Darm oder Nieren. Ein weiterer Sicherheitssaum dient dem Ausgleich von Lagerungsungenauigkeiten und definiert letztendlich das Planungszielvolumen. Dessen craniocaudale Ausdehnung erstreckt sich von der Oberkante des 12. Brustwirbelkörpers bis zum Oberrand des Acetabulums (Wilder et al. 2012). Im Unterschied zum Stadium CS I ist bei Bestrahlungsbehandlungen im Stadium CS II das Anlegen einer abschirmenden Kapsel um den verbliebenen Hoden zur Minderung des Risikos einer radiogenen Infertilität durch eine Streustrahlenbelastung aufgrund der Nähe zum kaudalen Feldrand obligat.

Eine Optimierung der Radiotherapie für die Stadien CS IIA und IIB scheint durch eine Absenkung der zu applizierenden Gesamtdosen in den bildgebend unauffälligen Lymphabflussregionen möglich. Ergebnisse der MRC-TE-18- sowie der MRC-TE-19-Protokolle zur Radiotherapie von Patienten mit Seminom im Stadium CS I belegen, dass eine Gesamtdosis von 20 Gy für die Eradikation mikroskopischer Metastasen im regionalen Lymphabflussgebiet ausreichend tumorizid ist (Jones et al. 2005; Oliver et al. 2011). Statt der bisher homogenen perkutanen Bestrahlung der infradiaphragmalen paraaortalen/-kavalen und ipsilateralen iliakalen Lymphabflussregion scheint somit eine homogene Bestrahlung dieses Zielvolumens nur bis 20 Gy Gesamtdosis mit einer anschließenden Dosisaufsättigung (= Boost-Radiotherapie) beschränkt auf die vergrößerten Lymphknoten von 10 Gy im Stadium IIA bzw. von 16 Gy im Stadium IIB ein sicheres Vorgehen zu sein. Hierdurch würden die radiogenen Toxizitäten deutlich gemindert mit Dosisreduktionen von 33 % im Stadium IIA und 44 % im Stadium IIB in großen Teilen des Zielvolumens, in denen makroskopisch keine suspekten Lymphknoten nachweisbar sind. Auch wenn die Ergebnisse eines solchen Konzeptes bisher nicht publiziert worden sind, wird dies mittlerweile in Guidelines und Review-Papers empfohlen (Albers et al. 2017; NCCN 2018; Wilder et al. 2012).

Tumorrezidive nach Radiotherapie sind typischerweise ausserhalb der bestrahlten Lymphknotenregionen lokalisiert, meist als Befall von supradiaphragmalen Lymphknoten oder Lungenmetastasen. Bei Patienten im Stadium IIB mit bulky-disease sind die Supraklavikulargruben eine häufige Rezidivlokalisation (Chung et al. 2004). Die Krankheitskontrolle innerhalb des bestrahlten Gebiets beträgt praktisch 100 %.

Als eine Behandlungsalternative zur Radiotherapie für die Stadien IIA/B wurde die Effektivität einer alleinigen systemischen Chemotherapie in Studien geprüft.

Die Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group untersuchte Kombinationschemotherapien mit Applikation von 3 Zyklen Bleomycin, Ciplatin und Etoposid oder 4 Zyklen Cisplatin und Etoposid in den Stadien IIA und IIB (Garcia-del-Muro et al. 2008). Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 71,5 Monaten traten bei 72 Patienten 6 Rezidive auf, sämtlich bei Patienten im initialen Stadium IIB. Hämatologische Toxizitäten WHO 3 und 4 traten bei 9 (13 %) Patienten auf mit febriler Neutropenie bei 8 (11 %) von ihnen. Aufgrund dieser Daten wird eine Kombinationschemotherapie mit Etoposid und Cisplatin bzw. Etoposid, Cisplatin und Bleomycin, wie sie dem Therapiestandard für das Stadium CS IIC entspricht, für das Stadium CS IIA/B einerseits als gleichwertige alternative Option zur Radiotherapie angesehen, andererseits aber auch als nicht entscheidender Schritt vorwärts kritisiert. Vor allem beim Stadium IIA mit limitiertem Befall erscheint vor allem die Akuttoxizität der Therapie als relativ (zu) hoch angesichts der sehr guten Ergebnisse der Strahlentherapie.

Die SWENOTECA berichtete über 67 Patienten im Stadium IIB, die mit dem EP- oder BEP-Schema behandelt und bei denen kein Rezidiv auftrat (Tandstad et al. 2011). Es muss jedoch betont werden, dass die Behandlung bei Patienten mit großen Lymphknotenmetastasen 4 Zyklen BEP beinhaltete und bei inadäquatem Größenrückgang der befallenen Lymphknoten während der Therapie sogar Ifosfamid zusätzlich appliziert wurde. Daher ist die berichtete hohe Effektivität auf eine deutliche Therapieintensivierung zurückzuführen. Ob dieses Vorgehen unter Inkaufnahme einer höheren Toxizität gerechtfertigt ist, bleibt umstritten.

Das EP-Schema wird in 3-wöchentlichem Rhythmus durchgeführt: Cisplatin 20 mg/m ²/d (d1-5), Etoposid 100 mg/m ²/d (d1-5). Das BEP-Schema wird ebenfalls in 3-wöchentlichem Rhythmus gegeben, hier kommt zusätzlich Bleomycin 30 mg (d1,8,15) zum Einsatz. Somit dauert eine Behandlung mit EP 12 Wochen und mit BEP 9 Wochen.

Eine gemeinsame Studie der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) mit der German Testicular Cancer Study Group (GTCSG) verwendete Carboplatin in der Dosierung AUC7 als Monotherapie mit 3 Behandlungszyklen für das Stadium IIA bzw. 4 für das Stadium IIB. Die Auswertung dieser Studie ergab nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten mit 18 % eine höhere Rückfallrate im Vergleich zu Standardtherapien. Die Rückfälle/Progressionen waren ausnahmslos retroperitoneal im Bereich der ursprünglich tumorbefallenen Lymphknoten manifestiert. Alle Patienten wurden erfolgreich mit einer Salvage-Chemotherapie behandelt, sodass das krankheitsspezifische Überleben 100 % betrug (Krege et al. 2006).

In einer britischen Studie wurde die Carboplatin-Monotherapie, diesmal in der Dosierung AUC10 erneut getestet. Anhand einer Interim-Remisionsbeurteilung mittels FDG-PET-CT wurden die Patienten mit 3 bis 4 Zyklen behandelt. Es liegen nur preliminäre Daten und keine Vollpublikation vor. Dort zeigte sich nach 2 Jahren eine Rezidivfreiheit von 97 % (Shamash et al. 2016). Eine längere Nachbeobachtungszeit muss abgewartet werden, ehe dieses Konzept generell empfohlen werden kann.

Tumorrezidive nach Chemotherapie zeigen sich typischerweise im Bereich der initial befallenen Lymphknoten. Sie manifestieren sich entweder im Sinne einer Befundpersistenz nach Beendigung der Chemotherapie, die dann gegebenenfalls eine Resektion erforderlich macht, oder als Lokalrezidive in den Lymphknoten.

Als weitere Alternative zur alleinigen Radiotherapie wurde auch eine sequenzielle Chemo-/Radiotherapie untersucht (Gilbert et al. 2009; Horwich et al. 2013; Patterson et al. 2001; Yao et al. 1994)

Dieser Ansatz zielt darauf, die hohe lokale Kontrollraten der Radiotherapie mit einer weniger intensiven Chemotherapie zur systemischen Therapiekontrolle zu verbinden. Als Chemotherapie kam bislang Carboplatin zum Einsatz. Die Ergebnisse der publizierten Patientenserien zeigen vielversprechende Ergebnisse mit hohen Raten an Rezidivfreiheit. Allerdings handelt es sich in den bislang publizierten Patientenserien unter Beibehaltung der Strahlendosis und des Bestrahlungsvolumens prinzipiell um ein Konzept der Therapieeskalation durch die Hinzunahme der Chemotherapie. Lediglich in einer publizierten Subgruppe wurden das Bestrahlungsvolumen im Rahmen einer Chemo-/Radiotherapie leicht reduziert und damit eine Deeskalation der Strahlentherapie untersucht (Horwich et al. 2013).

Das Konzept der sequenziellen Chemoradiotherapie wurde in einer gemeinsamen Studie der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) mit der deutschen Interdisziplinären Arbeitsgruppe Hodentumoren (GTCSG) kürzlich aufgegriffen. Der innovative Ansatz der SAKK 01/10-Studie war die drastische Reduktion des Bestrahlungsvolumens mit Beschränkung nur auf die als befallen beurteilten Lymphknoten unter der Annahme, dass eine Chemotherapie mit Carboplatin AUC7 den mikroskopischen Tumorbefall eradizieren würde. Die Patientenrekrutierung in der Studie wurde im Sommer 2018 abgeschlossen, Ergebnisse stehen noch aus [NCT01593241].

Eine retroperitoneale Lymphadenektomie kommt beim Seminom bislang nur als Salvage-Therapie bei lokalisierter Tumorpersistenz zum Einsatz. Als Primärtherapie des lymphonodal metastasierten Seminoms ist die retroperitoneale Lymphadenektomie kein etabliertes Verfahren. In den letzten Jahren wurden einige kleine Fallserien mit primärer retroperitonealer Lymphadenektomie publiziert (Hu et al. 2015; Lusch et al. 2017; Mezvrishvili und Managadze 2006). Dabei wurden meist Patienten mit limitiertem Befall im Stadium IIA behandelt; teilweise wurden auch laparoskopische Verfahren eingesetzt. Ziel einer primären chirurgischen Behandlung ist die Vermeidung jeglicher Radio- oder Chemotherapie. Das Verfahren wird aktuell in prospektiven Studien getestet und gilt als experimentell [NCT02537548, NCT02797626].

Eine im Jahr 2015 publizierte Auswertung von Fallserien und Studien zur Behandlung von Patienten mit einem Seminom im Stadium IIA/B konnte keinen Unterschied zwischen Strahlen- oder Chemotherapie hinsichtlich Effektivität aufzeigen (Giannatempo et al. 2015). In der Untergruppe der Patienten mit Stadium IIB konnte eine Rezidivrate von 12 % nach Radiotherapie versus 5 % nach Chemotherapie aufgezeigt werden, wobei dieser Unterschied statistisch nicht signifikant war. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse dieser Auswertung auf die heutige Praxis ist problematisch; teilweise flossen in die Analyse Behandlungsergebnisse von Patientenserien ein, die vor über 25 Jahren publiziert wurden. Eine mögliche Stadienmigration bei genauerer Diagnostik heutzutage kann also durchaus ausschlaggebend gewesen sein. Wäre beispielsweise ein Patient mit einem Stadium III-Tumor (kleine tumorbefallene mediastinale Lymphknoten) aufgrund nicht durchgeführter Schnittbildgebung des Brustkorbes noch als Stadium IIA/B in den 1980er-Jahren klassifiziert und mittels subdiaphragmaler Radiotherapie behandelt, dann wären das die falsche Behandlung gewesen und das supradiaphragmale Tumorrezidiv absehbar. Hingegen dürfte derselbe Patient, wieder falsch als Stadium IIA/B klassifiziert, mit 3 Zyklen BEP gute Aussichten auf Heilung haben.

Eine Auswertung der US National Cancer Database erschien 2016 mit über 2000 Patienten, die zwischen 1998 und 2012 behandelt wurden (Glaser et al. 2016). Es wurden nur Daten zum Gesamtüberleben und keine Rezidivraten analysiert. Überraschenderweise zeigte sich ein signifikant besseres Gesamtüberleben mit Radiotherapie verglichen mit Chemotherapie im Stadium IIA. Im Stadium IIB fand sich hingegen kein Unterschied. Die Strahlentherapie als signifikanter Faktor für eine höhere Gesamtüberlebenwahrscheinlichkeit beim Stadium IIA Seminom blieb auch in der Multivariatanalyse bestehen. Die Gefahr von Bias durch unbekannte Faktoren ist bei einer retrospektiven Auswertung außerhalb eines kontrollierten Studiensettings groß, daher sollten diese Daten nicht überbewertet werden.

Neben dem Rezidivmuster und den Rezidivraten nach Strahlen- oder Chemotherapie gibt es auch Auswertungen zu möglichen Spätfolgen der Behandlungen, wobei die Patientenkollektive nicht nur dezidiert Patienten mit Seminom im Stadium IIA/B beinhalten. Eine erhöhte Zweitmaligmomrate scheint sowohl nach Strahlen- als auch nach Chemotherapie eines Keimzelltumors vorhanden zu sein. So zeigten große Auswertungen ein relatives Risiko nach Strahlen- oder Chemotherapie von 1,8 bis 2,0 (Travis et al. 2005; van den Belt-Dusebout et al. 2007).

Das Therapieergebnis soll wenige Wochen nach abgeschlossener Strahlen- oder Chemotherapie mit Bildgebungsverfahren und Bestimmung der Tumormarker zu überprüfen. Dabei können eine CT oder MRT zur Anwendung kommen. Bei Tumormarkernegativität und Normalbefund in der Bildgebung schließt sich eine Nachsorge unter Berücksichtigung der eingesetzten Therapiemodalitäten und differierender Profile therapieassoziierter Spätfolgen an. Dazu sind in den letzten Jahren strukturierte Nachsorgeempfehlungen erarbeitet worden (Souchon et al. 2011).

Kleine lymphonodale Residuen müssen nicht weiter abgeklärt werden, solange die Tumormarker auch negativ bleiben. Bei größeren Residuen (>3 cm) kann eine PET-Untersuchung bei der Differenzierung zwischen vitaler und nekrotischer Residuen helfen. Ein negatives PET-CT wird als ausreichend sicherer Beleg für eine Tumoreradikation angesehen. Aktuelle Auswertungen zu PET-positiven Restbefunden nach Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Seminomen zeigen eine falsch-positive Rate bis 75 % (Cathomas et al. 2017). Somit ist es sinnvoll, vor allem bei fraglich positiven Befunden im PET die Untersuchung im Intervall zu wiederholen und nicht unmittelbar eine Salvage-Therapie bzw. Resektion zu indizieren.

Liegt eine bildmorphologisch dokumentierte Progression vor, wird in der Regel eine Salvage-Chemotherapie eingeleitet.