Tumormarker

Tumorkenngrößen

tumour markers

Als Tumormarker werden alle charakteristischen zellulären, genetischen, epigenetischen, Transkript-, Peptid- und Protein- oder sonstigen Veränderungen bezeichnet, die im Rahmen einer Tumorerkrankung auftreten, im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten nachweisbar sind und zur Diagnostik oder zur Verlaufsbeobachtung der Tumorerkrankung benutzt werden können. Allerdings sind nur wenige, heute in der klinischen Anwendung befindlichen Biomarker tatsächlich tumorspezifisch, sodass der Begriff „Tumormarker“ unscharf ist. In vielen Fällen weisen jedoch Quantität oder Häufung solcher Veränderungen auf ein malignes Geschehen hin.

Derzeit in der Routinediagnostik gebräuchliche Tumormarker sind häufig deregulierte Glykoproteine und -lipide, die von der Oberfläche maligner Zellen abschilfert werden, wie etwa die embryofetalen Marker Carcinoembryonales Antigen (CEA) und α₁-Fetoprotein (AFP) und die Hybridmarker CA 15-3 (Carbohydrate antigen 15-3), CA 19-9 (Carbohydrate antigen 19-9), CA 125 (Carbohydrate antigen 125) und CA 72-4 (Carbohydrate antigen 72-4). Außerdem zählen hierzu intrazelluläre Moleküle wie Bestandteile des Zytoskeletts (Zytokeratinfragmente, z. B. CYFRA 21-1 Zytokeratin-19-Fragment), Enzyme (Neuronenspezifische Enolase im Blut und PSA [Prostataspezifisches Antigen]) und Hormone (z. B. Calcitonin, Katecholamine), die aktiv ins Blut sezerniert oder beim Absterben der Zelle freigesetzt werden. Das Ausmaß, in dem diese Biomarker im Blut nachweisbar sind, hängt ab von

Bei frühen, lokal begrenzten Tumoren finden sich häufig nur geringgradig erhöhte Konzentrationen der Tumormarker im Blut, die noch innerhalb der Referenzbereiche liegen und nur durch serielle Messungen in individuellen Patienten erkannt werden können. Bei ausgedehntem Tumorbefall, aber auch bei einigen nicht malignen Erkrankungen und bei Einschränkung des Markerkatabolismus können die Konzentrationen mitunter mäßig bis stark erhöht sein, wodurch sich erklärt, dass bei den meisten Tumormarkern eine Tumorspezifität erst bei sehr hohen Wertlagen erreicht wird.

Nur wenige Tumormarker wie das PSA (Prostataspezifisches Antigen) oder das Thyreoglobulin (HTG) weisen eine Organspezifität auf, während andere Marker wie CEA und CYFRA 21-1 von vielen Tumoren freigesetzt werden. Für die Differenzialdiagnostik von Tumorerkrankungen sind deshalb weniger einzelne Biomarker, sondern vielmehr das Expressionsmuster mehrerer Marker hilfreich, wobei sowohl eine starke Über- wie auch Unterexpression von Bedeutung sind. Die für jede Tumorerkrankung relevanten Biomarkern sind in Abb. 1 dargestellt.

Die Einsatzmöglichkeiten von Tumormarkern im Rahmen einer Tumorerkrankung sind:

Für das Screening von asymptomatischen Populationsgruppen zur frühzeitigen Tumorentdeckung sind die meisten Tumormarker derzeit nicht geeignet. Dies kommt auch in diversen Leitlinien zum klinischen Gebrauch von Tumormarkern zum Ausdruck (www.aacc.org; EGTM). Der Nutzen des Einsatzes von PSA zur Frühentdeckung des Prostatakarzinoms wird kontrovers diskutiert.

Hauptindikationen für Tumormarker sind aufgrund der geringen Invasivität der Untersuchungen insbesondere serielle Messungen zum Monitoring einer systemischen Therapie und zur Tumornachsorge. Für die korrekte Interpretation der Markerkinetik sind allerdings die Verwendung derselben Messmethode und die Beurteilung von relativen, individuellen Markerveränderungen Voraussetzung. Bei der Wahl der Untersuchungsintervalle ist die Halbwertszeit der Tumormarker zu berücksichtigen, die von wenigen Stunden (CYFRA 21-1) bis zu mehreren Tagen (CEA, AFP) reichen. Abhängig vom Ausgangswert kann es nach der primären Tumortherapie mitunter mehrere Wochen dauern, bis bei einem Patienten die individuellen Basiswerte der jeweiligen Tumormarker erreicht sind.

Im Falle der Tumormarkerdiagnostik ist die Bedeutung der Referenzbereiche (Referenzbereich, biologischer) stets kritisch zu hinterfragen. Häufig sind die Grenzwerte bei der 95. Perzentile gesunder Personen definiert, woraus sich schon ein Anteil von 5 % falsch positiver Befunde (Testergebnis, falsch-positives) bei Gesunden und in der Regel ein noch höherer Anteil bei Patienten mit benignen, differenzialdiagnostisch relevanten Erkrankungen ergibt. Hingegen weisen Tumorpatienten v. a. in frühen Stadien immer wieder Werte innerhalb des Referenzbereichs auf. Relative individuelle Veränderungen bei seriellen Messungen sind deshalb aussagekräftiger, auch innerhalb des Referenzbereichs. Da sich die absoluten Wertlagen verschiedener Tumormarker-Testverfahren im Einzelfall jedoch deutlich unterscheiden können, müssen hierbei Methode, Assay und Hersteller beibehalten werden. Bei einem Methodenwechsel sind überlappende Messungen mit dem alten und neuen Testsystem durchzuführen.

Hinsichtlich der In-vivo-Einflussfaktoren sind alle physiologischen und pathophysiologischen Situationen zu berücksichtigen, die mit einer vermehrten Synthese, Expression und Freisetzung oder einer verminderten Metabolisierung und Elimination der Tumormarker einhergehen. Erhöhte Serumwerte von CA125 finden sich während des Menstruationszyklus, bei einer Endometriose und bei Vorliegen eines Aszites, Pleura- oder Perikardergusses. AFP und HCG sind regelhaft während der Gravidität erhöht; ebenso in geringerem Ausmaß auch andere Biomarker wie CEA, CA15-3, CA125 und CYFRA 21-1. PSA wird durch iatrogene Manipulationen der Prostata wie digital-rektale Palpation, transrektaler Ultraschall, Zystoskopie, Koloskopie und intensives Fahrradfahren sowie bei einer Prostatitis vermehrt sezerniert. Bei aktiven Rauchern werden mit einigen Testverfahren erhöhte CEA-Werte gemessen. Aufgrund der geringeren hepatischen Exkretion sind CA19-9-Werte bei cholestatischen Lebererkrankungen häufig erhöht; außerdem auch bei Pankreatitis und diversen gastrointestinalen Erkrankungen. AFP-Erhöhungen finden sich bei hepatobiliären Erkrankungen. Bei verminderter renaler Exkretion im Rahmen einer Niereninsuffizienz sind außerdem die Serumwerte von βHCG (Choriongonadotropin, humanes), β2MG (β₂-Mikroglobulin), CYFRA 21-1, ProGRP (Pro-Gastrin Releasing Peptide), SCCA (Squamous cell carcinoma antigen), HE4 (Human Epididymis Protein 4; Risk of ovarian malignancy algorithm) und z. T. auch von den hochmolekularen CA 15-3 und CA 125 erhöht. Schließlich können benigne Lungenerkrankungen zu erhöhten Konzentrationen von CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CEA und CYFRA 21-1 führen, Hauterkrankungen zu erhöhten SCCA-Werten und zerebrale Schädigungen zu erhöhten S100-Werten (S100-Protein).

Zur Vermeidung von In-vitro-Störgrößen (Störgrößen) ist bei einzelnen Tumormarkern auf eine korrekte präanalytische Behandlung der Blutproben, insbesondere auf eine rasche Abtrennung des Serums vom Blutkuchen und kurze Lagerungszeiten zu achten. Dadurch kann falsch hohen NSE-Werten (Neuronenspezifische Enolase im Blut) aufgrund einer artifiziellen Hämolyse sowie falsch niedrigen ProGRP und freies PSA-Werten (Prostataspezifisches Antigen, freies) durch zu lange Lagerung vorgebeugt werden. In seltenen Fällen treten falsch positive Tumormarkerresultate im Zuge von Immundiagnostik und -therapien aufgrund von heterophilen Antikörpern (Antikörper, heterophile) auf.

Aufgrund aktueller technologischer Entwicklungen wurde zuletzt eine Vielzahl neuer Biomarkerkandidaten auf Protein-, RNA, microRNA (miRNA), genetischer und epigenetischer Ebene für die Serum- und Gewebediagnostik beschrieben. Eine Steigerung der diagnostischen Informationsdichte wird insbesondere durch die parallele Bestimmung von multiplen Markern in Mikroarrays und anderen Hochdurchsatzverfahren und die effiziente bioinformatische Aufarbeitung der Daten zu Protein-, Peptid-, RNA und DNA-Signaturen erreicht. Zur Stratifizierung von Patienten für molekulare zielgerichtete Therapien („targeted therapies“) werden spezifische molekulare Veränderungen im Tumorgewebe und z. T. auch auf im Blut zirkulierender zellfreier Tumor-DNA (cfDNA) gemessen. Mittels dieses sogenannten Liquid Profilings (oder Liquid Biopsy) kann auch der Therapieerfolg gemonitort und das Auftreten von Rezidiven sensitiv detektiert werden. In ähnlicher Weise werden anhand immunologischer und molekularer Tests Patienten für Immuncheckpoint-Inhibitortherapien stratifiziert. Zirkulierende Tumorzellen (CTCs; Tumorzellen, zirkulierende) stellen hierzu alternative diagnostische Ansätze dar. Prospektive Studien werden die Eignung dieser diagnostischen Instrumente und ihren potenziellen, additiven Nutzen zu den derzeit etablierten Tumormarkern für die einzelnen Indikationen im Verlauf einer Tumorerkrankung zeigen.