Genetik der nichtsyndromalen geistigen Behinderung

Knaben sind signifikant häufiger von geistiger Behinderung betroffen als Mädchen (Geschlechterverhältnis männlich:weiblich=1,4:1 für schwere MR und 1,9:1 für milde MR). Diese Diskrepanz erklärt sich z. T. durch Gendefekte auf dem X-Chromosom. Die Daten aus aktuellen Studien legen nahe, dass bei etwa 10% aller männlichen MR-Patienten ein X-chromosomaler Gendefekt die Ursache ist [4].

Derzeit sind mehr als 80 Gene für X-chromosomale mentale Retardierung bekannt [3, 13] [15], von denen viele die Ursache syndromaler Erkrankungen [z. B. ATRX(α-Thalassämie mentale Retardierung)-Syndrom, Menkes-Syndrom] sind. Die Aufklärung von Gendefekten bei nichtsyndromaler XLMR wurde durch Kopplungsuntersuchungen in Familien mit X-chromosomalem Erbgang und die koordinierte Erfassung solcher Familien in internationalen Forschungskonsortien erleichtert. Alle XLMR-Gene sind jedoch – mit Ausnahme von FMR1 – nur bei einem sehr geringen Prozentsatz der Patienten verändert. Diese genetische Heterogenität macht insbesondere bei sporadischem Auftreten von MR ein sinnvolles Mutationsscreening in der Routinediagnostik derzeit nahezu unmöglich. Patienten mit Hinweisen auf familiäre XLMR, d. h. wenn es mindestens einen weiteren betroffenen Bruder oder andere betroffene männliche Verwandte in der mütterlichen Linie gibt, sollte die Mutationsanalyse im Rahmen laufender Forschungsprojekte angeboten werden (z. B. EUROMRX-Konsortium, Infobox 1).

Bei einigen XLMR-Genen sind Mutationen ausschließlich mit nichtsyndromaler MR assoziiert (ILRAPL1, TM4SF2, ZNF674, ZNF41, ZNF81, FTSJ1, DLG3, FMR2, RPL10, GDI1, ACSL4, PAK3, AGTR2, ARHGEF6). Mutationen in mehreren anderen Genen (z. B. FMR1, ARX, PQBP1, MECP2, CUL4B, MCT8, AP1S2, SLC6A8, OPHN1, SLC9A6) gehen hingegen häufig mit zusätzlichen klinischen Merkmalen (z. B. Epilepsie, Mikrozephalie, Spastik) einher. Auch wenn sie meist keine „Syndrome“ im klassischen Sinne verursachen, sollten die im Folgenden besprochenen Gene und Genveränderungen bei MR-Patienten mit entsprechenden Begleitsymptomen differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.

Dieses scheinbar späte Interesse an NS-ARMR mag angesichts der hohen Prävalenz von NS-MR überraschen, ist aber wohl in dem unspezifischen Phänotyp, der (wie inzwischen bekannt ist) extremen Heterogenität und den in westlichen Ländern kleinen Familiengrößen sowie der geringen Häufigkeit von Verwandtenehen begründet. Hinweise auf die Bedeutung autosomal-rezessiver Gendefekte für NS-MR gab es gleichwohl aufgrund der deutlich erhöhten Prävalenz von MR in Ländern mit hohem Anteil konsanguiner Ehen bereits viel früher. Es ist aber auch jetzt noch weitgehend unklar, wie hoch der Anteil autosomal-rezessiver Ursachen an dem Gesamtkollektiv mental retardierter Patienten in unserer Bevölkerung ist.

Blutsverwandtschaft der Eltern und eine große Zahl betroffener und gesunder Geschwister erleichtern die Kartierung von autosomal-rezessiven Genorten, und aus diesem Grund sind auch alle bis jetzt publizierten 5 ARMR-Gene und 7 Genloci in großen konsanguinen Familien aufgeklärt worden. Im Gegensatz zu anderen Erkrankungen, in denen Mutationen in einzelnen Hauptgenen für einen größeren Prozentsatz der Patienten ursächlich sind (z. B. GJB2 bei autosomal-rezessiver Taubheit oder ASPM bei autosomal-rezessiver Mikrozephalie) und die damit auch sinnvoll in der Routinediagnostik untersucht werden können, ist NS-ARMR durch ausgeprägte genetische Heterogenität gekennzeichnet [11]. Lediglich in einem Gen – TUSC3 – wurden bislang 2 verschiedene Mutationen in unabhängigen Familien publiziert, und das seltene Auftreten überlappender Kopplungsintervalle, die im Rahmen einer Studie an mehr als 200 konsanguinen Familien aus dem Iran identifiziert wurden, legt nahe, dass kein Gen für mehr als 2% der NS-ARMR-Patienten verantwortlich ist (Kuss et al., persönliche Mitteilung).

Auch die Funktionen der Produkte der bis jetzt bekannten Gene sind vielfältig und spiegeln die Komplexität des Gehirns wider: PRSS1 (Neurotrypsin) ist eine trypsinähnliche Serin-Protease, CRBN (Cereblon) ist ein Modulator für einen Kaliumkanal, CC2D1A ist ein Endozytoseregulator und spielt eine Rolle im endosomalen Trafficking, GRIK2 ist ein Glutamatrezeptor, und TUSC3 hat möglicherweise bei der N-Glykosilierung von Proteinen eine Funktion.

In der Routinediagnostik sporadischer Patienten mit Verdacht auf NS-ARMR (der sich in der Regel aus einer Konsanguinität der Eltern ergibt) spielen die angeführten Gene noch keine Rolle. Ein sinnvolles Mutationsscreening für diese und die zu erwartenden zahlreichen weiteren NS-ARMR-Gene wird erst mit preiswerteren Technologien möglich sein, welche die parallele Untersuchung mehrerer Gene erlauben. Familien mit 2 oder mehr Betroffenen kann aber bereits jetzt der Einschluss in laufende Forschungsprojekte angeboten werden (z. B. am MPI für molekulare Genetik Berlin, Abteilung Ropers).

Autosomal-dominante Neumutationen sind wahrscheinlich für einen erheblichen Prozentsatz insbesondere der sporadisch auftretenden MR-Fälle verantwortlich. Da sich aber Patienten mit schweren MR-Formen nur in Ausnahmefällen fortpflanzen, stehen praktisch keine ausreichend großen Stammbäume für Kopplungsanalysen zur Verfügung. Unsere Kenntnisse über einzelne dominante MR-Gene beruhen daher fast ausschließlich auf der Untersuchung chromosomaler Aberrationen. Eine wichtige Informationsquelle stellte und stellt dabei die Bruchpunktanalyse bei Patienten mit neu entstandenen balancierten Rearrangements (z. B. Translokationen) dar. Die Identifizierung unterbrochener Gene an den chromosomalen Bruchpunkten führte nicht nur zur Aufklärung zahlreicher syndromaler Krankheitsbilder, sondern definierte auch Kandidatengene für nichtsyndromale MR, insbesondere wenn ein Gen bei mehreren nichtverwandten Patienten betroffen war (z. B. AUTS2) [9].

Die Einführung der Array-CGH, die erstmals den ungezielten Nachweis auch sehr kleiner chromosomaler Deletionen oder Duplikationen ermöglichte, leitete große Fortschritte bei der Aufklärung autosomal-dominanter Ursachen ein (s. auch den Beitrag von A. Reis und A. Rauch in diesem Heft). Die meisten submikroskopischen chromosomalen Imbalancen umfassen zwar mehrere Gene, aber bei sehr kleinen Veränderungen ist teilweise nur ein einziges Gen direkt betroffen. Durch die systematische Erfassung solcher Aberrationen im Rahmen von Forschungsverbünden [z. B. MRNET („German mental retardation network“)] und zunehmend auch durch den Nachweis in der Routinediagnostik wird in den nächsten Jahren die Zahl der (Kandidaten)-Gene für autosomal-dominante NS-MR deutlich zunehmen.

Eine weitere Strategie zur Aufklärung autosomal-dominanter Gendefekte ist die Analyse funktioneller Kandidatengene. Im Prinzip kann zwar jedes neuronal exprimierte Gen als MR-Kandidatengen betrachtet werden, besonderes Interesse verdienen aber Gene, die für Proteine in den Synapsen kodieren. Zu diesen zählt SYNGAP1, das für ein RasGTPase aktivierendes Synapsenprotein kodiert, und in SYNGAP1 wurden vor kurzem Mutationen bei Patienten mit schwerer MR und Epilepsie nachgewiesen [6]. Da aber die Suche nach Punktmutationen in großen Patientenkohorten mit den derzeitigen Methoden sehr aufwändig ist, dürfen wohl erst mit der Einführung leistungsstärkerer Sequenziertechnologien größere Fortschritte auf diesem Gebiet zu erwarten sein.

Mildere Formen der geistigen Behinderung [Intelligenzquotient (IQ) 50–70] stellen teilweise den unteren Bereich der Normalverteilung der Intelligenz dar. Während man bei Patienten mit schwerer MR (Prävalenz etwa 0,3–0,5%) davon ausgehen kann, dass die Hirnfunktionsstörung zu einem großen Teil Folge des Funktionsverlustes eines oder mehrerer Gene ist, wird als Ursache für die wesentlich häufigeren milden MR-Formen neben monogenen und chromosomalen Defekten auch ein Zusammenspiel von ungünstigen Genvarianten (Polymorphismen) und Umwelteinflüssen vermutet. Zu den daran beteiligten hypothetischen „Intelligenzgenen“ ist aber praktisch nichts bekannt. Assoziationsstudien wurden und werden durch die starke nichtgenetische Beeinflussung des Merkmals „Intelligenz“ erschwert und erbrachten bislang keine befriedigenden Ergebnisse [2].

Für Geschwister von MR-Patienten mit nachgewiesener Genveränderung oder Chromosomenstörung lässt sich das Wiederholungsrisiko meist präzise angeben, und den Eltern kann in der Regel auch ein vorgeburtlicher Test angeboten werden. Bei sporadischen NS-MR-Patienten ohne nachgewiesene Ursache muss auf empirische Zahlen zurückgegriffen werden, und das Wiederholungsrisiko beträgt für jedes Geschwister – mit geringen Schwankungen abhängig vom Geschlecht – etwa 8% [16]. Für die Eltern ist diese Angabe allerdings meist unbefriedigend, da das tatsächliche Wiederholungsrisiko zwischen 50% und dem allgemeinen Basisrisiko für MR von etwa 2% liegen kann. In Unkenntnis des ursächlichen Gendefektes bei dem Indexpatienten kann auch keine zielgerichtete Pränataldiagnostik angeboten werden.

Nichtsyndromale geistige Behinderung ist ein Krankheitsbild mit ausgesprochen heterogenen genetischen Ursachen, was in der Komplexität des zentralen Nervensystems und der Tatsache, dass mehr als 50% aller Gene im Gehirn exprimiert werden, begründet liegt. Trotz der hohen Prävalenz von NS-MR sind bis jetzt nur verhältnismäßig wenige Krankheitsgene identifiziert worden. Neue Technologien (Array-CGH, Genotypisierungschips, leistungsfähigere Sequenziermethoden) werden aber in den nächsten Jahren die Aufklärung zahlreicher neuer NS-MR-Krankheitsgene ermöglichen. Da wahrscheinlich jedes einzelne NS-MR-Gen nur bei einem sehr geringen Prozentsatz der Patienten verändert ist, wird dieser Wissenszuwachs nur dann praktische Konsequenzen für die Routinediagnostik haben, wenn kostengünstige Methoden (z. B. „next generation sequencing“) ein paralleles Mutationsscreening in mehreren (möglicherweise einigen Hundert) Genen erlauben. Molekulargenetische Suchtests in solchen Größenordnungen werden allerdings auch neue Herausforderungen mit sich bringen: in vielen Fällen wird es zum Nachweis von mehreren Veränderungen in unterschiedlichen Genen bei ein und demselben Patienten kommen, und die Aufgabe des Humangenetikers wird es dann sein, anhand geeigneter Kriterien (klinisches Bild, Genfunktion, Vergleich mit ähnlichen Mutationen im selben Gen usw.) die einzelnen Mutationen auf ihre pathogenetische Relevanz hin zu beurteilen und daraus die richtigen Schlussfolgerungen für die genetische Beratung und ggf. auch die Pränataldiagnostik abzuleiten. Eine vergleichbare Situation liegt bereits jetzt in der Diagnostik mittels hochauflösender Array-CGH vor, bei der sich nachgewiesene Aberrationen nicht immer eindeutig interpretieren lassen.

Solange jedoch derartige globale molekulargenetische Analysen für die Routinediagnostik nicht zur Verfügung stehen, bleibt es weiterhin die vordringliche Aufgabe des klinischen Genetikers und Syndromologen, bei idealerweise allen Patienten mit einem klinisch erkennbaren Krankheitsbild – insbesondere auch bei denen mit subtiler Ausprägung – die richtige Syndromdiagnose zu stellen und damit den Anteil der nicht klassifizierbaren, also nichtsyndromalen Patienten mit mentaler Retardierung möglichst gering zu halten.