Diastolische Dysfunktion

In der Abfolge des kardialen Zyklus setzt sich die LV diastolische Funktion zusammen aus Relaxation sowie frühdiastolischer Füllung als aktive und energieverbrauchende myokardiale Dehnung und der spätdiastolischen Füllung durch Vorhofkontraktion. DD, d. h. Störungen dieser Abläufe, sind Grundlage von HFpEF und in den vorrausgehenden subklinischen Phasen mit insbesondere frühdiastolisch gestörter Funktion sensible Indikatoren einer myokardialen Schädigung, häufig auf reversibler Grundlage und insofern klinisch relevant für Diagnostik und präventive Therapie.

Die nichtinvasiv bestimmte DD ist in den europäischen Leitlinien zur Diagnostik von diastolischer Herzinsuffizienz [22] definiert als eine auf Gewebedoppler basierende Abschätzung des LV Füllungsdruckes E/E’  > 15 bzw. für den Bereich 15 < E/E’ < 8 (Abb. 1) mit komplexen Algorithmen unter Einschluss von echokardiographischen strukturellen Parametern von LA und LV sowie Biomarkern. Diese multiplen nichtinvasiven Kriterien haben sich in der praktischen Routine für die Diagnostik von HFpEF als teilweise nicht sensitiv oder unschlüssig erwiesen [13, 19, 24], fraglich ist auch eine Eignung zur Früherkennung der DD für die effektive Prävention einer Herzinsuffizienz. Die Limitationen von E/E’ und strukturellen LV bzw. LA Parametern als diagnostische Kriterien der DD bedingen einen wachsenden Bedarf an sensitiver Quantifizierung der DD auf einer Grundlage, die der Dynamik der Veränderungen der LV diastolischen Funktion Rechnung trägt [8, 35].

Die traditionell in der Praxis üblichen echokardiographischen Methoden der diastolischen Funktionsbestimmung über den Mitralklappeneinstrom (E/A) sind inzwischen durch quantifizierende Funktionsparameter mittels Gewebedoppler (frühdiastolische Myokardgeschwindigkeit E’ und spätdiastolische A’) ergänzt bzw. ersetzt worden (Abb. 2), zumal der LV Füllungsdruck hiermit als E/E’ abgeschätzt werden kann [22]. Allerdings konnte bisher kein Funktionskriterium als zuverlässiges Maß der aktiven Myokardrelaxation etabliert werden, obgleich Gewebedopplermessungen mit E’, einem sensitiven Parameter frühdiastolischer Myokardfunktion mit gutem prognostischem Aussagewert, seit Langem zur Verfügung stehen [17, 21, 40]. Inzwischen wurde auch der positive Zusammenhang zwischen therapeutischen Veränderungen von E’ und der klinischen Leistungsfähigkeit aufgezeigt [7, 12]. Als limitierender Faktor erwies sich die ausgeprägte Altersabhängigkeit von E’ [35], wobei die physiologische altersbedingte Abnahme der frühdiastolischen Funktion seit Langem bekannt ist [37]. Bei gesunden Individuen verringert sich E’ jährlich um 1 % (Abb. 3), d. h. von 17 cm/s im 20. Lebensjahr auf 12 cm/s mit 50 Jahren und auf 7 cm/s mit 80 Jahren, also insgesamt um 59 %. Es ist jedoch gerade die enge und steile Korrelation von E’ und Alter, die eine Quantifizierung der DD ermöglicht. Wie dominant das Alter die diastolische Funktion beeinflusst, ist erst kürzlich mittels Regressionsanalyse durch den Regressionskoeffizienten β mit 0,88 ermittelt worden, d. h., dass die Prognose von E’ zu 88 % von der unabhängigen Variablen Alter bestimmt wird [8]. Daraus folgt, dass die normale diastolische Funktion über die Altersabhängigkeit definiert werden muss: Die entsprechende lineare Regressionsgleichung von E’_norm anhand gesunder Individuen erlaubt die diagnostische Zuordnung im Vergleich zur individuell gemessenen E’ (Abb. 3 und 4). DD ist somit unterhalb des 95 %-Konfidenzintervalls (Abb. 3) definiert (E’ − E’_norm > 2,8 cm/s) und ermöglicht nun die korrekte Identifizierung von determinierenden Risikofaktoren in entsprechenden Regressionsgleichungen. Stattdessen waren bisher in den Korrelationen zu E’ v. a. diejenigen Risikofaktoren signifikant erschienen, die ihrerseits stark altersabhängig sind. Neue Analysen der DD bei 205 nichtdiabetischen Individuen haben folgende Risikofaktoren als Determinanten ergeben: vaskuläre Steifigkeit, gemessen als Pulswellengeschwindigkeit, diastolischer Blutdruck und Insulinresistenz, abgeschätzt als Quotient Serumtriglyzeride/High-density-Lipoprotein (HDL), während für die 204 diabetischen Patienten dieselben Risikofaktoren in umgekehrter Reihenfolge bestätigt wurden. LV und LA strukturelle Parameter erreichten keine Signifikanz [8].

Im Gegensatz zur frühdiastolischen Funktion muss die normale systolische Funktion S’ nicht über das Alter definiert werden, da sie, nur zu 39 % vom Alter bestimmt, jährlich nur um 0,3 % abnimmt [8].

Die Häufigkeit von DD in der Bevölkerung wurde mit 11–27 % [36] angegeben und für subklinische DD mit 20–30 % [1, 26]. Prognostisch hat DD große Bedeutung für eingeschränkte Lebensqualität und erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, für die Weiterentwicklung zu Herzinsuffizienz und für Mortalität [1, 21, 26].

Klinisch sind Belastungsdyspnoe und/oder Leistungsabfall führend. Unauffällige diastolische Funktionsmessungen in Ruhe sollten durch Belastungsuntersuchungen (zumindest 6-min-Gehtest) ergänzt werden, denn eingeschränkte diastolische Reserve führt evtl. auch zu lebensqualitätsminderndem Leistungsabfall. Trotz der bekannten Risikofaktoren Übergewicht, metabolisches Syndrom und Diabetes wird DD bei diesen Patienten selten diagnostiziert: Einerseits verschweigen die resignierten und „verschämten Dicken“ ihre Leistungseinschränkung häufig, andererseits sind die traditionellen Untersuchungsmethoden EKG, Thoraxröntgenaufnahme und Brain Natriuretic Peptide unspezifisch [4, 21].

In der Praxis hat sich der gepulste Gewebedoppler als sensitive, robuste, allgemein verfügbare und auch bei schwer schallbaren Patienten praktikable Methodik bewährt [5, 10, 13, 37]. Wichtig sind dabei für reproduzierbare Messungen von E’ (Abb. 5)

Für gepulsten Gewebedoppler lautet die lineare Regressionsgleichung zur Errechnung von E’_norm [8] bei:

Wie Abb. 3 erläutert, ist DD definiert als E’ unterhalb der unteren 95 %-Konfidenzlinie der Regressionsgeraden des Normalkollektivs E’_norm. Praktisch wird vom Messwert E’ das errechnete E’_norm abgezogen. Ist das Defizit zu E’_norm größer als 2,8 cm/s, besteht eine DD, ist es zwischen 1,4 und 2,8 cm/s besteht ein Risiko für DD und bei kleinerem Defizit eine normale Funktion [8].

Grundsätzlich gilt dieses Prinzip völlig analog auch für Messungen der diastolischen Funktion mittels Gewebe-Farbdoppler-Echokardiographie und andere Imaging Techniken mit ausreichender Bildaufbaurate (> 100/s). Die entsprechenden Regressionsgleichungen und Konfidenzintervalle von Normalkollektiven müssen jedoch noch bestimmt werden. Messungen mittels Magnetresonanztechnik sind durch die limitierte Zeitauflösung/Bildaufbaurate ungeeignet [4, 37].

Für die Diagnostik einer DD ist die Vorhofvergrößerung (LA Volumenindex > 28 ml/m²) ein sensitiver, aber unspezifischer Zusatzparameter [8, 22], da eine Elongation des linken Vorhofs die erste Reaktion auf eine Volumenbelastung durch gestörte LV Relaxation jeglicher Ätiologie ist [16, 33, 35]. Bei unzureichender Schallqualität für die LA Volumenbestimmung sollte die Vergrößerung des linken Vorhofs als Fläche im 4-Kammer-Blick (LA Flächenindex > 28 cm²/m² bzw. LA Fläche > 20 cm² für durchschnittlich große/schwere Patienten; [20]) oder zumindest dessen Längsdurchmesser neben dem interatrialen Septum bestimmt werden (LA Diameterindex > 2,8 cm/m² bzw. LA Diameter > 5 cm für durchschnittlich große/schwere Patienten), da der traditionell bestimmte anterior-posteriore Durchmesser für LA Elongation unsensitiv und damit weniger prognostisch ist [34].

In dieser Übersicht sollen die klinisch dominanten, kardiovaskulären und systemischen Grundlagen von DD genannt werden. Seltenere Entitäten wie hypertrophische Kardiomyopathie oder myokardiale Speicherkrankheiten werden nicht berücksichtigt.

Von grundlegender Bedeutung ist die aus der Ischämiekaskade resultierende Erkenntnis, dass unzureichende myokardiale Sauerstoff-/Energieversorgung zuerst zur Reduktion der extrem energieabhängigen frühdiastolischen und erst verzögert der systolischen Funktion führt [32]. Diese Auswirkung erfolgt sofort, ist reversibel und ohne strukturelle Veränderungen. Eine intakte frühdiastolische Funktion trägt zu ca. 80 % des Schlagvolumens bei. Mit zunehmendem Lebensalter muss bei abnehmender frühdiastolischer Myokardfunktion mehr Vorhofarbeit gegen potenziell zunehmende myokardiale Steifigkeit im linken Ventrikel geleistet werden.

Als Grundlage klinisch therapeutischer Überlegungen bei DD ergibt sich ein vereinfachtes 2-Stufen-Konzept. Infolge der bekannten und häufigsten ätiologischen Faktoren/Komorbiditäten Alter, Hypertonus, koronare Herzerkrankung, Diabetes, Adipositas, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Schlafapnoe, Anämie und Niereninsuffizienz entsteht eine unzureichende myokardiale Energieversorgung [22], die potenziell reversibel ist. Erst im zeitlich späteren Verlauf sind Remodeling-Mechanismen aufgrund zunehmender LV Steifigkeit und eingeschränkter spätdiastolischer Funktion wirksam. Diese Mechanismen stehen seit Langem im Fokus wissenschaftlichen Interesses. Ähnlich der Abläufe bei repetitivem O₂-Mangel bei ischämischer Kardiomyopathie mit nachfolgender Myokardfibrosierung ließe sich eine frühzeitig therapierbare Ursache von späterem strukturellem Remodeling abgrenzen. Interventionsmaßnahmen würden sich nicht mehr ausschließlich auf LV Steifigkeit beziehen und zugunsten frühzeitiger Therapieeingriffe möglicherweise auch die Prävention im Fokus haben.

In Deutschland sind derzeit ca. zwei Drittel der Männer und die Hälfte der Frauen übergewichtig und zum größten Teil insulinresistent. Dies gilt auch für kardiologische Patienten und impliziert limitierende metabolische Effekte für die Energieversorgung des Myokards additiv zur kardialen Grunderkrankung [4, 16]. Kürzlich wurde Insulinresistenz als wichtigste Determinante für DD bei Typ 2 Diabetes und auch als eine der 3 wichtigsten bei nichtdiabetischen Individuen bestätigt [8].

DD in der späten Diastole ist mit erhöhter LV Steifigkeit assoziiert und zeigt in Kardiozyten und Matrix Modifikationen in Abhängigkeit der multiplen Komorbiditäten. Bekanntlich führt lang andauernde LV Druckbelastung zu ausgeprägter Hypertrophie und inflammatorischen Veränderungen sowie Fibrosierung und Kollageneinlagerung [14, 17]. Auch andere Risikofaktoren zeigen infolge mikrovaskulärer endothelialer Dysfunktion bei längerem Verlauf strukturelle Modifikationen der extrazellulären Matrix [23]. Dazu gehören z. B. Lebensalter, koronare Herzkrankheit, Ischämie oder Entzündung mit Fibrosierung bzw. Kollagenmodifikationen. Spezifischer für Typ 2 Diabetes ist die Einlagerung von „advanced glycemic endproducts“ (AGE) [9, 14] sowie die Einlagerung von Triglyzeriden als Steatosis [28] bei Insulinresistenz/Adipositas.

Erhöhte kardiomyozytäre Steifigkeit wird einer Modifikation des zytoskeletalen Proteins Titin zugeschrieben, die mit oxidativem Stress und/oder der Phosphorylierung von Titin zusammenhängt. Insgesamt vermindert oxidativer Stress auch das Signaling von cGMP-PKG und die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid, das die kalziumabhängigen Mechanismen reguliert, die zur Verbesserung der LV Relaxation und Dehnbarkeit führen [23].

Das derzeitige Verständnis der Remodeling-Prozesse hat bisher zu keiner erfolgreichen Umsetzung in kausal ansetzenden Therapiestudien geführt.

DD hat ein breites Spektrum zugrunde liegender Risikofaktoren bzw. Komorbiditäten, die jeweils für den spezifischen Therapieansatz maßgeblich sind.

Obgleich DD eine klinische Diagnose auf der Basis kardiovaskulärer und systemischer Komorbiditäten ist, hat DD wegen ihrer Prävalenz und Progression zu HFpEF hohe klinische Relevanz. Diagnostisch ist nun eine auf Gewebedoppler basierende Quantifizierung der DD möglich als Vergleich der gemessenen E’ zum altersbezogenen, in einer Regressionsgleichung von gesunden Individuen errechneten Normwert E’_norm. Dieser Ansatz ist wegen der starken Altersabhängigkeit von E’ grundlegend für die korrekte Identifizierung von Risikofaktoren der DD. Zusätzlich trägt er dem dynamisch variablen Charakter der diastolischen Funktion für alle Ätiologien Rechnung und vermeidet somit die Probleme von E/E’ oder strukturellen LV bzw. LA Parametern für diese unterschiedlichen Krankheitsentitäten. Verbessert werden hiermit auch die Früherkennung einer Progression von DD zu HFpEF sowie die Definition geeigneter ätiologischer Einschlusskriterien für Therapiestudien. Darüber hinaus besteht erheblicher Forschungsbedarf zur endothelialen Dysfunktion als Regulans von Myokardperfusion und DD gerade auch aus metabolischer Sicht für systemische Erkrankungen und in der postprandialen Phase. Denn die reversible Natur metabolischer Abläufe zur Verbesserung von DD bietet für die betroffenen Patienten Erfolg versprechende Therapieansätze, wie hier aktuell und mit niedriger Evidenz für Insulinresistenz beschrieben werden konnte.