Lehren aus der Russischen Grippe für das Endspiel der derzeitigen Pandemie – die Exitstrategie für Deutschland

Bisher galt die sogenannte Russische Grippe aufgrund der klinischen Symptomatik als von einem Influenzavirus verursacht. Ein H2- bzw. ein H3N8-Virus wurde bisher favorisiert. Man vermutete dahinter bereits ein Dogma eines Abwechselns der drei beim Menschen bekannten Hämagglutinine (H1, H2, H3) in immer gleicher Reihenfolge [13].

Über die etablierte Technik der molekularen Uhr konnte mittels Mutationsfrequenz bei Isolaten aus eingelagerten Proben aus der Arbeitsgruppe von van Ranst aus Löwen nachgewiesen werden, dass das CoV-OC43 aus dem bovinen CoV (BoCoV) im 19. Jahrhundert hervorgegangen ist [18]. Das BoCoV stammt vermutlich aus der Maus und das Rind diente als letzte Zwischenstufe auf dem Weg zur Adaptation an den Menschen [4]. Nach Deletion und Mutation schaffte das BoCoV als CoV-OC43 den Speziessprung vom Rind auf den Menschen und löste 1889 die sog. Russische Grippepandemie aus [18]. Das heißt, die Russische Grippe war in echt keine Grippepandemie, sondern eine Coronaviruspandemie. Nach bisherigen Erkenntnissen nahm diese Pandemie ihren Ausgang in der Region des heutigen Buchara in Usbekistan, damals unter Verwaltung des zaristischen Russland und deshalb als „Russische Grippe“ bezeichnet [13]. Von dort aus machte sie sich auf und erreichte nach ca. 7 Monaten Europa. Sie gilt als die erste, im Detail beschriebene Pandemie mit dem klassischen Verlauf in drei Wellen, mit der zweiten Welle als der stärksten. Es wird angenommen, dass weltweit 300.000 bis 1 Mio. Menschen dieser Pandemie zum Opfer fielen. Die detailliertesten epidemiologischen Daten gibt es aus Massachusetts [5]. Bei einer typischen U‑förmigen Altersverteilung stieg die Mortalität mit dem Alter und übertraf bei über 55-Jährigen die altersstratifizierte Mortalität der Spanischen Grippe bei weitem. Bei 80-Jährigen betrug die Mortalität ca. 1500 pro 100.000. Die absoluten Todeszahlen waren entsprechend der damaligen Bevölkerungsstruktur aber geringer als zum Zeitpunkt der Spanischen Grippe oder gar heute. Darüber hinaus gab es damals noch keine Intensivmedizin, Antibiotika oder Impfstoffe. Die Bezeichnung „Russische Grippe“, ähnlich der Bezeichnung der Spanischen Grippe (1918–1920) oder der Mexikanischen Grippe (2009/2010), ist somit irreführend und dies hier noch mehr, denn der ursächliche Erreger war kein Influenzavirus, sondern ein Coronavirus.

Nachdem die Russische Grippepandemie über die Erde hinweggegangen war, wurde CoV-OC43 zu einem endemischen Atemwegsvirus beim Menschen und infizierte von da aus die verbliebenen, empfänglichen Erwachsenen und v. a. neu in die humane Population hineingeborene Kinder. Wie auch bei den anderen Atemwegsviren in der endemischen Phase dominieren seitdem Erkrankungen bei Kindern und evtl. fragilen Älteren mit Grundkrankheiten, die generell für das Bewältigen von Atemwegsinfektionen ein Risikofaktor sind [20, 27]. Für die meisten Erwachsenen blieben sie bisher vom Gesundheitssystem unbemerkt, auch mangels diagnostischer Anstrengungen und mangels Bewusstsein. Im infektionsepidemiologischen Forschungsnetzwerk (PID-ARI.net 1999–2005) wurde von 2002–2005 im Rahmen der erregerspezifischen Surveillance auch auf CoV-OC43 in der bis zu 19-valenten m‑RT-PCR untersucht [25]. Bei 3000–3500 Proben pro Jahr bei Kindern und Jugendlichen aus den Standorten Kiel, Mainz und Freiburg konnte bei 2,7–3,9 % CoV-OC43 bzw. 229E nachgewiesen werden. Bei vorwiegend hospitalisierten Kindern und wenigen ambulanten Fällen aus assoziierten pädiatrischen Praxen konnte ein Altersmedian von 1,5 Jahren für hospitalisierte Kinder und von 3 Jahren für ambulante Fälle errechnet werden. Der Anteil von Koinfektionen mit anderen Erregern lag bei den beiden Coronaviren über 50 %. Dies verweist auf eine geringere Rolle der Coronaviren als kausales Pathogen und auf ein noch längeres Ambulieren bis zur Erkrankung. Diese Viren wurden jährlich ohne einen besonderen Rhythmus nachgewiesen und die Altersverteilung war wie bei anderen Atemwegsviren auch. Bei Erwachsenen gelten Coronaviren meist als sog. Erkältungsviren mit meist weniger gefährlichen Verläufen als bei Kindern. Infektionen bei Kindern der genannten Altersgruppen unterscheiden sich von denen im Erwachsenenalter dadurch, dass die Infektionen bei Kindern überwiegend sog. Primärinfektionen sind, die generell einen gefährlicheren Verlauf haben können als die bei Erwachsenen, die Zweit- oder Folgeinfektionen sind. Gefährlicherer Verlauf bedeutet hier das Risiko für eine Krankenhausaufnahme. Das junge Alter und die immunologische Naivität spielen hierbei eine Rolle. Das heißt, für Kinder ist immer Pandemie, auch in Nicht-Pandemiezeiten, denn sie erfahren ja die Erstinfektionen bei Atemwegsviren. Die Erwachsenen sind durch die bereits durchgemachte Erstinfektion oder sogar mehrerer Infektionen im Lebenslauf gewappnet, auch gegen die, bei endemischen Erregern ebenso fortlaufend entstehenden Mutanten aufgrund der Kreuzimmunität durch die Vorinfektionen mit dem entsprechenden Erreger und der stattgehabten Immunreaktion.

In einer Pandemie, auch in der jetzigen, ist das Grundproblem, dass auch die Erwachsenen immunologisch naiv für den neuen Erreger sind und durch die Erstinfektion (immunologisch: „priming“) hindurchkommen müssen, nicht nur die Kinder. Mit zunehmendem Alter kann aber die immunologische Prägung ein Risikofaktor werden, insbesondere wenn sie nicht zur Immunität bzw. Kreuzimmunität wie bei den endemischen Coronaviren führt, sondern eine immunologische Unter- (z. B. insuffiziente Interferonantwort) oder Über- („cytokine storm“) oder Fehlreaktion („antigenic sin“) auslöst. Durch die Erstinfektion zu kommen, kann mit dem Überqueren eines Flusses verglichen werden. Der Fluss, durch den man muss, ist die Erstinfektion. Der schwere Verlauf wäre das Abdriften nach flussabwärts. Der Weg zum gegenüberliegendem Ufer geht durch die Erstinfektion, entweder in Form der Wildvirusinfektion mit einer sehr breiten Immunantwort oder einer artifiziellen Immunantwort, ausgelöst durch eine Impfung, die schmäler ausfällt, je nach Impfstoffkonstrukt. Im Falle von SARS-CoV‑2 beschränken sich die bisher zugelassenen Impfstoffe alleinig auf das Spike-Protein oder die „receptor binding domain“ des Spike-Proteins als Impfantigen. Entsprechend dem oben Beschriebenen basiert das Impfkonzept darauf, dass man erwartet, dass durch die Impfung mit dem Spike-Protein eines gegebenen Isolats eine Kreuzimmunität gegen aufkommende Mutanten bzw. Varianten erzielt wird, wie es in der breiteren Immunantwort bei der Wildtypinfektion ohnehin meistens gegeben ist. Das ist der springende Punkt.

Bei der Wildvirusinfektion im pandemischen Geschehen wie der Russischen Grippe wird die Bevölkerung in den drei genannten Wellen weitgehend (an die Herdenimmunitätsschwelle –„herd immunity threshold“ heranreichend) durchseucht und ist nach überstandener Erstinfektion ausreichend immun gegen aufkommende Mutationen des nunmehr endemischen Erregers. Der Erreger muss aber mutieren, wenn er in der menschlichen Population nach abgelaufener Pandemie und Durchseuchung der vormals naiven Population weiter existieren will, denn er braucht empfängliche Menschen für seine Replikation und Weiterverbreitung. Wie oben beschrieben, erreicht der Erreger mit Mutationen Zweit- oder Folgeinfektionen, und dies zu besonders günstigen Konditionen für den Wirt und sich selbst, denn das Virus wird durch die weniger schwer Kranken (durch die Kreuzimmunität) besser verbreitet. Als Beiwerk werden dadurch dann auch die wenigen neuen, naiven Opfer (sprich Kinder), die in die Populationen nach der Pandemie oder später fortlaufend geboren werden, gefunden. Der Preis für die menschliche Population ist dann viel geringer als in der pandemischen Situation. Zudem kommt der große Vorteil, dass Kinder meist, wie auch in dieser Pandemie, bei einem neuen Erreger deutlich besser abschneiden als Erwachsene.

Nun gilt es, die wissenschaftlichen Eckpfeiler rund um Atemwegsviren i. Allg. und der Coronaviren im Besonderen in eine Strategie zu gießen, die nachhaltig tragen kann. Nachdem der Herdenimmunitätsansatz durch die Wildvirusinfektion nicht genommen wurde und glücklicherweise die Impfstoffentwicklung so zeitnah geglückt scheint, gilt es, diese nunmehr zu kapitalisieren und die Bevölkerung unter diesen, vom Schicksal gut gemeinten, Bedingungen auf das andere Flussufer zu bringen. Auf dem Weg dorthin sollten aber die vorgenannten Grundtatsachen nicht übergangen werden, sondern immer wieder rekapituliert werden. Wichtig dabei ist, dass von einer Impfung zwar eine Reduktion der Übertragung zu erwarten ist, da bei einem Geimpften, wie bei einer Zweitinfektion auch, die Viruslast nicht so hoch steigt und von viel kürzerer Dauer ist als bei der Erstinfektion, aber dennoch Übertragungen stattfinden können. Das wirksame Zeitfenster einer Übertragung des Wildvirus bei Geimpften ist als geringer zu erwarten – z. B. 3–5 Tage anstatt 10–14 Tage nach Erstinfektion. Eine Infektion mit dem Wildvirus löst beim Geimpften eine Booster-Reaktion aus – soweit das angedeutete Grundprinzip der Epidemiologie von Atemwegsviren. Aufgrund des Geschilderten und der Tatsache, dass dieser Erreger maximal eine Teilimmunität verleiht, ist es aber unrealistisch zu erwarten, dass die derzeitigen Impfstoffe eine sog. sterile Immunität induzieren können, wie dies z. B. bei Masern bzw. nach Masernimpfung (MMR) der Fall ist. Ganz im Gegenteil, da die sog. Erstgenerationsimpfstoffe auf einer sehr schmalen Antigenbasis beruhen, ist ein „immune-escape“ durch Mutanten möglich. Allerdings besteht auch hier die begründete Hoffnung einer ausreichenden Kreuzprotektion sowohl durch die Breite der humoralen, der B‑Zell-, als auch der T‑Zell-Immunität und des immunologischen Gedächtnisses, auch wenn die Basis der Immunantwort nur das Spike-Protein ist. Wichtig wäre es jetzt, ganz schnell die sog. vulnerablen Personen (d. h. Personen- und Altersgruppen mit erhöhter Mortalität = „Targetpopulation“) zu impfen, um dann, unter Fortsetzung der Impfkampagne, den Rest der Bevölkerung schnell auch auf natürlichem Weg durchseuchen zu lassen. Dies würde dem Erreger insgesamt seine Gefährlichkeit nehmen, denn die Anflutungsgeschwindigkeit und die Größe der Welle an Erstinfizierten ist das gefährliche Moment in einer Pandemie, auch der derzeitigen. Je schneller der Anteil empfänglicher Personen reduziert wird, umso schneller verlieren die Pandemie und das Virus seine Potenz. Der Stolz auf die verhandelten Impfstoffpreise von nunmehr einem Gegenwert eines Antigenschnelltests ist da völlig unverständlich, von den indirekten Kosten eines Lockdowns für die Gesellschaft gar nicht zu sprechen. Die jetzt losgetretene Teststrategie für alle Bürger verbrennt Geld, macht das Management via NPI möglicherweise weniger effizient, und das Geld wäre in einen Impfstoff besser investiert gewesen. Um in Anbetracht der erheblichen Entwicklungsverzögerung des mRNA-Impfstoff der Firma CureVac (Tübingen) dennoch den schnellen Zugang zu diesem Impfstoff zu ermöglichen, sollte eine Notfallzulassung mittels „bridging“ zu den Wirksamkeitsdaten der beiden bereits etablierten mRNA-Impfstoffen von BioNTech (Mainz) und Moderna (Boston) über Daten zur Immunogenität erwogen werden. Die unmittelbare Nutzung des Impfstoffs von CureVac sollte dann in Deutschland erfolgen, um nicht wieder zu erleben, dass Produkte, die mit deutschen Forschungsgeldern und Forschungsinitiativen entstanden sind, vornehmlich anderen zugutekommen. Dies allerdings aber nur, wenn CureVac mit einer signifikanten Impfstoffmenge aufwarten kann. Um der Bevölkerung endlich eine Perspektive zu geben, auf die sie sich einstellen kann, sollte man sich evidenzbasiert, wie bereits bei der Priorisierung durch die STIKO [20], auf die epidemiologischen Daten berufen und die beiden zentralen Ziele – Reduktion der Mortalität bei Vulnerablen und keine erhöhte Letalität durch Überlastung der Kliniken – im Fokus behalten und das Thema nicht in Eigendynamik erweitern auf einen Impfzwang, ein Impfzertifikat oder eine Routine- oder Zwangsimpfung bei Kindern und Jugendlichen. Die sog. „Targetpopulation“ wären die fünf bzw. drei Priorisierungsgruppen laut STIKO und Bundesministerium für Gesundheit [2, 20]. Dass Kinder unter 11 bzw. 14 Jahren nicht zum pandemischen Geschehen, sprich Übertragung auf andere, beitragen, sollte inzwischen Allgemeingut sein. Bei den Mutanten („variants of concern“ [VOC]), inklusive der britischen B 1.1.7 wird derzeit zwar behauptet, dass es anders wäre, aber hier sind „confounder“ naheliegend, denn das sich dahinter verbergende biologische Prinzip hat sich mit dem Auftreten der VOC nicht verändert. Hohe Infektionsraten bei Kindern belegen noch keine Übertragung durch diese. Wenn viele Variablen ineinandergreifen und ein „deconfounding“ nicht mehr sicher möglich ist, dann sind Daten aus Interventionsstudien von höchstem Wert. Soeben berichtete Ron Dagan (persönliche Mitteilungen), dass man in Israel einen drastischen Rückgang der Infektionen bei Kindern beobachtet, seitdem die Erwachsenen geimpft worden sind. Dies bestätigt, dass die bisherigen Beobachtungen einer unmöglichen oder ineffizienten Übertragung ausgehend von Kindern, auch bei der Variante B 1.1.7, der Fall ist und damit andere Verlautbarungen „confoundern“ aufgesessen sind.

Das Phänomen, dass Kinder SARS-CoV‑2 nicht oder sehr ineffizient übertragen, ist zwar auf den ersten Blick eine Überraschung in Vergleich zu anderen endemischen Atemwegsviren, aber dann auch wieder keine, wenn man bedenkt, dass in der endemischen Situation die Kinder von der Erstinfektion betroffen sind und diese zu einer längeren Virusausscheidung führt als eine Zweitinfektion. Somit ist die Erstinfektion hier der Confounder. Bei diesem Erreger spielen aber scheinbar die pandemische Situation als auch evtl. besondere pädiatrische Faktoren eine Rolle [3, 17]. Letztere sind wissenschaftlich noch nicht völlig schlüssig: die Antwort des natürlichen Immunsystems, allen voran die Interferonantwort, ist bei Kindern erheblich stärker als bei Erwachsenen [28], aber es könnten darüber hinaus noch ganz andere Mechanismen eine Rolle spielen, wie z. B. ein „small molecule“, das vor der Pubertät vorhanden bzw. aktiv ist (Chebrolu A., CNN 16.10.2020). Dieses „small molecule“ könnte die Tertiärstruktur des Spike-Proteins derart verändern, dass es nicht mehr an den ACE2-Rezeptor andocken kann. Die Kinder jetzt auch noch durch einen Impfzwang zu schleusen, wäre das Fatalste überhaupt und würde nicht der wissenschaftlichen und epidemiologischen Grundlage entsprechen, sodass den Entscheidungsträgern und Fachkollegen dringend zu raten ist, von derartigen Maßnahmen Abstand zu nehmen.

Teilimmune asymptomatische oder oligosymptomatische Erwachsene mit einer Virusausscheidung, die zwar geringer ist als bei einer Erstinfektion, die aber dennoch sehr wirksam sein kann über ihr erhebliches Kontaktmuster, zumindest in einigen Berufen und sozialen Situationen, wurden als Treiber der Verbreitung bei Atemwegsviren, auch der Influenza, bisher viel zu wenig erforscht. Die saisonale Grippe hat durch die Erstinfektionen bei Kindern mit längerer Ansteckungsfähigkeit das Bewusstsein diesbezüglich doch auch in eine vornehmliche Richtung, sprich Überbetonung der Kinder, verzerrt, denn das Letztere kann zwar leichter untersucht werden, aber die Rolle der Erwachsenen ist dabei unzureichend untersucht.

Nach dem Impfangebot an die vulnerable Bevölkerung auf freiwilliger Basis, an weitere, die in den Priorisierungsstufen genannt sind und ggf. auch an weitere Personen, die sich für vulnerabel halten oder Befürchtungen wegen des Long-COVID-Syndroms haben, sollten die Beschränkungen bzw. die Lockdowns so schnell wie möglich aufgehoben werden und die Durchseuchung (Immunisierung) der Restbevölkerung nicht weiter verzögert werden. Die Auswirkungen auf die Bevölkerung, allen voran der Kinder, die Wirtschaft und Finanzen sind jetzt schon unabsehbar. Die immensen Geldsummen, die bisher verbrannt wurden, müssen spätestens nach der Bundestagswahl beglichen werden.

Die Pandemie zeichnet sich bisher u. a. dadurch aus, dass sich Themen in der Politik immer wieder völlig verselbstständigen und der Fokus auf den Ursprung eines Themas verloren geht. Nochmals, die Begründung für die Lockdowns war:

Darüber hinaus ist für das Bewusstsein wichtig, dass wir bei der Coronavirusbekämpfung über eine Hinhaltetaktik mittels NPI und Lockdowns sprechen bis genau zu dem Zeitpunkt, bis diese beiden Punkte weggefallen sind, und eben nicht über eine Eradikationskampagne gegen das SARS-CoV-2-Virus. Ab Aufhebung des Lockdowns auf der genannten Basis ist es von nachgeordneter Bedeutung, wie viel an Übertragung durch die Impfung gedrosselt wird. Dass diese nur gedrosselt werden kann, aber eben nicht aufgehoben wird, wurde oben dargelegt und liegt in der Natur des Erregers und seiner Immunologie. Es gibt nur wenige Beispiele in der Vakzinologie, in der die Impfimmunität einer Immunität, die durch eine Infektion mit dem Erreger selbst induziert wurde, überlegen ist, wie dies bei den antibakteriellen Konjugaktvakzinen gegen H. influenzae, S. pneumoniae und N. meningitidis der Fall ist.

Wie kommen wir möglichst schnell zu einer Populationsimmunität, die einem Zustand nach der Primärinfektion mit Erreichen der Herdenimmunitätsschwelle entspricht? Der Anteil der Menschen, die empfänglich für die Erstinfektion ist, muss schnellst möglich gesenkt werden, und das mit möglichst geringen Kollateralschäden auf allen Ebenen. Dann wird die Pandemie an Wucht und Potenz einbüßen und ab Oktober 2021 mit maximal 30–50 % an nicht explizit vulnerablen SARS-CoV-2-naiven Personen in eine 3. Welle zu gehen, sollte dann verkraftbar sein.

Was zu tun und zu lassen ist, ergibt sich aus der Tab. 1. Hat man den roten Faden, dann kann man auf nicht zielführende Nebenschauplätze wie ein Impfzertifikat verzichten. Den einzigen Sinn, den man nach dem Dargelegtem dafür noch sehen könnte, wäre, dass ein Zertifikatinhaber, der entweder geimpft ist oder eine Wildvirusinfektion durchgemacht hat, einem Gastgeberland signalisieren kann, dass er dem dortigen Gesundheitssystem wegen COVID nicht zur Last fallen könnte, da eine schwere Erkrankung dann unwahrscheinlich wäre. Aber alleinig dafür wäre das Instrument höchstens von einer sehr kurzen Nutzungsdauer.

Public-Health-Maßnahmen müssen einfach (d. h. wenig komplex), robust und schlagkräftig sein. Die Misere der Impfstoffbeschaffung Deutschlands zusammen mit der EU soll hier nicht weiter vertieft werden, allerdings sollte man, nachdem die über 80-Jährigen weitgehend geimpft sind für jüngere Altersgruppen, wie im Vereinten Königreich auch, nun auf Einmaldosisschemen setzen und die zweite Dosis erst nachholen, wenn ausreichend Impfstoff vorhanden ist [1]. Bei der letzten Influenzapandemie 2009/2010 hielt man zu lange an dem Zweidosisschema von Pandemrix fest. In Pandemiezeiten sollte man starre Entscheidungswege vermeiden und das vorliegende, supportive Wissen in die Entscheidungen einbeziehen. Nachdem die Höchstbetagten bereits 2‑mal geimpft sind und für jüngere ausschließlich Einzeldosisschemen verwendet werden, könnte die „zweite Dosis“ ein Booster durch das Wildvirus oder die zweite Dosis eines Impfstoffs zu gegebener Zeit sein. Das immunologische Gedächtnis gilt und jede Dosis zählt, auch wenn die Impfabstände erhöht werden. Wie bereits erwähnt, sollte man jetzt dringend darüber nachdenken, die CureVac-Vakzine mittels „Bridging“-Daten zuzulassen, sollten sich die Studien noch weiter verzögern. Nachdem inzwischen umfängliche Erfahrung mit den mRNA-Produkten von BioNTech und Moderna akkumuliert wurden, wäre „bridging“ innerhalb der gleichen Plattformtechnologie die Begründung. Auch das Paul-Ehrlich-Institut müsste dazu flexibler werden, seine Ansätze überdenken und von rigiden Schemen Abstand nehmen, dass jeder Impfstoff für sich erst einmal die Wirksamkeit mittels einer Phase-III-Studie belegt haben muss, bevor „bridging“ über Daten zur Immunogenität zu einer Verkürzung des Zulassungsverfahrens oder der Zulassungsspezifitäten herangezogen werden können. An dieser Stelle wäre das kein „bridging“ innerhalb der gleichen Zulassung, sondern innerhalb der gleichen Plattformtechnologie. Für das Management künftiger Krisen ähnlich dieser Pandemie wäre dieser Schritt jetzt sinnvoll, auch aus erkenntnistheoretischen Gründen. Es wäre dann dafür zu plädieren, diesen Impfstoff vordringlich Deutschland zukommen zu lassen. Dem Autor ist bewusst, dass dies eine weitgehende (ja politische) Forderung ist, aber diese in Synopsis der Sachlage und der Kosten für einen noch längeren Lockdown bei schnell abfallender Resilienz und Vertrauen der Bevölkerung geboten ist. Deutschland hat hier nicht nur altruistische Aspekte bezüglich den anderen Mitgliedsstaaten der EU zu berücksichtigen, sondern auch die wirtschaftlichen Aspekte und die Tatsache, die sog. „Lokomotive“ der Wirtschaft der EU und der Hauptbeitragszahler für den Coronafond von 750 Mrd. € zu sein.