Jungen sterben häufiger an nekrotisierender Enterokolitis

Die frühgeburtliche Morbidität und Mortalität ist in der kürzlich veröffentlichten Kohorte des Frühgeborenennetzwerks des Bundesstaats Vermont bei Frühgeborenen unterhalb eines Gestationsalters von 30 Wochen für alle typischen Ursachen deutlich rückläufig [4], was sich allerdings nicht mit den Daten des Deutschen Frühgeborenennetzwerks deckt. Dort bestand für Frühgeborene unterhalb eines Geburtsgewichts von 1500 g für die Hirnblutung und die bronchopulmonale Dysplasie kein Unterschied im Fünfjahreszeitraum zwischen 2010 und 2014 [10]. In einer Kohorte des kanadischen Frühgeborenennetzwerks mit einem Gestationsalter unterhalb von 29 Wochen sank die Inzidenz der bronchopulmonalen Dysplasie lediglich bei Jungen, wohingegen die der nekrotisierenden Enterokolitis nur bei Mädchen sank, während Hirnschädigungen sich bei beiden Geschlechtern reduzierten [9]. Allen Ergebnissen war gemeinsam, dass Tod und Folgeschäden Jungen deutlich häufiger als Mädchen betrafen [4, 9, 18]; ein Zusammenhang, der insbesondere für die nekrotisierende Enterkolitis bereits in schwedischen Registerdaten beschrieben war [2], jedoch in kleineren retrospektiven Kohorten mehrfach verworfen wurde [8, 12, 19]. Die Autoren untersuchten daher, ob sich dieser geschlechtsspezifische Effekt auch in der deutschen Krankenhausstatistik nachweisen ließ.

Das gemeinsame neue statistische Informationssystem des Statistischen Bundesamtes lieferte die Anzahl der Lebendgeburten, davon den Anteil mit der Hauptdiagnose einer nekrotisierenden Enterokolitis (P77 in der 10. Version der International Classification of Diseases in Form der German Modification) und der Todesursache nekrotisierende Enterokolitis, getrennt nach Geschlechtern, auf Basis der bundesweiten Krankenhausstatistik. Zusätzlich erfassten die Autoren die Krankenhausverweildauer und die Gesamtzahl der Belegungstage, getrennt nach Überleben resp. Versterben.

Der einseitige χ²-Test auf ein höheres Risiko für Jungen verglich unter Nutzung von R (Version 3.5.3) [22] mit dem epiR-package (Version 1.0-2) [21] das Risiko beider Geschlechter für die Erkrankung an nekrotisierender Enterokolitis. Die Abnahme der Anzahl der Hauptdiagnosen nekrotisierende Enterokolitis über den Beobachtungszeitraum wurde mittels linearer Regression beschrieben.

In den 18 Jahren zwischen 2000 und 2017 wurden 6.541.428 Jungen und 6.208.422 Mädchen in Deutschland lebend geboren. Davon erkrankten 1769 Jungen (0,27 ‰) und 1350 Mädchen (0,22 ‰) an nekrotisierender Enterokolitis, mithin 3119 Neugeborene (0,25 ‰) insgesamt. Die Inzidenz, bezogen auf die Lebendgeburten, nahm von 0,32 ‰ im Jahr 2000 auf 0,2 ‰ im Jahr 2017 ab (F(1,18) = 18,58, p < 0,001), wobei sich die Abnahme der Inzidenz pro Jahr zwischen Jungen und Mädchen nicht unterschied. Die Fallzahl auf Basis der Hauptdiagnose nekrotisierender Enterokolitis sank von 235 im Jahr 2000 auf 153 im Jahr 2017, was einer durchschnittlichen Abnahme von 5 Fällen/Jahr entsprach (F(1,16) = 17,45, p < 0,001). Diese Abnahme verteilte sich gleichmäßig auf Jungen mit 2,6 Fällen/Jahr (F(1,16) = 17,47, p < 0,001) und Mädchen mit 2,5 Fällen/Jahr (F(1,16) = 11,81, p = 0,003) (Abb. 1).

Als Todesursache wurde die nekrotisierende Enterokolitis für 173 Jungen (9,8 %, 95 %-Konfidenzintervall: 8,4–11,2 %) und 106 Mädchen (7,9 %, 95 %-Konfidenzintervall: 6,5–9,4 %) angegeben. Das männliche Geschlecht ist mithin ein Risikofaktor für das Versterben im Rahmen einer nekrotisierenden Enterokolitis mit einem relativen Risiko von 1,25 (95 %-Konfidenzintervall: 1,02–∞, p = 0,036). Dies gilt gleichermaßen schon für das relative Risiko, überhaupt an einer nekrotisierenden Enterokolitis zu erkranken, welches 1,24 (95 %-Konfidenzintervall: 1,17–∞, p < 0,001) beträgt. Die Sterblichkeit an nekrotisierender Enterokolitis hat sich über den Untersuchungszeitraum im Gesamtkollektiv nicht verändert (F(1,16) = 1,17, p = 0,3).

Im Rahmen der Konsistenzprüfung der Destatis-Daten fiel auf, dass die Krankenhausverweildauer der überlebenden Patienten mit nekrotisierender Enterokolitis mit knapp 30 Tagen relativ konstant verlief, hingegen bei den verstorbenen Patienten jahresabhängig zwischen 6 und 51 Tagen schwankte (Abb. 2).

Bereits vor einigen Jahren wurden Hinweise darauf gefunden, dass das männliche Geschlecht ein Risikofaktor insbesondere für die nekrotisierende Enterokolitis sein könnte [14, 24]. Dennoch wurde dieser Gedanke gerade in Übersichtsarbeiten verworfen [23], da dieser Zusammenhang in Fall-Kontroll-Studien bislang nicht überzeugend nachgewiesen werden konnte [3, 20, 28]. Männliches Geschlecht ist ein Risikofaktor für schlechteres Gesamt-Outcome von Frühgeborenen sowohl im Geburtsjahrgang 2010 des Deutschen Frühgeborenennetzwerks [26] als auch in den Daten der Allgemeinen Ortskrankenkassen [15]. Es ist daher naheliegend, der Frage nachzugehen, ob der Zusammenhang zwischen männlichem Geschlecht und nekrotisierender Enterokolitis – als „potenziell vermeidbarer Erkrankung“ [26] – auch in der deutschen Stichprobe auf Basis der Qualitätssicherungsdaten nachzuweisen ist.

Männliches Geschlecht als Risikofaktor ist nicht nur für die nekrotisierende Enterokolitis identifiziert worden, sondern auch für das Gesamtüberleben von Frühgeborenen unterhalb von 1500 g Geburtsgewicht [14] als auch für pulmonale Komplikationen sowie einen persistierenden Ductus arteriosus, Harnwegsinfektionen und neonatale Krampfanfälle [25]. Auch in der norwegischen Gesamtpopulation der Frühgeborenen unterhalb von 1000 g Geburtsgewicht waren Jungen häufiger von respiratorischen Komplikationen betroffen [7] als auch von der Frühgeborenenretinopathie in einer bevölkerungsbasierten Auswertung Taiwans [17].

Die Stichprobe auf Basis der Destatis-Daten wies auf eine Abnahme der Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis hin. Zwar wurde ein vergleichbarer Effekt in Kanada [9], dem US-Bundesstaat Vermont [4] sowie den Niederlanden [11] gesehen, nicht jedoch in den Vereinigten Staaten von Amerika insgesamt [27] und Singapur [1]. Im Gegensatz dazu nahm die Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis in Österreich [18], Schweden [2] und Dänemark [16] sogar deutlich zu. Die steigende Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis wurde in der dänischen Studie auf das höhere Gesamtüberleben zurückgeführt, da der Anstieg nicht mehr nachzuweisen war, sobald die Ergebnisse das höhere Gesamtüberleben berücksichtigten [16]. Gleichfalls beschrieb diese Arbeit einen bedeutsamen Anstieg der Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis, insbesondere in der Gruppe der besonders unreif geborenen Kinder, wohingegen die Inzidenz bei reiferen Kindern sank und damit den Gesamttrend verzerrte [16]. Die Destatis-Daten lassen nur die Auswertung der Inzidenz bezogen auf die Gesamtzahl der Lebendgeburten zu, nicht jedoch aufgeschlüsselt nach Gestationsalter. Die Inzidenz der nekrotisierenden Enterokolitis nahm trotz steigender Geburtenzahl in Deutschland in beiden Geschlechtern stetig ab, allerdings sind die Destatis-Daten weder repräsentativ noch erlauben sie eine differenzierte Betrachtung der Inzidenzen der verschiedenen Gestationsalter.

Die Destatis-Daten eignen sich dafür in besonderer Weise, die nekrotisierende Enterokolitis näher zu untersuchen, da sie eine ausreichende Fallzahl aufweisen. Eine vollständige Erfassung der Fälle der nekrotisierenden Enterokolitis ist jedoch aufgrund der Seltenheit der nekrotisierenden Enterokolitis in der Gesamtpopulation erforderlich, auch wenn die Destatis-Daten eine Erhöhung von 25 % des Risikos, an einer nekrotisierenden Enterokolitis zu erkranken oder zu versterben, zeigen. In einem ähnlich geringen Maß unterschieden sich die Inzidenzdichten zwischen Jungen und Mädchen in schwedischen Registerdaten [2]. Eine vergleichbare Effektstärke fand sich auch für das relative Risiko einer Erkrankung an der nekrotisierenden Enterokolitis bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter unterhalb 30 Wochen in Vermont [4] oder im kanadischen Frühgeborennetzwerk für Frühgeborene unterhalb eines Gestationsalters von 29 Wochen [9]. Die geringe Effektstärke wird bestätigt durch Studien, die bei ähnlicher Effektstärke nicht das Kriterium der statistischen Signifikanz erreichten [25]. Auch ließen sich in der dänischen Registerstudie kein Unterschied in der kumulativen Inzidenzfunktion nach 180 Tagen nachweisen [16]. Allerdings ist zu bedenken, dass diese Registerdaten auch reifgeborene Kinder umfassen, wobei in diesen mehr als 10 % der erfassten Fälle der nekrotisierenden Enterokolitis der untersuchten Gesamtpopulation auftraten [16].

Die seit dem 23.05.2019 bestehende Möglichkeit der sekundären Datennutzung der Qualitätssicherungsdaten im Rahmen des § 137 X SGB V ermöglicht es, in einem gestuften Verfahren vorzugehen: Die grundsätzliche Eignung der Hypothese kann kostenneutral an den frei verfügbaren Destatis-Daten – wie hier geschehen – getestet werden und, auf diesen Ergebnissen aufbauend, der Antrag für die sekundäre Datennutzung etabliert werden. Nur die höhere Detailtiefe der Qualitätssicherungsdaten würde es erlauben, verzerrende Faktoren wie Geburtsgewicht, Gestationsalter und Komorbiditäten in der Analyse zu berücksichtigen.

Allerdings sind die Destatis-Daten mit wesentlichen Mängeln behaftet: Der Vergleich mit den Daten der Perinatalerhebung zeigt, dass bundesweit nur in der Gruppe der Frühgeborenen unter 1500 g im Jahr 2017 289 Fälle einer nekrotisierenden Enterokolitis auftraten, die Destatis-Daten allerdings nur 153 Fälle erfassten. Die Differenz wird durch die Definition der Hauptdiagnose nach der Deutschen Kodierrichtlinie D002f bedingt sein, wonach die Hauptdiagnose in der rückblickenden Analyse diejenige ist, die den Krankenhausaufenthalt wesentlich bedingt hat. Mithin ist anzunehmen, dass es zu einer systematischen Verzerrung kommt: Eine relevante Anzahl an Fällen wird durch andere Diagnosen verdeckt sein. So werden insbesondere Fälle mit längerer Beatmungsdauer nicht erfasst werden, da hier die nekrotisierende Enterokolitis in der rückblickenden Analyse nicht den Krankenhausaufenthalt wesentlich bedingt hat.

Die Untererfassung von Fällen nekrotisierender Enterokolitis in den Destatis-Daten spiegelt sich auch in der, im Vergleich zu Registerdaten anderer Staaten, ausgesprochen niedrigen Inzidenz wider: So zeigen sich in den Destatis-Daten lediglich eine Inzidenz von 0,25 ‰, hingegen bereits 0,34 ‰ in schwedischen Registerdaten [2], 0,72 ‰ im US-Bundesstaat New York [19] und 0,74 ‰ in dänischen Registerdaten [16]. Bedauerlicherweise existieren keine vergleichbaren bevölkerungsbezogenen Daten für Deutschland insgesamt, jedoch immerhin für Baden-Württemberg im Zeitraum von 2010 bis 2012: Für alle Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unterhalb 1500 g ließ sich eine Inzidenz von 3,51 % zeigen und eine ausgesprochen hohe Gesamtinzidenz von 5,3 ‰, basierend auf den Daten der externen stationären Qualitätssicherung [5]. Dieses Beispiel weist somit darauf hin, dass sich gerade die Daten der verpflichtenden Qualitätssicherung für eine bevölkerungsbezogene Darstellung der Ergebnisse eignen, da alle Frühgeborenen erfasst werden.

Verglichen mit anderen Ländern findet sich in den Destatis-Daten eine augenscheinlich sehr niedrige Mortalität der nekrotisierenden Enterokolitis von unter 10 %, wohingegen bis zu 30 % in den Kohorten anderer Länder erfasst werden, so bis zu 29,2 % in Dänemark [16]. Kohorten auf Basis von Patientendaten eines Krankenhausbetreibers in den Vereinigten Staaten [12] und schwedische Registerdaten [3] wiesen geringere Mortalitätsraten von lediglich 12 % bzw. 15 % aus, wohingegen die Daten des Geburtsjahrgangs 2010 des Deutschen Frühgeborenennetzwerks 36,7 % aller Todesfälle der erfassten Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g auf eine nekrotisierende Enterokolitis oder eine fokale intestinale Perforation zurückführen [26]. Auch in den Daten der Allgemeinen Ortskrankenkassen für Frühgeborene unterhalb 1500 g Geburtsgewicht fand sich immer noch eine Mortalität der nekrotisierenden Enterokolitis von 20,5 % [15]. Die Todesursachenstatistik nach § 2 VI 1 des Bevölkerungsstatistikgesetzes basiert auf den Einträgen in den ärztlichen Todesbescheinigungen, welche sich nur selten mit Obduktionsergebnissen decken [13]. Die Untererfassung der Mortalität ist somit auch auf fehlerhafte Todesbescheinigungen zurückzuführen, was durch die deutliche Abweichung zum ursächlichen Grundleiden in den Daten des Deutschen Frühgeborenennetzwerks indiziert wird [26].

Zwar sind die Ergebnisse aus den Destatis-Daten als relevantes Risikosignal zu betrachten, allerdings weisen die stark schwankenden Krankenhausverweildauern der verstorbenen Fälle auf mögliche Verzerrungen hin. Dies basiert darauf, dass zwei Drittel der an nekrotisierender Enterokolitis versterbenden Kinder binnen einer Woche nach Diagnose versterben [6]. Eine derart lange mittlere Krankenhausverweildauer wie in den Jahren 2008, 2010 und 2013 erscheint daher sehr ungewöhnlich und möglicherweise durch Verzerrungen verursacht.