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Erschienen in:

01.05.2017 | Original Article

Implications of NOVA1 suppression within the microenvironment of gastric cancer: association with immune cell dysregulation

verfasst von: Eun Kyung Kim, Sun Och Yoon, Woon Yong Jung, Hyunjoo Lee, Youngran Kang, You-Jin Jang, Soon Won Hong, Seung Ho Choi, Woo Ick Yang

Erschienen in: Gastric Cancer | Ausgabe 3/2017

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Abstract

Background

The neuronal splicing factor neuro-oncological ventral antigen 1 (NOVA1) is enriched in normal fibroblasts. Stromal spindle cells such as fibroblasts are major components of tissue inflammation and tertiary lymphoid structures within the microenvironment that contribute to the survival and growth of cancer cells. In the present study, we investigated changes of NOVA1 expression in tertiary lymphoid structures in early and advanced gastric cancer microenvironments in terms of tumor progression and immune regulation.

Methods

Using immunohistochemistry, we analyzed NOVA1 expression in tumor cells, T cells, and stromal spindle cells as well as infiltrating densities of CD3⁺ T cells, forkhead box P3 positive (FOXP3⁺) regulatory T cells, CD68⁺ macrophages, CD163⁺ M2 macrophages, and myeloperoxidase-positive neutrophils in 396 surgically resected gastric cancer tissues.

Results

Suppressed NOVA1 expression in tumor cells, T cells, and stromal spindle cells was closely related to decreased infiltration of FOXP3⁺ regulatory T cells, increased infiltration of CD68⁺ macrophages and CD163⁺ M2 macrophages, more advanced tumor stage, and inferior overall survival rate. In addition, low infiltration of CD3⁺ T cells and FOXP3⁺ regulatory T cells and high infiltration of CD68⁺ macrophages were associated with inferior overall survival. Specifically, weak NOVA1 expression in tumor cells was independently related to more advanced tumor stage and inferior overall survival.

Conclusions

NOVA1 suppression was frequently noted in the gastric cancer microenvironment, and attenuated NOVA1 expression in tumor cells was associated with tumor progression and poor prognosis. This finding seems to be related to immune dysfunction through changes in the immune cell composition of T cells and macrophages.

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Buckley CD, Barone F, Nayar S, Benezech C, Caamano J. Stromal cells in chronic inflammation and tertiary lymphoid organ formation. Annu Rev Immunol. 2015;33:715–45.CrossRefPubMed

Dieu-Nosjean MC, Goc J, Giraldo NA, Sautes-Fridman C, Fridman WH. Tertiary lymphoid structures in cancer and beyond. Trends Immunol. 2014;35(11):571–80.CrossRefPubMed

Di Caro G, Castino GF, Bergomas F, Cortese N, Chiriva-Internati M, Grizzi F, et al. Tertiary lymphoid tissue in the tumor microenvironment: from its occurrence to immunotherapeutic implications. Int Rev Immunol. 2015;34(2):123–33.CrossRefPubMed

Drayton DL, Liao S, Mounzer RH, Ruddle NH. Lymphoid organ development: from ontogeny to neogenesis. Nat Immunol. 2006;7(4):344–53.CrossRefPubMed

Ruddle NH, Akirav EM. Secondary lymphoid organs: responding to genetic and environmental cues in ontogeny and the immune response. J Immunol. 2009;183(4):2205–12.CrossRefPubMedPubMedCentral

Barash Y, Calarco JA, Gao W, Pan Q, Wang X, Shai O, et al. Deciphering the splicing code. Nature. 2010;465(7294):53–9.CrossRefPubMed

de la Grange P, Gratadou L, Delord M, Dutertre M, Auboeuf D. Splicing factor and exon profiling across human tissues. Nucleic Acids Res. 2010;38(9):2825–38.CrossRefPubMedPubMedCentral

Merkin J, Russell C, Chen P, Burge CB. Evolutionary dynamics of gene and isoform regulation in mammalian tissues. Science. 2012;338(6114):1593–9.CrossRefPubMedPubMedCentral

Kalsotra A, Cooper TA. Functional consequences of developmentally regulated alternative splicing. Nat Rev Genet. 2011;12(10):715–29.CrossRefPubMedPubMedCentral

10.

Mallinjoud P, Villemin JP, Mortada H, Polay Espinoza M, Desmet FO, Samaan S, et al. Endothelial, epithelial, and fibroblast cells exhibit specific splicing programs independently of their tissue of origin. Genome Res. 2014;24(3):511–21.CrossRefPubMedPubMedCentral

11.

Yoon SO, Kim EK, Lee M, Jung WY, Lee H, Kang Y et al. NOVA1 inhibition by miR-146b-5p in the remnant tissue microenvironment defines occult residual disease after gastric cancer removal. Oncotarget. 2016;7(3):2475–95.

12.

Edge SB, Byrd DR., Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A, editors. AJCC cancer staging manual. 7th ed. New York; London: Springer; 2010.

13.

Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, editors. WHO classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2010.

14.

Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classification of gastric carcinoma: 3rd English edition. Gastric Cancer. 2011;14(2):101–12.CrossRef

15.

Kim H, Yoo SB, Sun P, Jin Y, Jheon S, Lee CT, et al. Alteration of the E-cadherin/β-catenin complex is an independent poor prognostic factor in lung adenocarcinoma. Korean J Pathol. 2013;47(1):44–51.CrossRefPubMedPubMedCentral

16.

Kim BH, Jung WY, Lee H, Kang Y, Jang YJ, Hong SW, et al. Lysyl-tRNA synthetase (KRS) expression in gastric carcinoma and tumor-associated inflammation. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):2020–7.CrossRefPubMed

17.

deLeeuw RJ, Kost SE, Kakal JA, Nelson BH. The prognostic value of FoxP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in cancer: a critical review of the literature. Clin Cancer Res. 2012;18(11):3022–9.CrossRefPubMed

18.

Lanca T, Silva-Santos B. The split nature of tumor-infiltrating leukocytes: implications for cancer surveillance and immunotherapy. Oncoimmunology. 2012;1(5):717–25.CrossRefPubMedPubMedCentral

19.

Ruffell B, Coussens LM. Macrophages and therapeutic resistance in cancer. Cancer Cell. 2015;27(4):462–72.CrossRefPubMedPubMedCentral

20.

Qiu W, Hu M, Sridhar A, Opeskin K, Fox S, Shipitsin M, et al. No evidence of clonal somatic genetic alterations in cancer-associated fibroblasts from human breast and ovarian carcinomas. Nat Genet. 2008;40(5):650–5.CrossRefPubMedPubMedCentral

21.

Kohlhapp FJ, Mitra AK, Lengyel E, Peter ME. MicroRNAs as mediators and communicators between cancer cells and the tumor microenvironment. Oncogene. 2015;34(48):5857–68.

Titel: Implications of NOVA1 suppression within the microenvironment of gastric cancer: association with immune cell dysregulation
verfasst von: Eun Kyung Kim
Sun Och Yoon
Woon Yong Jung
Hyunjoo Lee
Youngran Kang
You-Jin Jang
Soon Won Hong
Seung Ho Choi
Woo Ick Yang
Publikationsdatum: 01.05.2017
Verlag: Springer Japan
Erschienen in: Gastric Cancer / Ausgabe 3/2017
Print ISSN: 1436-3291
Elektronische ISSN: 1436-3305
DOI: https://doi.org/10.1007/s10120-016-0623-3

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