Hybridbildgebung bei Lymphom

Die aktuell verwendete Lugano-Klassifikation stellt im Wesentlichen eine geringe Modifikation der Ann-Arbor-Klassifikation dar und umfasst entsprechend weiterhin 4 Stadien. Unverändert gilt auch als Faustregel, dass ein Lymphombefall auf nur einer Seite des Zwerchfells einem Stadium I oder II entspricht, wohingegen ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells einem Stadium III entspricht ([3]; Abb. 2). Die Lymphknotenstationen entsprechen hierbei nicht den für Sonographie, CT und MRT gebräuchlichen Stationen, sondern jenen 13 im Rahmen des sog. Rye-Symposiums definierten, übergeordneten Regionen [20]. Das Mediastinum etwa gilt als einzige Region, ebenso werden Halslymphknoten nicht weiter in verschiedene Regionen/Levels unterteilt, sondern es wird nur zwischen links und rechts unterschieden. Ein Stadium IV liegt dann vor, wenn ein Organ oder Gewebe (z. B. subkutanes Fettgewebe, Knochenmark) mehr als eine fokale Läsion oder einen diffusen Befall aufweist. Eine Ausnahme bildet hier ein (fokaler oder diffuser) Milzbefall, der analog dem Befall einer Lymphknotenstation gewertet wird – dies kann von Relevanz für die Unterscheidung zwischen den Stadien I/II und III sein (Abb. 1).

Für FDG-avide Lymphome gilt, dass eine Traceraufnahme höher als jene der Umgebung („background“) das Hauptkriterium für einen pathologischen Befund darstellt. Die morphologische Komponente der Hybridbildgebung (CT oder MRT) dient lediglich der anatomischen Zuordnung und bei unklarer bzw. sehr schwacher FDG-Anreicherung der Frage nach einem morphologischen Korrelat.

Falsch-positive Befunde können etwa durch eine FDG-Anreichung in metabolisch aktivem braunem Fettgewebe entstehen – vor allem bei Jugendlichen, Frauen und Personen mit niedrigerem Body-Mass-Index [21] – wobei sich diese recht einfach durch ein fehlendes morphologisches Korrelat in Kombination mit der typischen symmetrischen Verteilung entlang des Achsenskeletts als solche identifizieren lassen. Als PET-Kriterium für eine Milzbeteiligung gilt allgemein eine visuell höhere FDG-Anreicherung als in der Leber [22], wobei es im Fall systemischer Entzündungsreaktion zu falsch-positiven Befunden kommen kann; hier kann im Zweifelsfall das aktuell in den Lugano-Richtlinien empfohlene morphologische Kriterium eines vertikalen Milzdurchmessers von >13 cm herangezogen werden [3, 23]. Für das Knochenmark gilt aktuell, dass die PET/CT bei Hodgkin-Lymphomen eine Knochenmarkbiopsie vollständig ersetzen kann [3]. Auch bei diffusen großzelligen B‑Zell-Lymphomen (DLBCL) ist im Fall eines positiven PET-Befunds keine weitere Verifikation mehr nötig, bei negativem PET-Befund ist jedoch eine Biopsie erforderlich [3]. Für alle anderen Lymphomsubtypen, und in besonderem Maße für indolente Lymphome, bleibt jedoch eine Knochenmarkbiopsie weiterhin die Methode der Wahl und eine Routinemaßnahme im Rahmen des Staging. Zu beachten ist, dass die in der Regel im Beckenkamm durchgeführte Knochenmarkbiopsie durch eine reaktive FDG-Anreicherung in diesem Bereich zu falsch-positiven Ergebnissen führen kann, wenn die Biopsie vor der PET/CT oder PET/MRT durchgeführt wird. Der Biopsiedefekt im Knochen ist allerdings meist einwandfrei in der CT oder MRT als solcher zu erkennen (Abb. 3).

Aktuell existieren für Lymphome 2 Systeme zur Response-Beurteilung: die Lugano-Kriterien der ICML und die RECIL-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Lymphoma) der IWG (International Working Group; [24]). Für FDG-avide Lymphome stützt sich Lugano ausschließlich und RECIL vornehmlich auf die [18F]FDG-PET, welche ihrerseits nach der visuellen 5‑Punkte-Deauville-Skala graduiert wird (Tab. 1). Das metabolische Kriterium für vitales Lymphomgewebe nach Therapie ist hierbei generell eine Tracer-Anreicherung, welche stärker ist als jene in der Leber (Deauville 4–5), unabhängig von der Größendynamik der Lymphommanifestationen [3]. Von einer Progression ist laut Lugano die Rede, wenn die FDG-Anreicherung visuell zugenommen hat, wohingegen RECIL eine Größenzunahme von >20 % zusätzlich zu Deauville 4–5 fordert – andernfalls handelt es sich um einen stabilen Befund (Tab. 2; [24]). Als partielle Remission gilt hingegen nach Lugano Deauville 4–5 mit Abnahme der FDG-Anreicherung, wohingegen RECIL zusätzlich zu Deauville 4–5 eine Größenreduktion von ≥30 % erfordert. Findet sich nach Therapie eine FDG-Anreicherung, welche jene der Leber visuell nicht überschreitet (Deauville 1–3), entspricht dies laut Lugano einer kompletten Remission, RECIL fordert zusätzlich eine Größenreduktion von ≥30 % (Abb. 4; [3, 24]). Zumal RECIL auf RECIST 1.1. basiert, werden zur Größenbestimmung die maximalen transaxialen Durchmesser von bis zu 3 Target-Läsionen addiert (SLD, „sum of longest diameters“).

Zusätzlich zur den vier klassischen Kategorien des Therapieansprechens wurde in der RECIL-Klassifikation als weitere Kategorie ein geringes Ansprechen („Minor Response“) vorgeschlagen. Als Kriterien für geringes Ansprechen gelten Deauville 4–5 in Verbindung mit einer Größenreduktion von ≥10 %, jedoch <30 % [24]. Die klinische Relevanz dieser Kategorie ist derzeit unklar; eine rezente Studie von Berzaczy et al. zeigte, dass der Großteil (87,5 %) der Patienten mit FDG-aviden Lymphomen und geringem Ansprechen nach 3 Therapiezyklen zum Therapieende eine partielle oder komplette Remission zeigt, was das Konzept dieser Kategorie unterstützt [25].

Für Lymphome mit variabler FDG-Avidität (z. B., MZL, SLL/CLL), und ebenso kutane Lymphome und ZNS-Lymphome werden zur Therapiebeurteilung ausschließlich morphologische und klinische sowie bioptische Kriterien (etwa für gastrische MALT-Lymphome) verwendet, sodass diese in der vorliegenden auf Hybridbildgebung fokussierenden Übersichtsarbeit nicht weiter diskutiert werden können, zumal dies den Rahmen dieser Arbeit sprengen würde.

Aufgrund des Vormarschs neuer Immuntherapien, und in besonderem Ausmaß der Checkpoint-Inhibitoren, welche auch beginnen, in der Therapie mancher Lymphomsubtypen (z. B. Hodgkin) Fuß zu fassen [26], schien es notwendig, die Lugano-Kriterien zu erweitern. Der Grund dafür liegt in dem teils atypischen Wirkmechanismus dieser Therapien, allen voran der unter CTLA4- und PD-1/PD-L1-Antikörpertherapie in anderen Tumoren beobachteten Pseudoprogression (transiente Größenzunahme durch die Infiltration des Tumorgewebes mit Immunzellen; [27]) sowie das Flare-Phänomen, bei dem es aufgrund der therapieinduzierten Entzündungsreaktion zu einem vorübergehenden Anstieg der FDG-Aufnahme im Lymphomgewebe kommt [3]. Um diesen Effekten der Checkpoint-Inhibitoren Rechnung zu tragen, wurden von Cheson et al. als Erweiterung zur Lugano-Klassifikation die LYRIC(Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria)-Kriterien publiziert, die auf spezifische Situationen eingehen, welche nach Standardkriterien als Progression zu werten wären. Für die Hybridbildgebung besonders relevant ist die Zunahme der FDG-Anreicherung ohne begleitende Größenzunahme oder Auftreten neuer Läsionen; hier ist eine bildgebende Verlaufskontrolle nach 12 Wochen erforderlich, um zwischen echter Progression und Flare-Phänomen zu unterscheiden [28]. Erwähnenswert ist, dass RECIL im Gegensatz zu Lugano keine speziellen Kriterien für Patienten unter immunmodulatorischer Therapie enthält, teils wohl da RECIL anders als Lugano auch bei FDG-aviden Lymphomen immer sowohl metabolische als auch morphologische Kriterien berücksichtigt. Inwiefern allerdings eine therapieinduzierte Pseudoprogression mittels RECIL zu detektieren ist, bleibt aktuell unklar.

Eine erhöhte FDG-Aufnahme in Milz und Knochenmark unter laufender Therapie oder nach Therapie ist ein häufiger Befund. Einerseits führen Immuntherapien wie der monoklonale Antikörper Rituximab (welcher Bestandteil vieler Therapieschemata bei verschiedenen NHL ist) zu einer Aktivierung des Immunsystems, was zu einer erhöhten Aufnahme in der Milz oder dem Knochenmark führen kann. Andererseits werden als Teil der Therapie oft koloniestimulierende Wachstumsfaktoren (G-CSF) verabreicht, was mittels der dadurch geförderten Zellproliferation direkt die glykolytische Aktivität im Knochenmark erhöht [29]. Dies stellt ein bildgebendes Dilemma dar, das hauptsächlich durch Kenntnis der Krankengeschichte inklusive Therapieschema gelöst werden kann. Häufig kommt es unter Therapie zur einer Neubildung bzw. Vermehrung von Thymusgewebe („thymic rebound“) im vorderen Mediastinum, welches ebenfalls verstärkt FDG aufnehmen kann [30]. Eine typische dreieckige Form des Thymusgewebes oder ein gelapptes Erscheinungsbild können bei der Identifikation hilfreich sein. Gerade bei Patienten mit initialem Lymphombefall des vorderen Mediastinums ist eine Unterscheidung zwischen Lymphomresiduum bzw. -rezidiv und Thymusgewebe jedoch oft schwierig, sodass Verlaufskontrollen erforderlich sein können. Inwiefern die MRT hier in der Differenzialdiagnostik hilfreich sein könnte, wurde bisher nicht untersucht.