Skip to main content
Erschienen in: Der Pathologe 3/2019

20.11.2019 | Zielgerichtete Therapie | Hauptreferate: Hauptprogramm der DGP

RAS-Mutationen in der molekularen Tumorkonferenz

verfasst von: Prof. Dr. R. Schäfer

Erschienen in: Die Pathologie | Sonderheft 3/2019

Einloggen, um Zugang zu erhalten

Zusammenfassung

Mutierte Gene der RAS(Rattensarkomvirus Protein)-Familie gehören zu den am häufigsten mutierten Genen, die als sog. Treiber Pathogenese und Therapieansprechen von Tumoren beeinflussen. Aufgrund der Entdeckung des malignen Potenzials zellulärer, mutierter RAS-Gene vor mehr als 3 Jahrzehnten und der intensiven Grundlagenforschung zur Biologie und Funktion ihrer Genprodukte gehören sie zu den am besten untersuchten Krebsgenen. Trotz der hohen klinischen Relevanz sind zielgerichtete Anti-RAS-Therapien noch weitgehend auf präklinischer Ebene verblieben. Erst in jüngerer Zeit sind erste vielversprechende Ansätze auf dem Weg in die Klinik bzw. werden in frühen klinischen Studien bearbeitet. Für mutierte RAS-Proteine, die bisher zu den nicht direkt therapierbaren Zielstrukturen in der Tumorzellen zählen („undruggable RAS“), sollten sich daher in naher Zukunft interessante therapeutische Strategien ergeben. Dies wäre umso wichtiger, da die RAS-Mutationsanalyse mittlerweile zum Standard in der molekularpathologischen Diagnostik zählt.
Literatur
2.
Zurück zum Zitat Bryant KL, Stalnecker CA, Zeitouni D, Klomp JE, Peng S, Tikunov AP, Gunda V, Pierobon M, Waters AM, George SD et al (2019) Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer. Nat Med 25:628–640CrossRef Bryant KL, Stalnecker CA, Zeitouni D, Klomp JE, Peng S, Tikunov AP, Gunda V, Pierobon M, Waters AM, George SD et al (2019) Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer. Nat Med 25:628–640CrossRef
3.
Zurück zum Zitat Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Der CJ (2014) Drugging the undruggable RAS: mission impossible? Nat Rev Drug Discov 13:828–851CrossRef Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Der CJ (2014) Drugging the undruggable RAS: mission impossible? Nat Rev Drug Discov 13:828–851CrossRef
4.
Zurück zum Zitat Hunter JC, Gurbani D, Ficarro SB, Carrasco MA, Choi HG, Xie T, Marto JA, Chen Z, Gray NS, Westover KD (2014) In situ selectivity profiling and crystal structure of SML-8-73‑1, an active site inhibitor of oncogenic K‑Ras G12C. Proc Natl Acad Sci Usa 111:8895–8900CrossRef Hunter JC, Gurbani D, Ficarro SB, Carrasco MA, Choi HG, Xie T, Marto JA, Chen Z, Gray NS, Westover KD (2014) In situ selectivity profiling and crystal structure of SML-8-73‑1, an active site inhibitor of oncogenic K‑Ras G12C. Proc Natl Acad Sci Usa 111:8895–8900CrossRef
5.
Zurück zum Zitat Kinsey CG, Camolotto SA, Boespflug AM, Guillen KP, Foth M, Schuman SS, Shea JE, Seipp MT, Yap JT, Burrell LD et al (2019) Protective autophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers. Nat Med 25:620–627CrossRef Kinsey CG, Camolotto SA, Boespflug AM, Guillen KP, Foth M, Schuman SS, Shea JE, Seipp MT, Yap JT, Burrell LD et al (2019) Protective autophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers. Nat Med 25:620–627CrossRef
7.
Zurück zum Zitat Lito P, Solomon M, Li LS, Hansen R, Rosen N (2016) Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science 351:604–608CrossRef Lito P, Solomon M, Li LS, Hansen R, Rosen N (2016) Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science 351:604–608CrossRef
8.
Zurück zum Zitat Osumi H, Shinozaki E, Takeda Y, Wakatsuki T, Ichimura T, Saiura A, Yamaguchi K, Takahashi S, Noda T, Zembutsu H (2019) Clinical relevance of circulating tumor DNA assessed through dwwp sequencing in patients with metastatic colorectal cancer. Cancer Med 8:408–417CrossRef Osumi H, Shinozaki E, Takeda Y, Wakatsuki T, Ichimura T, Saiura A, Yamaguchi K, Takahashi S, Noda T, Zembutsu H (2019) Clinical relevance of circulating tumor DNA assessed through dwwp sequencing in patients with metastatic colorectal cancer. Cancer Med 8:408–417CrossRef
9.
Zurück zum Zitat Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM (2013) K‑Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 503:548–551CrossRef Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM (2013) K‑Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 503:548–551CrossRef
10.
Zurück zum Zitat Pallarz S, Benary M, Lamping M, Rieke D, Starlinger J, Sers C, Wiegandt DL, Seibert M, Seva J, Schäfer R, Keilholz U, Leser U (2019) Comparative analysis of public knowledge bases for precision oncology. JCO Precis Oncol. https://doi.org/10.1200/PO.18.00371 CrossRef Pallarz S, Benary M, Lamping M, Rieke D, Starlinger J, Sers C, Wiegandt DL, Seibert M, Seva J, Schäfer R, Keilholz U, Leser U (2019) Comparative analysis of public knowledge bases for precision oncology. JCO Precis Oncol. https://​doi.​org/​10.​1200/​PO.​18.​00371 CrossRef
11.
Zurück zum Zitat Papke B, Der CJ (2017) Drugging RAS: know the enemy. Science 355:1158–1163CrossRef Papke B, Der CJ (2017) Drugging RAS: know the enemy. Science 355:1158–1163CrossRef
12.
Zurück zum Zitat Patricelli MP, Janes MR, Li LS, Hansen R, Peters U, Kessler LV, Chen Y, Kucharski JM, Feng J, Ely T, Chen JH, Firdaus SJ, Babbar A, Ren P, Liu Y (2016) Selective inhibition of oncogenic KRAS output with small molecules targeting the inactive state. Cancer Discov 6:316–329CrossRef Patricelli MP, Janes MR, Li LS, Hansen R, Peters U, Kessler LV, Chen Y, Kucharski JM, Feng J, Ely T, Chen JH, Firdaus SJ, Babbar A, Ren P, Liu Y (2016) Selective inhibition of oncogenic KRAS output with small molecules targeting the inactive state. Cancer Discov 6:316–329CrossRef
14.
Zurück zum Zitat Stintzing S, Heinemann V, Jung A, Moosmann N, Hiddemann W, Kircher T (2009) Behandlung des kolorektalen Karzinoms mit monoklonalen Antikörpern. Bedeutung der KRAS-Mutationsanalyse und des EGFR-Status. Dtsch Arztebl 106:202–206 Stintzing S, Heinemann V, Jung A, Moosmann N, Hiddemann W, Kircher T (2009) Behandlung des kolorektalen Karzinoms mit monoklonalen Antikörpern. Bedeutung der KRAS-Mutationsanalyse und des EGFR-Status. Dtsch Arztebl 106:202–206
15.
Zurück zum Zitat Untch BR, Dos Anjos V, Garcia-Rendeueles MER, Knau JA, Krishnamoorthy GP, Saqcena M, BHanot UK, Socci ND, Ho AL, Ghossein R, Fagin JA (2018) Tipifarnib inhibits HRAS-driven dedifferentiated thyroid cancers. Cancer Res 78:4642–4657CrossRef Untch BR, Dos Anjos V, Garcia-Rendeueles MER, Knau JA, Krishnamoorthy GP, Saqcena M, BHanot UK, Socci ND, Ho AL, Ghossein R, Fagin JA (2018) Tipifarnib inhibits HRAS-driven dedifferentiated thyroid cancers. Cancer Res 78:4642–4657CrossRef
16.
Zurück zum Zitat Zuber J, Tchernitsa OI, Hinzmann B, Schmitz AC, Grips M, Hellriegel M, Sers C, Rosenthal A, Schäfer R (2000) A genome-wide survey of RAS transformation targets. Nat Genet 24:144–152CrossRef Zuber J, Tchernitsa OI, Hinzmann B, Schmitz AC, Grips M, Hellriegel M, Sers C, Rosenthal A, Schäfer R (2000) A genome-wide survey of RAS transformation targets. Nat Genet 24:144–152CrossRef
Metadaten
Titel
RAS-Mutationen in der molekularen Tumorkonferenz
verfasst von
Prof. Dr. R. Schäfer
Publikationsdatum
20.11.2019
Verlag
Springer Medizin
Erschienen in
Die Pathologie / Ausgabe Sonderheft 3/2019
Print ISSN: 2731-7188
Elektronische ISSN: 2731-7196
DOI
https://doi.org/10.1007/s00292-019-00702-w

Weitere Artikel der Sonderheft 3/2019

Der Pathologe 3/2019 Zur Ausgabe

Hauptreferate: Hauptprogramm der DGP

Stellenwert der Testung der Tumormutationslast

Hauptreferate: Hauptprogramm der DGP

Morphology and etiology of pheochromocytoma

Passend zum Thema

ANZEIGE

AGO-Leitlinie 2024: Update zu CDK4 & 6 Inhibitoren

Die Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) hat am 02. März 2024 ihre aktualisierten Empfehlungen präsentiert.[1,2] Welchen Stellenwert CDK4 & 6 Inhibitoren in der Therapie des Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) Mammakarzinoms haben, erfahren Sie hier im Update.

ANZEIGE

Finale OS-Analyse der MONARCH-3-Studie vorgestellt

In der MONARCH-3-Studie erhielten Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+, HER2- Brustkrebs Abemaciclib [1,a] in Kombination mit nicht-steroidalem Aromatasehemmer (nsAI). Die finalen Daten bestätigen den in früheren Analysen beobachteten Unterschied zugunsten der Kombinationstherapie. [2] Details dazu vom SABCS 2023.

ANZEIGE

Die Bedeutung der CDK4 & 6 Inhibition beim HR+, HER2- Mammakarzinom

Es erwarten Sie praxisrelevante Patientenfälle, kompakte Studiendarstellungen, informative Experteninterviews sowie weitere spannende Inhalte rund um das HR+, HER2- Mammakarzinom.