Innovation in der Diagnostik – mobile Technologien

Progrediente kognitive Einbußen sind das klinische Leitsymptom der Alzheimer-Erkrankung [29]. Insbesondere Klagen über Gedächtnisprobleme sind Hinweise auf eine Alzheimer-Erkrankung, können aber auch eine Reihe anderer medizinischer Ursachen haben oder einfach altersbedingt und ursächlich benigne und im Verlauf wenig progredient sein.

In der aktuellen Praxis werden kognitive Defizite unter medizinischer Aufsicht, also in räumlicher Bindung an eine niedergelassene Praxis oder ein Krankenhaus erfasst und müssen zeitlich in den engmaschigen medizinischen Versorgungsalltag integriert werden. Als Messinstrumente dienen neuropsychologische „Paper-pencil“-Tests. Diese beiden Aspekte stellen zugleich auch die Kernprobleme der aktuellen Praxis dar.

Die räumliche und zeitliche Bindung an eine Einrichtung beeinflusst zum einen die Validität der Messung durch die oft fremde und ungewohnte Situation und macht zum anderen wiederholte und engmaschige Messungen logistisch unmöglich. Zeitlich aufwendigere neuropsychologische Tests können meist nicht durchgeführt werden. In der Folge stehen Ärzten zur diagnostischen Einordnung nur einzelne Testwerte kurzer Screeningtests wie dem DemTect-Test [21] oder die MMSE (Mini Mental State Examination) zur Verfügung. Diese und andere „Paper-pencil“-Tests lassen sich nur bedingt wiederholt einsetzen, da sie signifikante Lerneffekte aufweisen [4] und eignen sich daher nicht zur engmaschigen Erfassung kognitiver Trajektorien. Bei Patienten mit auffälligen Testresultaten lässt sich daher die Kernfrage, ob Defizite progredient sind oft erst nach mehreren Jahren beantworten. Für eine adäquate Beratung der Betroffenen und eine sinnvolle Versorgung wäre es hingegen erforderlich, das Ausmaß der Symptomprogredienz innerhalb von Monaten zu bestimmen. Zusätzlich wird die Validität der Einzelmessungen auch durch intermittierende gesundheitliche oder lebensstilbedingte Faktoren (Stress, Schlafentzug) eingeschränkt [11]. Ebenso können auch Medikamente kognitive Defizite (iatrogen) hervorrufen [20] und die Interpretation von Einzelmessungen erschweren. Schließlich sind Screeningtests und neuropsychologische Testverfahren aufgrund ihrer fehlenden anatomischen Spezifizität für die neuronale Ausbreitung der Alzheimer-Erkrankung kaum geeignet, eine biologische Progression der Erkrankung von einer unspezifischen Verschlechterung durch Komorbiditäten zu unterscheiden.

Aus diesen Überlegungen ergibt sich, dass vor allem in der präklinischen und prodromalen Phase der Alzheimer-Erkrankung eine wesentliche Verbesserung der aktuellen Praxis erreicht werden kann durch:

Eine innovative Möglichkeit, diese Verbesserungen zu erreichen, sind mobile, App-basierte Technologien zur Testung kognitiver Defizite.

Mobile, App-basierte Technologien erlauben es, neue Erkenntnisse aus der kognitiven Alzheimerforschung schneller als bisher in die Anwendung zu bringen. Somit wird es möglich, neben etablierten neuropsychologischen Tests auch innovative kognitive Tests in der Versorgung zu nutzen, die einen engen Bezug zur biologischen Progression der Alzheimer-Erkrankung im Gehirn aufweisen (z. B. [18]).

Die Alzheimer-Krankheit ist gekennzeichnet durch eine lange präklinische und prodromale Phase mit fortschreitender Amyloid- und Tau-Pathologie, Neurodegeneration und kognitiver Beeinträchtigung [13]. Während die Bestimmung der β‑Amyloid- und der Tau-Pathologie mit Liquor- oder molekularen Bildgebungsverfahren (z. B. [13, 16, 19, 22]) gut etabliert ist, bleibt die Bestimmung des Grades der kognitiven Beeinträchtigung und dessen Progredienz sehr schwierig. So spiegeln beispielsweise die Liquormessungen der Amyloid- und Tau-Pathologie nicht unbedingt den aktuellen Zustand kognitiver Defizite wider und erlauben keine hinreichend genaue Vorhersage der Progredienz kognitiver Defizite [13].

Die anatomische Progression der Amyloid- und Tau-Pathologie in der präklinischen und prodromalen Phase der Alzheimer-Erkrankung ist mittlerweile aus histologischen und bildgebenden Studien gut bekannt [13, 18]. In den letzten Jahren konnten auch die kognitiven Prozesse entschlüsselt werden, die diesen anatomischen Regionen im Gehirn zugeordnet werden können. Die Tau-Pathologie breitet sich von perirhinalen und entorhinalen Subregionen im Schläfenlappen über hippokampale Subfelder und die Amygdala bis hin zu lateralen temporalen, frontalen und parietalen Regionen aus [3, 17]. Im Rahmen dieser anatomischen Ausbreitung werden insbesondere Gedächtnisprozesse in Mitleidenschaft gezogen. Dabei handelt es sich vornehmlich um die Fähigkeit, sich die Identität und Form von Objekten zu merken [2, 18]. Mit zunehmender anatomischer Ausbreitung, vor allem mit der Überlappung mit kortikaler Amyloidpathologie, wird auch das Gedächtnis für räumliche Information, wie z. B. die Form und Geometrie von Räumen, beeinträchtigt [2, 18]. Zusammen erklären diese Defizite das Leitsymptom der Alzheimer-Erkrankung, nämlich eine Störung des episodischen Gedächtnisses, d. h. der Fähigkeit sich an persönliche Ereignisse zu erinnern [6, 8]. Sie umfassen zum Teil auch Störungen der visuell-räumlichen Aufmerksamkeit, die bei Alzheimer-Patienten bekannt sind [14]. Ein Teil der Alzheimer-Patienten hat schon in frühen Stadien ausgeprägte Störungen der exekutiven Kontrolle, die durch etablierte neuropsychologische Tests wie Trail-Making und Digit-Symbol-Substitution erfasst werden können [7, 25, 31, 32].

Wie weiter unten dargestellt, lassen sich diese unterschiedlichen kognitiven Domänen mittels App-basierter Technologien die innovative kognitive Tests (z. B. Gedächtnis für Objekte und Räume) und etablierte neuropsychologische Tests kombinieren, alltagsnah, stressfrei und hochfrequent untersuchen.

Patienten, die über Gedächtnisprobleme klagen, stellen sowohl in der primärärztlichen als auch in der fachärztlichen Routineversorgung eine große Herausforderung dar [27]. Niedergelassene Neurologen und Psychiater sind die erste spezialisierte Anlaufstelle für ältere Menschen, die über subjektiv empfundene Gedächtniseinbußen klagen [26]. Eine subjektive Gedächtniseinbuße kann diagnostisch unterschiedlich eingeordnet werden. Es kann sich um

Hier stehen diagnostisch folgende Aspekte im Vordergrund:

Obwohl standardisierte Screeningverfahren als Bestandteil des geriatrischen Basisassessments in der Routineversorgung abrechenbar sind, werden sie in der Routineversorgung nur unzureichend häufig angewendet [26, 27]. Die Ergebnisse sind häufig von der Untersuchungssituation in der Routineversorgung abhängig, nicht sensitiv und spezifisch genug und lassen ohne weiterführende, differenziertere Diagnostik keine klaren, handlungsleitenden Aussagen zu den oben genannten Fragen zu. Deshalb werden Betroffene häufig zu spät erkannt, sodass die Chance verpasst wird, durch eine frühzeitige Versorgung dem Krankheitsverlauf optimal zu begegnen [9]. Ebenso nehmen Menschen mit Verdacht auf eine Demenz weiterführende diagnostische Maßnahmen bei niedergelassenen Fachärzten für Neurologie und Psychiatrie seltener in Anspruch als zu erwarten wäre [24]. Deshalb müssen zusätzliche Wege gefunden werden, die Diagnostik in der Routineversorgung zu optimieren. Andererseits werden diagnostische, spezialisierte und kostenintensive Verfahren bei Personen angewandt, denen die Unsicherheit über ihre Symptome nicht genommen werden können.

In der Natur der häufig papiergestützten Verfahren liegt es ebenso, dass diese Tests für eine regelmäßige und engmaschige Verlaufsbeobachtung nicht geeignet sind. Werden diese Testungen engmaschig durchgeführt, „lernen“ die Patienten und werden in der Aufgabe immer besser, sodass diese Testungen letzten Endes an Güte verlieren. Darüber hinaus kommen z. B. im DemTect-Test Verfahren zum Einsatz (Hauptkomponente für die Gedächtnistestung ist der freie Abruf von 10 Wörtern), die keine anatomisch-biologische Beziehung zur Alzheimer-Erkrankung haben und daher trotz eines unauffälligen Testresultates keine Entwarnung geben können bzw. bei auffälligen Resultaten viele andere Erkrankungen ursächlich sein können.

Bei einem substanziellen Teil der Betroffenen mit MCI oder einer SCI (ca. 60–70 % bei 65- bis 70-Jährigen) liegt keine Alzheimer-Erkrankung zugrunde; sie haben unauffällige Biomarkerprofile (Tau, Amyloid) im Liquor [30]. Diese Patienten befinden sich somit nicht in einer frühen Phase der Alzheimer-Erkrankung, sondern haben kognitive Probleme aufgrund anderer Ursachen, wie metabolische oder vaskuläre Störungen, einer Depression oder einer anderen neurodegenerativen Erkrankung.

Für Hausärzte und Fachärzte gibt es derzeit keine geeigneten Verfahren, die beim Vorliegen subjektiver Gedächtnisbeschwerden eine kostengünstige und unter einem geringen Ressourcenaufwand erreichbare Einordnung in die o. g. Diagnosen erlauben und helfen können, beim Vorliegen einer SCI oder eines MCI die Wahrscheinlichkeit einer prädementiellen Alzheimer-Erkrankung einzugrenzen [10]. Zudem fehlen geeignete Verfahren, um die Progredienz der kognitiven Störungen einzuordnen.

Beim Vorliegen eines SCI oder eines MCI kann die Kognition bei einem Teil der Betroffenen stabil bleiben. Beim Fehlen einer Progredienz können diagnostische Interventionen entsprechend reduziert werden. Auch bei Betroffenen mit einem positiven Alzheimer-Biomarkerprofil kann die prädementielle Phase sehr lange dauern (bis zu 20 Jahren; [13]) und hier ist es wichtig, reliabel zu erfassen, ob die Gedächtnisproblematik langsam oder schnell progredient ist und entsprechend zu beraten.

Diese Versorgungproblematik könnte durch innovative Tests, die eine definierte Beziehung zu Alzheimer-Biomarkern (Liquor-Tau oder -Aβ) haben und außerhalb der ärztlichen Praxis oder der Klinik mittels mobiler Apps eingesetzt werden können, wesentlich verbessert werden. Darüber hinaus würde dies eine patientenindividuelle, hochfrequente, wiederholte und somit engmaschige Verlaufskontrolle erlauben. Eine vereinfachte und verbesserte Versorgung wird langfristig auch therapeutisch wichtig. Krankheitsmodifizierende Therapien der Alzheimer-Erkrankung werden nur wirksam sein, wenn sie in der präklinischen Demenzphase initiiert werden [29]. Hier erlauben innovative mobile Testverfahren perspektivisch kostengünstige Therapiestratifizierung und Therapiemonitoring.

Die präklinische Phase der Alzheimer-Erkrankung kann bis zu 20 Jahre andauern [13]. In der Zukunft müssen präventive Therapien möglichst in dieser präklinischen Phase einsetzen, bevor der irreversible Verlust neuronalen Gewebes klinisch relevante kognitive Probleme hervorruft [29]. Das bedeutet, dass in der Zukunft Interventionen zu einem Zeitpunkt initiiert werden, an dem die kognitiven Symptome noch subtil sind. Dieser Umstand misst der Erfassung leichter, spezifischer kognitiver Defizite, die schon in der präklinischen Phase progredient sind, eine besondere Bedeutung bei.

Hochfrequentes kognitives Monitoring wird in der Zukunft auch für eine personalisierte, Outcome-orientierte Behandlung an Bedeutung gewinnen. Die Fortführung einer lang andauernden präventiven Behandlung ist nur sinnvoll, wenn die Progression der kognitiven Verschlechterung aufgehalten werden kann; das hierfür erforderliche kognitive Monitoring könnte durch mobile Apps effizient und reliabel gewährleistet werden. Aktuelle Studien zur Wirksamkeit von BACE („beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme“) -Inhibitoren zeigen zudem, dass es auch von Bedeutung sein wird, potenzielle kognitive Nebenwirkungen von Interventionen frühzeitig zu erkennen [28].

Eine große Herausforderung in der Versorgung älterer Menschen mit kognitiven Problemen ist die Unterscheidung iatrogener Ursachen kognitiver Störungen von einer biologischen Progression der Alzheimer-Erkrankung. Beispielsweise kann eine Reihe von Medikamenten kognitive Störungen induzieren [20]. Diese zu erkennen, wird in der aktuellen Praxis durch die Einschränkungen kognitiver Diagnostik erschwert. Hier kann das longitudinale Monitoring mit mobilen Apps eine wesentliche Verbesserung der Erkennung iatrogener, vermeidbarer Ursachen kognitiver Störungen ermöglichen.

Schließlich gewinnt eine individuelle und selbstmotivierte Reduktion von Risikofaktoren eine zunehmende Bedeutung in unserer älter werdenden Bevölkerung. Regelmäßige und sensitive kognitive Testungen können den Blick auf die eigene kognitive Gesundheit schärfen und dabei motivieren Risikofaktoren wie mangelnde Bewegung oder ungesunde Ernährung zu reduzieren [15].

Mobile Apps auf Endgeräten wie Smartphones oder Tabletcomputern erlauben die lebensnahe, hochfrequente und longitudinale Erfassung kognitiver Funktionen [12]. Damit lassen sich kognitive Funktionen unabhängig von den räumlich und zeitlich engen Vorgaben medizinischer Einrichtungen messen und verfolgen. Mit mobilen Apps können dabei kognitive Tests in Form kurzer spielerisch aufbereiteter Aufgaben in den Alltag integriert und regelmäßig absolviert werden [5]. Aktuelle Untersuchungen zeigen bereits eine Verfügbarkeit kompatibler Endgeräte von über 80 % in der Altersgruppe der 55- bis 64-Jährigen [1] und diese Tendenz wird sich in den nächsten Jahren sicherlich beschleunigen. Organisatorisch kann eine App im eigenen Zuhause zu jeder Zeit eingesetzt werden und die Ergebnisse stehen dem Behandler zeitnah und automatisiert zur Verfügung. Es entfallen Terminvergaben und zeitintensive Analysen beim Haus‑/Facharzt oder einer Klinik. Darüber hinaus entfällt die künstliche und stressreiche Untersuchungssituation sowie z. B. die Bereitstellung eines Raums für die Dauer der ungestörten Durchführung des Assessments. Hierdurch sinkt der Organisationsbedarf in der Routineversorgung und es wird eine Optimierung des Versorgungspfades erreicht, der letztendlich durch die kostengünstige Analyse auch die Vergütungsstruktur optimiert.

Durch den Einsatz mobiler Apps z. B. in der gewohnten Umgebung, meist dem eigenen Zuhause, können Faktoren, die falsch-positive Ergebnisse erzeugen, reduziert werden. Eine einzelne Testung, wie sie in der ärztlichen Praxis oder im Krankenhaus oft durchgeführt wird, muss nicht unbedingt die tatsächliche kognitive Leistung darstellen. Eine wiederholte Testung ist mit einer mobilen App alltagsnah und ohne wiederholte Arztbesuche möglich und kann die Messgenauigkeit erhöhen. Da Testungen über mehrere Tage verteilt werden können, entfällt auch die Notwendigkeit sehr langer und anstrengender Daueruntersuchungen. Da die Tagesform dennoch schwankt, erlauben mehrfach wiederholte Testungen eine Mittelung der Testergebnisse, um den Einfluss „schlechter“ Tage zu reduzieren und somit das Signal-Rausch-Verhältnis signifikant zu erhöhen [23].

Eine Verbesserung der Qualität der Identifikation und Diagnostik kognitiver Beeinträchtigungen durch mobile Apps kann zu einer adäquaten Behandlung und Beratung des Patienten beitragen. Die Rate der falsch-positiv als auch falsch-negativ Diagnostizierten kann sinken. Dies hätte direkte Auswirkungen auf Fehl‑, Über- und Unterversorgung der Patienten. Ebenso können eine verbesserte diagnostische Sicherheit und die Kenntnis der tatsächlichen Progressionsrate zu einer besseren Beratung und zu mehr Zufriedenheit beim Patienten und dessen Behandler führen. Gegebenenfalls kann bei einer stabilen kognitiven Trajektorie frühzeitig Entwarnung gegeben werden. Eine verbesserte Früherkennung heißt perspektivisch auch eine frühere Intervention, mit dem Ziel einer Verzögerung und evtl. Stillstand des Voranschreitens der Erkrankung.

Die Entwicklung geeigneter mobiler Apps erfordert eine enge Interaktion von Wissenschaftlern, Ärzten, Softwareentwicklern und Designern und eine direkte Translation von der Kognitions- und Alzheimer-Forschung in die Anwendung. Darüber hinaus muss die Entwicklung einer mobilen Plattform in Zusammenarbeit mit Zentren der Alzheimer-Forschung erfolgen. Ein Beispiel für eine solche Entwicklung ist die mobile App der neotiv® GmbH (Magdeburg, Deutschland), die in enger Kooperation mit dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen und der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg erfolgt und bereits in internationalen Studien zum Einsatz kommt (Abb. 1 und 2). Andere mobile sowie App-basierte Ansätze werden beispielsweise an der University of Washington St Louis in Zusammenarbeit mit der DIAN-Studie sowie an der University of Oxford entwickelt [18].

Eine mobile App für kognitives Monitoring im Kontext der Alzheimer-Erkrankung muss einen stringenten und langwierigen Entwicklungszyklus durchlaufen. Dieser Zyklus führt durch folgende Stadien (Abb. 2):

Ein mögliches Szenario einer verbesserten Versorgung und Frühintervention mit mobilen Apps bei dem Leitsymptom Gedächtnisprobleme und der Verdachtsdiagnose einer Alzheimer-Erkrankung könnte in Zukunft folgendermaßen aussehen:

Bei dem aktuellen Entwicklungsstand der Technologie könnte dieses Szenario in den nächsten Jahren realisiert werden.