Erfassung von patientenberichteten Ergebnissen bei Nierenzellkarzinom

Die Inzidenz des Nierenzellkarzinoms (engl. „renal cell carcinoma“ [RCC]) hat in den letzten Jahren aufgrund der verbesserten bildgebenden Diagnostik und der alternden Bevölkerung stetig zugenommen, was zu altersstandardisierten Inzidenzzahlen von 9,3 bzw. 12 pro 100.000 für die WHO-Region Europa und die USA führte [1]. Im Durchschnitt überleben 74 % der Patient:innen mit Nierenzellkarzinom 5 Jahre oder länger, wobei die Überlebensraten je nach Krankheitsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose erheblich variieren (lokalisierte 92 % vs. metastasierte 11 %; [2]). Männer sind fast doppelt so häufig betroffen wie Frauen, wobei die meisten Patient:innen bei der Diagnose im sechsten oder siebten Lebensjahrzehnt sind und häufig an einer fortgeschrittenen Erkrankung leiden, da frühe Stadien in der Regel asymptomatisch sind [3].

Etwa drei Viertel der Nierenzellkarzinome werden als klarzellige Nierenzellkarzinome klassifiziert, etwa 15 % entfallen auf papilläre Nierenzellkarzinome und jeweils 5 % auf chromophobe Nierenzellkarzinome oder andere kleinere Subtypen und nicht klassifizierte Nierenzellkarzinome [4]. Die empfohlenen Behandlungsmodalitäten hängen stark vom Krankheitsstadium ab (lokalisiertes oder fortgeschrittenes RCC) und erfordern die Berücksichtigung von histologisch ermittelten Zelltypen mit unterschiedlicher Genetik, Biologie und Verhalten. Die therapeutischen Optionen umfassen die partielle oder radikale Nephrektomie, andere Ablationstechniken (Kryoablation, Radiofrequenzablation), Metastasektomie, Immuntherapie, antiangiogene Therapien und zielgerichtete Therapien.

Insbesondere die Einführung zielgerichteter Therapien hat zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens sowie möglicherweise auch zu einer Veränderung der Lebensqualität der Patient:innen geführt, da diese Behandlungen in der Regel weniger Toxizitäten oder andere unerwünschte Ereignisse verursachen als herkömmliche Therapien [5]. Die langfristige Verabreichung solcher Behandlungen kann allerdings zu Langzeittoxizitäten führen, welche wiederum die Lebensqualität der Patient:innen beeinträchtigen können. Der Fokus liegt demnach nicht mehr nur auf der Therapieevaluation hinsichtlich des (rezidivfreien) Überlebens, sondern auch darauf, welche Qualität das Leben mit der Krankheit für die Patient:innen hat. Obwohl damit die subjektive Einschätzung des eigenen Gesundheitszustands zunehmend in den Mittelpunkt des Interesses rückt, gibt es nur wenige RCC-spezifische Lebensqualitätsinstrumente, die als sogenannte „patient-reported outcome (PRO) measures“ bezeichnet werden.

Unter PRO versteht man die standardisierte Erfassung davon, wie Patient:innen den Einfluss ihrer Krankheit und Behandlung auf ihren persönlichen Gesundheitszustand einschätzen und wie sich dieser wiederum auf ihr subjektives Wohlbefinden auswirkt, wobei diese Angaben nicht durch Dritte (medizinisches Personal, Angehörige o. a.) verändert oder interpretiert werden ([6]; siehe CME-Beitrag zu „patient-reported outcomes“ [7]). Die gesundheitsbezogene Lebensqualität ist daher nur ein Aspekt von vielen, die mittels PRO-Instrumenten erfasst werden können. Weitere Beispiele für klassische PRO sind Symptome wie Schmerzen oder Fatigue, die physische Funktionsfähigkeit, das psychische Befinden (z. B. Angst, Depressivität), soziale Aspekte, das eigene Gesundheitsverhalten oder auch die Behandlungszufriedenheit. Die bekanntesten und am meisten in klinischen Studien verwendeten PRO-Erfassungssysteme ([20]; meist mit modularem Aufbau und Verwendung eines Kernfragebogens) im Bereich der Onkologie sind jene der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC; [8]) und Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT; [9]) sowie für die Allgemeinbevölkerung und eine Vielzahl von Erkrankungen das Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS; [10]). Obwohl die meisten onkologischen Fachleute die Bedeutung der Bewertung der Lebensqualität von RCC-Patient:innen anerkennen, erheben etwa 60 % von ihnen in der klinischen Praxis keine Daten zur Lebensqualität, weil sie zu wenig Zeit haben und die Fragebögen in ihren Augen zu komplex sind [11].

Zwar ist eine Reihe von PRO-Instrumenten für RCC-Patient:innen verfügbar, welche auch in der klinischen Forschung zur Anwendung kommen, allerdings konzentrieren sich einige davon vorwiegend auf Krankheitssymptome (Renal Cell Carcinoma-Symptom Index [RCC-SI]; [12]; Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index [FKSI-15 und eine Kurzform FKSI-10, FKSI-DRS – Disease Related Symptoms]; [13]). Eine dem multidimensionalen Konzept der Lebensqualität eher entsprechende Version des FKSI besteht aus 19 Items (FKSI-19) und enthält zusätzlich zu den symptombezogenen Items auch vier Fragen zu krankheitsbezogenen emotionalen Belastungen (Sorgen über eine Verschlechterung des Gesundheitszustands) sowie zu Funktionsfähigkeit und Wohlbefinden (Fähigkeit, Hausarbeit/Erwerbsarbeit zu verrichten; Fähigkeit, das Leben zu genießen, und Zufriedenheit mit der Lebensqualität; [14]). Der frühere Supplementary Quality of Life Questionnaire (SQLQ) wurde im Rahmen der PISCES-Studie bei fortgeschrittenem/metastasiertem RCC validiert und in Hand-Foot and Mucositis Severity and Impact Questionnaire (HAMSIQ) umbenannt, um das Hand- und Fußsyndrom und die Mukositis sowie die Einschränkungen aufgrund dieser Symptome zu erfassen, die mit der Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) zusammenhängen [15]. Seit 2016 ist ein RCC-spezifischer „EORTC-ähnlicher Fragebogen“ [16] verfügbar, der sich zwar am Format, der Fragenformulierung und Ergebnisberechnung der PRO-Instrumente der EORTC orientiert, allerdings einer anderen Entwicklungsstrategie folgte als der von der EORTC Quality of Life Group für ihre Instrumente festgelegten [17]. Die methodischen Bedenken in Bezug auf diesen Fragebogen umfassen folgende Punkte: Neben dem Fehlen einer systematischen Literaturrecherche ist dringlicher darauf hinzuweisen, dass die Patient:innenperspektive nicht einbezogen wurde, wie es bei der Entwicklung von EORTC-PRO-Instrumenten mittels der Durchführung von Patient:inneninterviews üblich ist. Ebenso fehlt die Berücksichtigung verschiedener klinischer Parameter sowie sprachlicher und geografischer Regionen, da nur chirurgisch behandelte Patient:innen aus Westnorwegen Daten beigetragen haben.

In klinischen RCC-Studien sind der RCC-SI und die FKSI-Versionen (10, 15 oder 19 Items) die am häufigsten verwendeten RCC-spezifischen Instrumente zur Bewertung der Lebensqualität [18], obwohl es sich dabei um reine Symptomindizes handelt (mit Ausnahme des FKSI-19). Des Weiteren kommt eine Vielzahl unterschiedlicher PRO-Instrumente zum Einsatz, die allerdings keine diagnosespezifische Ausrichtung haben und nicht immer das multidimensionale Konstrukt der Lebensqualität messen. Dazu gehören der EORTC-Quality-of-Life-Kernfragebogen (EORTC QLQ-C30 [8]), das Functional Assessment of Cancer Therapy – General (FACT‑G [9]), der Short-Form Health Survey (SF-36 [19]) und der EuroQol 5‑Dimensions (EQ-5D [20]). Diese PRO-Instrumente werden auch bei anderen Tumorentitäten am häufigsten in klinischen Studien eingesetzt [21].

Um einen Überblick über die große Variabilität der eingesetzten PRO-Instrumente in RCC-Studien zu geben, kann aus einer eigenen Recherche berichtet werden, dass in 33 Publikationen klinischer Studien insgesamt 29 verschiedene PRO-Instrumente und eine Ad-hoc-Fragenliste eingesetzt wurden. In fast der Hälfte der Studien wurden drei oder vier verschiedene Fragebögen für die Erfassung von PRO-Daten verwendet. Das wirft neben der Frage der Vergleichbarkeit der Studienergebnisse auch die ethische Frage auf, wie viele Fragebögen den Patient:innen als Studienteilnehmer:innen zugemutet werden sollen und dürfen.

Ein aktuelles Projekt der EORTC Quality of Life Group wird die bereits genannte Lücke eines RCC-spezifischen PRO-Erhebungsinstruments durch die Entwicklung eines diagnosespezifischen Moduls, das gemeinsam mit dem Kernfragebogen EORTC QLQ-C30 eingesetzt werden kann, schließen. Entsprechend den EORTC-Richtlinien für die Entwicklung von PRO-Modulen zur Lebensqualitätserfassung [17] wurden dafür bereits die Phasen I und II durchgeführt (siehe Abb. 1 zur Veranschaulichung der Phasen der Modulentwicklung).

Phase I umfasst eine systematische Literaturrecherche zur Identifikation von qualitativen Daten (sogenannte „issues“, die für die Patient:innen für ihre Lebensqualität relevante Bereiche bezeichnen) und bereits vorhandenen PRO-Instrumenten. Die noch unveröffentlichte Literatursuche zeigte neben der bereits erläuterten Vielzahl und Symptomorientierung der verwendeten PRO-Instrumente auf, dass es nur wenig qualitative Literatur gibt, die sich mit der Lebensqualität von RCC-Patient:innen auseinandersetzt [22‐25]. Nur zwei der identifizierten Studien hatten ein ausschließlich qualitatives Design [22, 23], eine berichtete von Patient:innen niedergeschriebene Kommentare eines Freitextfelds, das in einen Fragebogen integriert war [24], und eine hatte ein Mixed-methods-Design [25]. Aus den Publikationen wurden die wörtlichen Zitate entnommen und von drei verschiedenen Personen der Arbeitsgruppe unabhängig voneinander in ein „issue“ umformuliert. Anschließend wurden die Formulierungen der „issues“ besprochen, um sich auf eine davon zu einigen (siehe ein Beispiel dafür in Tab. 1). Die auf diese Weise generierten „issues“, häufig in Studien erfassten Toxizitäten und in identifizierten PRO-Instrumenten abgedeckten Lebensqualitätsaspekte wurden zu einer ausführlichen Liste von Problembereichen zusammengeführt. Diese wurde Angehörigen des Gesundheitssystems, die mit RCC-Patient:innen arbeiten, zur Bewertung vorgelegt. In drei teilnehmenden Ländern (Großbritannien, Norwegen und Österreich) gaben insgesamt 14 medizinische Fachpersonen (Urolog:innen, Pflegefachkräfte, Psychoonkolog:innen und Physiotherapeut:innen) ihre Beurteilungen ab.

Dabei galt es für die Teilnehmer:innen zu berücksichtigen, wie häufig ihrer Einschätzung nach das jeweilige „issue“ bei RCC-Patient:innen auftritt und wie sehr sich diese dadurch beeinträchtigt fühlen. Da die EORTC Quality of Life Group bei der Entwicklung ihrer PRO-Instrumente besonderen Wert auf den Einbezug der Patient:innenperspektive legt, wurde die „Issue-Liste“ ebenso für die Durchführung semistrukturierter Patient:inneninterviews verwendet. Insgesamt wurden 43 Patient:innen mit RCC-Diagnose aus Großbritannien, Norwegen, Österreich, Spanien und Indien eingeschlossen. Im Rahmen dieser Interviews haben Patient:innen nicht nur die vorgelegte Liste bewertet, sondern auch über Problembereiche gesprochen, die sie seit ihrer Diagnosestellung als belastend empfinden bzw. empfunden haben. Am häufigsten sprachen Patient:innen von sich aus die Themen Schmerzen (insbesondere im Bereich der operierten Niere/der Narbe, aber auch Bauchschmerzen und Rückenschmerzen), Umstände der Diagnosestellung (Zufallsbefund nach Untersuchung aufgrund von Blut im Urin), ihre emotionale Verfassung (Schockerlebnis durch die Diagnose, depressive Verstimmung und emotionale Instabilität), Fatigue und Sorgen aufgrund der Erkrankung (Grübeln, Angst vor Verschlimmerung/Wiederauftreten der Erkrankung) an. Nach Zusammenschau der qualitativen und quantitativen Analyse der strukturierten Bewertung der „issues“ durch medizinisches Fachpersonal und Patient:innen wurde eine deutliche Reduzierung der Issue-Liste erreicht. Für die verbleibenden Problembereiche wurden, soweit vorhanden, konkrete Fragen aus der EORTC Item Library [26] entnommen bzw. neu formuliert. Nach Finalisierung des vorläufigen Moduls werden die nächsten Schritte dessen vorläufige Feldtestung (Phase III) und nach entsprechender Adaptierung die Validierung in einer größeren Stichprobe (Phase IV) sein.

Die bereits aufgezeigte Vielzahl unterschiedlicher Messinstrumente für die Erfassung von PRO-Daten in klinischen RCC-Studien macht offensichtlich, dass die daraus resultierende Heterogenität der berichteten Ergebnisse [27‐31] deren zusammenfassende Interpretation deutlich erschwert. Die optimale Behandlungswahl gestaltet sich dadurch sowohl für Patient:innen als auch für Kliniker:innen schwierig, da die Daten aus der Literatur nicht nur inkonsistent sind, sondern ihre Interpretation auch dadurch verkompliziert wird, dass gleich oder ähnlich benannte Konzepte unterschiedlich definiert bzw. erhoben werden. Teilweise werden Instrumente unterschiedlicher Systeme kombiniert, die ähnliche Aspekte unterschiedlich erfassen (bspw. EORTC QLQ-C30 beinhaltet eine Skala „Fatigue“, die drei Fragen zu Müdigkeit, Schwäche und Bedürfnis sich auszuruhen umfasst; der FKSI-DRS beinhaltet eine Einzelfrage zu Energiemangel) und sich oftmals auch in den Antwortkategorien unterscheiden (bspw. der EORTC QLQ-C30 verwendet eine 4‑stufige Likert-Skala, der FKSI-DRS eine 5‑stufige Likert-Skala). Hinzu kommt das Phänomen der selektiven Ergebnisberichterstattung, bei dem festzustellen ist, dass statistisch signifikante Ergebnisse eher berichtet werden, auch wenn sich dadurch oftmals Diskrepanzen zum Studienprotokoll und/oder der Studienregistrierung ergeben [32]. Dies ist vor allem auch in Hinsicht auf Metaanalysen und im Zusammenhang mit systematischen Literaturrecherchen von Bedeutung, die aufgrund dieser Fehlerquellen schlimmstenfalls inadäquate Empfehlungen geben. In der Folge gibt es häufig nur narrative Zusammenfassungen, wodurch keine eindeutigen und definitiven Empfehlungen zum relativen Nutzen und Schaden verschiedener Behandlungen abgegeben werden können [33].

Um einen Lösungsansatz für diese Problematik zu erarbeiten, widmet sich ein Projekt der Entwicklung verschiedener „core outcome sets“ (COS) für lokalisiertes, lokal vorangeschrittenes und metastasiertes RCC [34]. COS sind ein Minimumstandard, der festlegt, welche Outcomes bei einer bestimmten Patient:innenpopulation in einem bestimmten Setting erhoben werden sollten (klassischerweise in klinischen Studien, es gibt aber auch Empfehlungen für die Nutzung von COS zur Evaluierung des Behandlungserfolgs in der klinischen Routine), um eine bessere Vergleichbarkeit zu schaffen. Dabei wird eine gewisse Priorisierung von Outcomes getroffen, weshalb es wichtig ist, bei der Entwicklung von COS die Meinungen der wichtigsten Interessengruppen einzubeziehen [35]. Neben der Erstellung dieser Minimalstandards für die Festlegung, was erhoben werden soll, ist ebenso die strukturierte Empfehlung des Wie der Erhebung von großer Bedeutung. Das Internationale Konsortium für die Messung von Gesundheitsendpunkten (International Consortium for Health Outcomes Measurement [ICHOM]; [36]) erarbeitet für eine Vielzahl von Erkrankungen Empfehlungen zu den Outcomes, die gemessen werden sollten und welche Instrumente dafür einsetzbar sind. Bisher sind im Bereich der Onkologie Empfehlungen für das Prostatakarzinom (lokalisiert, fortgeschritten [37]), Brustkrebs, das kolorektale Karzinom und das Lungenkarzinom verfügbar. Auf diese Weise werden die Bemühungen der wissenschaftlichen Arbeit zur Entwicklung valider PRO-Instrumente und relevanter COS zusammengeführt, um sowohl die klinische Forschung als auch die tägliche Routineversorgung bestmöglich zu unterstützen.