Nichtzirrhotische portale Hypertension – Ursachen und praktisches Management

Im Fall der Schistosomiasis, die die häufigste Ursache portaler Hypertension weltweit ist, kann die Entstehung sowohl durch prä- als auch sinusoidale Widerstanderhöhung aufgrund einer krankheitsassoziierten Fibrosierung entstehen [ 15]. Die Schistosomiasis ist eine parasitäre Erkrankung, die durch verschiedene Protozoenspezies ( Schistosoma [S.]  m ansoni/S. haematobium/S. intercalatum/S.  m ekongi/S. japonicum) ausgelöst werden kann [ 26]. Hierbei ist eine Infektion mit S. mansoni (Vorkommen: Afrika und Südamerika) die häufigste Ursache der Schistosomiasis weltweit [ 27]. Der Lebenszyklus beginnt durch die Ausscheidung von Zerkarien (Larven des Saugwurms) aus Süßwasserschnecken in betroffenen Gewässern. Diese infiltrieren die menschliche Haut bei Kontakt. Die Larven reifen nun im menschlichen Blutsystem zu Würmern und siedeln sich in den Mesenterialvenen an. Hier leben sie paarweise und produzieren Eier, die über den Darm ausgeschieden, aber auch anteilig über die Pfortader in die Leber gelangen können. Über den Darm freigesetzte Eier lassen Mirazidien entstehen, die von Süßwasserschnecken aufgenommen werden.

In die Leber gelangte Eier lösen eine chronische inflammatorische Reaktion aus, die zu intrahepatischer periportaler Fibrose mit konsekutiver portaler Hypertension führt [ 28, 29]. Klinisch präsentiert sich eine Infektion initial durch eine Dermatitis im Bereich der betroffenen Hautstellen, gefolgt von der akuten Schistosomiasis (Katayama-Syndrom: Fieber, Diarrhö, abdominelle Schmerzen und trockener Husten) nach etwa 2–10 Wochen [ 30]. In der chronischen Phase präsentieren die Patienten Beschwerden abhängig der betroffenen Organsysteme, z. B. blutige Diarrhö bei intestinaler Manifestation aufgrund einer granulomatösen Entzündung des Kolons, mukosaler Infiltration von Lymphozyten und eosinophilen Granulozyten sowie submukosaler Fibrose [ 31]. Häufig fallen die Patienten mit Symptomen portalvenöser Komplikationen auf [ 27].

Unter NCIPH wird ein Krankheitsbild beschrieben, das durch Komplikationen portaler Hypertension manifest wird, ohne dass thrombotische Veränderungen der Lebergefäße oder eine Lebergrunderkrankung, wie z. B. die primär biliäre Cholangitis, vorliegen [ 18]. Das Krankheitsbild kann ein weites Spektrum histopathologischer hepatischer Befunde aufweisen [ 19]. Aufgrund dieser unterschiedlichen Ausprägung ist man ursprünglich von verschiedenen Krankheitsbildern ausgegangen, die seit dem Jahr 2011 unter dem Begriff der NCIPH zusammengefasst werden [ 20]. Die Erkrankung tritt weltweit mit allerdings höherer Inzidenz in Entwicklungsländern auf [ 21], weshalb ein Zusammenhang mit den hygienischen Standards und möglichen inflammatorischen/mikrobiellen Triggern angenommen wird.

Die exakte Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht bekannt, es zeigte sich allerdings ein Zusammenhang mit immunologischen und hämatologischen Erkrankungen oder medikamententoxischen Geschehen (antiretroviraler Therapie; [ 22, 23]). Zur Diagnosestellung müssen 5 Kriterien erfüllt werden: Es muss mehr als ein klinisches Zeichen portaler Hypertension bestehen. Primäre Lebererkrankungen sowie das Vorliegen einer Leberzirrhose müssen ausgeschlossen sein. Des Weiteren dürfen keine anderen Erkrankungen, die eine NCPH verursachen, vorliegen und die Pfortader und Lebervenen müssen frei perfundiert sein [ 4]. Histologische Charakteristika der NCIPH sind sinusoidale Erweiterungen, Phlebosklerose, noduläre Regeneration, paraportale Shunts und perisinusoidale Fibrose. Die einzelnen Merkmale können in unterschiedlicher Ausprägung vorliegen.

Die Diagnose der NCIPH impliziert das Vorliegen einer portalen Hypertension. Die typischen histologischen Veränderungen können jedoch auch ohne Zeichen portaler Hypertension auftreten. Zudem konnte gezeigt werden, dass während des Fortschreitens der NCIPH ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen besteht und auch vermehrt Koinzidenzen mit Lebererkrankungen (alkoholische Hepatitis/Hepatitis-C-Infektionen) auftreten. Per definitionem würden diese Patienten allerdings von der Diagnose einer NCIPH ausgeschlossen werden. Daher definierte die Arbeitsgruppe der vaskulären Lebererkrankungen (VALDIG) im Jahr 2019 eine Krankheitsentität unter dem Namen portosinusoidale vaskuläre Erkrankung. Die Namensgebung erfolgte aufgrund der charakteristischen histologischen Befunde, die allesamt die portalen Venolen oder Sinusoide betreffen [ 24].

Die Diagnose gilt als gesichert, wenn neben einer aussagekräftigen Leberbiopsie (≥2 cm, kein Nachweis einer Zirrhose) spezifische histologische Veränderung der PSVD (1. obliterative portale Venopathie 2. nodulär regenerative Hyperplasie 3. inkomplette septale Fibrose) oder spezifische Zeichen einer portalen Hypertension ([ 1] gastrische, ösophageale oder ektope Varizen [ 2], portal-hypertensive Blutungen [ 3], portosystemische Kollaterale) vorliegen. Des Weiteren gilt die PSVD als gesichert, wenn nichtspezifische histologische Läsionen (z. B. Portaltraktveränderungen, milde perisinusoidale Fibrose) und unspezifische Zeichen einer portalen Hypertension ([ 1] Aszites [ 2] Thrombozytopenie < 150.000/μl [ 3] Splenomegalie ≥ 13 cm) vorliegen. Ausschlusskriterien sind posthepatische Genesen nichtzirrhotischer portaler Hypertension wie das Budd-Chiari-Syndrom oder kardiale Erkrankungen. Zudem schließen maligne Infiltrationen der Leber, das Vorliegen einer Schistosomiasiserkrankung oder Sarkoidose, chronische cholestatische Lebererkrankungen oder angeborene Defekte (Abernathy-Syndrom, kongenitale hepatische Fibrose) eine PSVD aus. Das Positionspapier der European Association for the Study of the Liver (EASL) und VALDIG beschreibt ein mittleres Diagnosealter der Erkrankung von 38–46 Jahren, die überwiegend Männer betrifft. Ungefähr jede 3. Erkrankung manifestiert sich durch eine Varizenblutung, die Mehrheit der Erkrankungen wird allerdings zufällig, z. B. aufgrund moderater Transaminasenerhöhungen oder einer Thrombozytopenie, diagnostiziert. Bei Fortschreiten der Erkrankung entwickeln 20–50 % der Patienten Aszites und etwa 30 % eine Pfortaderthrombose [ 25].

Asymptomatische Patienten fallen initial oft durch eine moderate Erhöhung der Transaminasen, alkalischen Phosphatase oder γ‑Glutamyltransferase auf. Zudem kann sich eine Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie zeigen. Die Lebersynthese hingegen ist meist uneingeschränkt (Bilirubin und Albumin oft normwertig, Quick-Wert meist > 50 %; [ 32, 33]). Die Anamnese kann hierbei sowohl Hinweise auf eine zugrunde liegende Lebererkrankung liefern (z. B. Alkoholkonsum, metabolisches Syndroms, gehäuftes Vorkommen von Lebererkrankungen in der Familie) als auch auf eine NCPH (Azathioprineinnahme, mögliche Expositionen gegenüber Noxe [z. B. Arsen], Vorliegen einer Zöliakie oder Aufenthalte in Risikogebieten für Schistosomiasis).

Im Rahmen der Abklärung ist eine Abdomensonographie inklusive Doppler-Sonographie der hepatischen und abdominellen Gefäße indiziert. Hinweise auf das Vorliegen einer NCPH liefern splanchnische Thrombosen sowie Zeichen portaler Hypertension wie Splenomegalie, Aszites ohne Hinweise für eine Leberzirrhose. Typisch für eine NCPH sind normale oder leichtgradig erhöhte Messwerte in der nichtinvasiven Lebersteifigkeitsmessung (<10–13 kPa) trotz klinischer Zeichen einer portalen Hypertension [ 34]. Im nächsten diagnostischen Schritt erfolgt eine endoskopische Abklärung zum Nachweis oder Ausschluss intestinaler Varizen oder einer portal-hypertensiven Gastropathie [ 35].

Bei bestätigter portaler Hypertension werden eine primäre Lebererkrankung (z. B. Virushepatitis, primär biliäre Cholangitis etc.) und ein zirrhotischer Umbau der Leber ausgeschlossen. Deshalb sind eine Leberbiopsie und auch die HVPG-Messung obligat.

Das Vorliegen von sinusoidalen Erweiterungen, Phlebosklerose, nodulärer Regeneration (ggf. durch Medikamententoxizität, z. B. Azathioprin), paraportaler Shunts oder perisinusoidaler Fibrose liefert weitere Hinweise auf das Vorliegen einer NCPH [ 20, 36]. Eine invasive Messung des hepatovenösen Druckgradienten (HVPG) liefert insbesondere Hinweise zur Differenzierung zwischen nichtzirrhotischer und zirrhotischer PHT. Bei der NCPH zeigt sich oft ein im Verhältnis zum klinischen Bild nur leichtgradig erhöhter Gradient (um die 10 mm Hg) im Gegensatz zur zirrhotischen Genese [ 37].

Zudem wird eine kardiologische Untersuchung hinsichtlich des Vorliegens von Anomalien (Ventrikel- oder Vorhofseptumdefekt), einer hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz und einer pulmonalen Hypertonie empfohlen. Aufgrund bekannter Assoziation der NCPH (insbesondere beim Vorliegen eines thrombotischen Verschlusses) mit hämatologischen Erkrankungen, soll eine hämatologische Abklärung prothrombotischer Faktoren, wie die angeborene oder erworbene Hämophilie, von Autoimmunerkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes), eines myeloproliferativen Syndroms ( JAK2[V617F]-Mutation, somatisches Calreticulin, Knochenmarkbiopsie), der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie und abdomineller bzw. metastasierter Tumorerkrankungen erfolgen. Einen Algorithmus der notwendigen Diagnostik beim Verdacht auf das Vorliegen einer NCPH ist in Abb.  1 dargestellt.

Die Therapie der NCPH richtet sich auf die

Zur Therapieplanung ist ein interdisziplinärer und multimodaler Therapieansatz notwendig, was insbesondere an spezialisierten Zentren möglich ist. Das betrifft auch die strukturierte Nachsorge [ 20]. Ein Therapiealgorithmus der nichtzirrhotischen portalen Hypertension ist in Abb.  2 dargestellt.

Bei Diagnose einer Schistosomiasis empfiehlt die deutsche Leitlinie eine Therapie mit Praziquantel über 3 Tage, dosisabhängig von der nachgewiesenen Spezies (S. haematobium/mansoni: 40 mg/kgKG pro Tag und S. intercalatum/mekongi/guineensis/japonicum: 60 mg/kgKG pro Tag; [ 43]).

Eine langfristige kombinierte antiretrovirale Therapie mit Didanosin zeigte eine Assoziation mit dem Auftreten einer NCPH bei HIV-infizierten Patienten [ 40]. Bei Diagnosestellung wird daher ein Therapieregimewechsel empfohlen. Weitere Medikamente zeigten eine Assoziation mit dem Auftreten der NCPH (z. B. Amiodaron, Azathioprin). Bei Verdacht auf eine medikamentöse Ursache der NCPH sollte das mutmaßlich ursächliche Medikament abgesetzt und auf eine andere Substanzklasse gewechselt werden. [ 41].

Bei Diagnosestellung einer Sarkoidose mit hepatischer Beteiligung und konsekutiver Entwicklung einer NCPH wird eine medikamentöse Therapie mit Prednisolon (initial: 0,5 mg pro kgKG) und ggf. auch Ursodesoxycholsäure (cave: „off-label“) empfohlen [ 42]. Bei fehlendem Ansprechen bzw. zur Kortisonreduktion kann im Verlauf die Hinzunahme weiterer Immunsuppressiva diskutiert werden (Methotrexat oder Azathioprin). Hierbei ist allerdings zu beachten, dass insbesondere auch Azathioprin mit der NCPH assoziiert ist.

Bei signifikantem Organbefall ist die Therapie jeder Leichtketten(AL)-Amyloidose indiziert. Hierbei ist das Ziel, weitere Amyloidablagerungen zu verhindern. In Abhängigkeit der Möglichkeit einer Hochdosistherapie wird eine Induktionstherapie (z. B. Bortezomib-Dexamethason), gefolgt von einer Hochdosismelphalantherapie mit autologer Stammzelltransplantation durch die aktuelle Leitlinie empfohlen. Sollte keine Hochdosistherapie möglich sein, bestehen die Alternativen in einer bortezomibhaltigen Kombinationstherapie oder einer Therapie mittels einer Melphalan/Dexamethason bzw. lenalidomid- oder daratumumabhaltigen Kombinationstherapie [ 45].

Beim Vorliegen eines Morbus Gaucher kommt es durch eine genetisch bedingte Störung statt des Abbaus zu einer Einlagerung von Glukozerebrosid in Makrophagen. Unbehandelt nimmt die Erkrankung einen chronisch progredienten Verlauf, der häufig mit ausgeprägter Hepatosplenomegalie einhergeht. Zur Therapie steht mit der Imiglucerase ein gentechnisch hergestelltes Enzym zur Verfügung, das das Glukozerebrosid abbaut.

Initial wird bei schwerem Skelettbefall oder massiver Hepatosplenomegalie und Panzytopenie eine hohe Dosis (60 E/kgKG alle 2 Wochen) empfohlen. Bei deutlicher Hepatosplenomegalie und/oder Panzytopenie und weniger schwerem Skelettbefall wird eine mittlere Dosis von 30–40 E/kgKG alle 2 Wochen empfohlen.

Liegt nur eine Hepatosplenomegalie ohne wesentlichen Knochenmark- und Skelettbefall vor, ist eine niedrige Dosis indiziert (20 E/kgKG alle 2 Wochen). Alternativ steht für Patienten, bei denen eine Enzymsubstitutionstherapie nicht infrage kommt, eine Substratreduktionstherapie mittels Miglustat (3-mal 200 mg/Tag) zur Verfügung [ 46].

Bei Verdacht auf das Vorliegen eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) ist eine Vorstellung in einem hämatoonkologischen Zentrum zu empfehlen. Die Therapie des MDS erfolgt in Abhängigkeit der Prognose des Gesamtüberlebens und des Risikos einer Progression in eine akute myeloische Leukämie. Diese kann anhand von Analysen des peripheren Bluts, des Knochenmarks und der Zytogenetik mittels Risikoscores evaluiert werden. Bei einer Niedrigrisikokonstellation reichen die Therapieoptionen von der Verlaufskontrolle über eine symptomatische Therapie einer Anämie mittels hämatopoetischer Wachstumsfaktoren, immunmodulatorischer und antiinflammatorischer Substanzen (Lenalidomid) bis hin zur immunsuppressiven Therapie (z. B. Cyclosporin) und einzig kurativen Option, der allogenen Stammzelltransplantation (SZT). Bei einer Hochrisikokonstellation wird zunächst die Option einer SZT geprüft. Alternativ besteht die Möglichkeit einer intensiven Chemotherapie oder Therapie mittels Azacitidin [ 44].

Bei Vorliegen einer MPN besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung arterieller und venöser Thrombosen. Die 3 häufigsten Vertreter stellen die essenzielle Thrombozythämie, die Polycythaemia vera und die primäre Myelofibrose dar. Bei der essenziellen Thrombozythämie besteht risikoadaptiert die Option der Verlaufskontrolle, Behandlung mit Azetylsalizylsäure (ASS, 50–100 mg/Tag), Hydroxyurea (20 bis maximal 40 mg/kgKG) oder Anagrelid (Anfangsdosis 1 mg/Tag). Zu Behandlung der Polycythaemia vera werden der Aderlass (500 ml 1–2/Woche bis zu einem Hämatokrit < 45 %) sowie ASS (100 mg/Tag), risikoabhängig Hydroxyurea (Anfangsdosis: 15–20 mg/kgKG/Tag) und Interferon(IFN)-α (, z. B. IFN‑α _2a: durchschnittliche Dosierung 90 µg pro Woche) eingesetzt. Bei der primären Myelofibrose werden abhängig von der Risikokonstellation Verlaufskontrollen oder Ruxolitinib (Dosis abhängig von Thrombozytenzahl 2‑mal 5–20 mg/Tag) empfohlen. Insbesondere die Behandlung mit Ruxolitinib (oder mögliche weitere JAK2-Inhibitoren) könnten eine Besserung der portalen Hypertension hervorrufen. Die Evaluation einer allogenen Stammzelltransplantation ist Ultima Ratio bei diesen Patienten [ 47].

Die onkologische Therapie bei Vorliegen eines Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist Stadien- und Subtypenabhängig. Die Therapieoptionen bei Diagnosestellung einer CLL beginnen bei einer reinen Verlaufsbeobachtung bis hin zur Durchführung einer Immunchemotherapie (siehe S3-Leitlinie CLL; [ 48]). Zur Therapie z. B. eines Hodgkin-Lymphoms stehen die kombinierte Radiochemotherapie sowie komplexe Chemotherapieprotokolle bis hin zur Stammzelltransplantation im Rezidiv zur Verfügung (siehe S3-Leitlinie Hodgkin-Lymphom; [ 49]).