Speicheldrüsenultraschall oder Biopsie?

Die ersten Beschwerden der 32-jährigen Patientin hatten bereits 15 Jahre vor Erstdiagnose mit okulärer und oraler Sicca-Symptomatik begonnen. Binnen 3 Jahren vor Diagnose waren Arthritis der kleinen proximalen Interphalangeal‑, Hand‑, Knie- und Sprunggelenke hinzugekommen mit Morgensteifigkeit bis zu 2 h. Zudem berichtete die Patientin über rezidivierende Schwellungen der großen SD, der zervikalen und nuchalen Lymphknoten und eine ausgeprägte Fatigue. Die genannten Befunde bestätigten sich bei Vorstellung in der Ambulanz, es bestand zudem eine limitierte, palpable Purpura an beiden Unterschenkeln.

Die 56-jährige Patientin stellte sich mit ausgeprägter okulärer und oraler Sicca-Symptomatik zur Zweitmeinung vor. Extern war ein seronegatives SS seit 2 Jahren vermutet worden, die Sicca-Symptomatik bestand seit 11 Jahren. Die Patientin berichtete über gelegentliche Arthralgien ohne Morgensteifigkeit oder Gelenkschwellungen sowie über intermittierende Lymphknoten- und SD-Schwellungen. Klinisch ließen sich die Parotisdrüsen (PD) mit 3 cm und die Submandibularisdrüsen (SMD) mit 2 cm leicht vergrößert palpieren, der Zahnstatus war reduziert. Zur weiteren Abklärung führten wir einen SDUS sowie eine Lippenspeicheldrüsenbiopsie durch.

Die 71-jährige Patientin wurde uns zur Mitbeurteilung vorgestellt, extern war der Verdacht auf ein seronegatives SS geäußert worden. Die Patientin berichtete über eine ausgeprägte Augentrockenheit seit 21 Jahren mit extremer Blendempfindlichkeit, der Ophthalmologe hatte eine Keratoconjunctivitis sicca festgestellt. Auch habe sie seit 2 Jahren eine trockene, photosensible Haut. In der klinischen Untersuchung zeigten sich die Augen stark blendempfindlich und die PD > 3 cm und die SMD bei 2 cm prominent palpabel.

Das primäre SS der heute 58-jährigen Patientin zeigte seit 2001 zunächst einen moderat aktiven, aber progredienten Verlauf mit dauerhaft geschwollenen PD und SMD, zervikaler Lymphadenopathie und ausgeprägter oraler, okulärer und vaginaler Sicca-Symptomatik. Die oralen Sicca-Symptome hatten 7 Jahre und die Parotisschwellungen 1 Jahr vor Erstdiagnose begonnen. Im Verlauf entwickelte die Patientin zudem eine leukozytoklastische Vaskulitis an beiden Unterschenkeln, Arthritis der proximalen Interphalangeal- und Kniegelenke, Myalgien, progrediente Fatigue mit B‑Symptomen, eine zunehmende rechtsseitige Parotisschwellung und einen Abfall des Ig(Immunglobulin)G von 31,1 g/l auf 12,4 g/l. Daher erfolgte neben einer SD-Sonographie auch eine Biopsie der rechten PD.

Erstmanifestation der Sarkoidose vor 32 Jahren akut mit Schwellungen beider Sprunggelenke und schmerzhaften rötlichen Knoten an den Unterschenkeln. Zudem habe eine bewegungslimitierende Schwellung des Halses bestanden. Besserung seinerzeit nach hoch dosierten Steroiden, die über 6 Jahre ausgeschlichen wurden. Die aktuelle Vorstellung erfolgte mit Arthralgien der großen und mittelgroßen Gelenke ohne Morgensteifigkeit und zunehmender Mund- und Augentrockenheit, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Augentropfen wurden noch nicht angewendet. In der klinischen Untersuchung fanden sich die Tränen- und Speicheldrüsen prominent palpabel (PD bei < 3 cm). Zur weiteren Abklärung sonographierten wir die SD, quantifizierten Tränen- und Speichelfluss und stellten die Patientin ferner zur SDB in der HNO(Hals-Nasen-Ohren)-Klinik vor.

Der 66-jährige Patient stellte sich ambulant vor mit okulärer und oraler Sicca-Symptomatik, Schwellungen der Tränendrüsen und einer massiv ausgeprägten Lymphadenopathie. Zudem bestanden Gewichtsabnahme, Fatigue, Reizhusten und Belastungsdyspnoe mit verminderter Belastbarkeit. In der klinischen Untersuchung fand sich neben der Lymphadenopathie und einer deutlichen SD-Vergrößerung (PD > 3 cm) auch eine Splenomegalie, die eine weitere Fokussuche nach sich zog.

Weitere Details zu den oben genannten Fällen finden sich in Tab. 1 und im Ergebnisteil.

Alle Sonographien wurden mit einem Esaote@MyLab Twice (Esaote, Köln, Deutschland) mit einer 18-MHz-Linearschallkopfsonde durchgeführt. Für die Color-Doppler-Einstellungen wurde eine Frequenz von 8 MHz und eine Pulsrepetitionsfrequenz von 400 Hz für PD, bzw. 800 Hz für SMD gewählt, analog zu [10].

Der ANA(antinukleäre Antikörper)-Titer war stark erhöht, und es konnten Anti-SS-A-Antikörper (Ak) nachgewiesen werden. Sonographisch zeigten sich die PD sowie die SMD deutlich vergrößert mit hypoechogenen Foci im gesamten Drüsengewebe, entsprechend III°-Veränderungen sowie einer Hypervaskularisierung im Color-Doppler I° (entsprechend einer leichten Durchblutungssteigerung des Drüsengewebes; Abb. 1a–d). Im Rahmen eines Studienscreenings wurde außerdem eine SDB durchgeführt. Die Histologie ergab ein für ein primäres SS typisches Muster mit einer periduktal betonten lymphoplasmazellulären und histiozytären Infiltration mit teils konfluierenden Foci (Abb. 1e, f), sodass wir in der Zusammenschau aller Befunde den Verdacht auf primäres SS bestätigen konnten. Der Tränenfluss war leicht und die Speichelflussrate deutlich reduziert, sodass wir der Patientin eine symptomatische Therapie mit hyaluronsäurehaltigen Augentropfen und künstlichem Speichel empfahlen. Zudem erfolgte angesichts der hohen Krankheitsaktivität die Therapieeinleitung mit gewichtsadaptiertem Hydroxychloroquin und Methotrexat. Details s. Tab. 1.

Der ANA-Titer war erhöht bei allerdings negativen Anti-SS-A-Antikörpern. Sonographisch waren beide PD und die rechte SMD deutlich vergrößert, im B‑ und CD-Bild fanden sich echoarme Foci entsprechend II°-Veränderungen bzw. einer Durchblutungssteigerung von < 50 % des Drüsengewebes (Abb. 2a–d). In der Histologie zeigte sich gering fibrosiertes Speicheldrüsengewebe ohne nennenswerte lymphoplasmazelluläre oder histiozytäre Infiltration (Abb. 2e). Der Tränenfluss und der unstimulierte Speichelfluss waren normwertig, der stimulierte Speichelfluss war leicht eingeschränkt. Wir diagnostizierten ein sekundäres Sjögren-Syndrom bei undifferenzierter Kollagenose. Die Patientin profitierte hinsichtlich ihrer intermittierenden Arthralgien von der Therapie mit Hydroxychloroquin und hinsichtlich ihrer Mundtrockenheit von der Anwendung von künstlichem Speichel. Details s. Tab. 1.

Der ANA-Titer war nur leicht erhöht, und die Anti-SS-A-Antikörper waren nicht nachweisbar. Der sonographische Befund ergab normal große und homogene Speicheldrüsen ohne Durchblutungssteigerung (Abb. 3a–d). In der Histologie zeigte sich multifokal fibrosiertes SD-Gewebe mit nur diskreter lymphoplasmazellulärer Infiltration (Abb. 3e, f). Der Speichelfluss war normal, der Tränenfluss jedoch reduziert, sodass wir in der Zusammenschau der Befunde die Keratoconjunctivitis sicca bestätigten, die topische Therapie mit hyaluronsäurehaltigen Augentropfen intensivierten und zu einer dauerhaften ophthalmologischen Anbindung rieten. Details s. Tab. 1.

Bereits der hochpositive ANA-Titer, die positiven Anti-SS-A-Antikörper und die typische Klinik ließen seinerzeit das primäre SS vermuten. Dies wurde auch von dem initial typischen Ultraschallbefund (B-Bild II°) untermauert. Die initiale Histologie ergab vermehrte lymphoplasmazelluläre Infiltrate, die ebenfalls zu einem primären SS passten (Abb. 4e). Bei fokalem Nachweis von Gangdestruktion erfolgten ergänzende molekularpathologische Untersuchungen, in denen eine monoklonale B‑Zell-Population nachweisbar war. Da zu diesem Zeitpunkt jedoch die Kriterien eines Marginalzonenlymphoms nicht hinreichend erfüllt waren und in der Literatur auch monoklonale Befunde beim SS beschrieben sind, wurde lediglich eine Verlaufskontrolle empfohlen. Bei B‑Symptomatik und Nachweis einer Raumforderung von 4 × 1 cm, bestehend aus mehreren echoreichen, runden Strukturen (Abb. 4a–d), erfolgte eine Hemiparotidektomie, in der sich neben einem pleomorphen Adenom im umgebenden noch vorhandenen SD-Gewebe rasenbildende lymphozytäre Infiltrate teils mit lymphoepithelialen Läsionen zeigten (Abb. 4f, g). In Zusammenschau mit einem erneuten molekularpathologischen Nachweis einer B‑Zell-Klonalität (Abb. 4h) wurde ein initiales Marginalzonenlymphom diagnostiziert. Wir leiteten eine B‑Zell-depletierende Therapie mit „off-label“ Rituximab ein, das Hydroxychloroquin wurde fortgeführt, ebenso wie die Dauertherapie mit Pilocarpin und hyaluronsäurehaltigen Augentropfen. Gegenwärtig befindet sich die Patientin in klinischer Remission. Details s. Tab. 1.

Auch bei dieser Patientin waren Klinik und Vorgeschichte diagnoseweisend; bestätigend waren ANA und Anti-SS-A-Antikörper nicht nachweisbar, Tränen- und Speichelfluss waren leicht vermindert. Sonographisch zeigte sich eine grießige, inhomogene Struktur des gesamten Areals der PD und SMD, aber ohne eindeutige echoarme Foci, entsprechend B‑ und CD-Mode 0° (Abb. 5a, b). Eine entsprechende Histologie zeigte eine ausgeprägte granulomatöse Entzündungsreaktion innerhalb der SMD. Nach Ausschluss weiterer Differenzialdiagnosen passte der Befund gut zur Verdachtsdiagnose einer Sarkoidose (Abb. 5c, d). Die Patientin sprach gut auf den Steroidstoß und die immunsuppressive Therapie mit Methotrexat an. Zur symptomatischen Behandlung der Mundtrockenheit genügten der Patientin zuckerfreie Kaugummis, zudem empfahlen wir die Anwendung hyaluronsäurehaltiger Augentropfen. Details s. Tab. 1.

Der schlechte Allgemeinzustand des Patienten mit Belastungsdyspnoe und Splenomegalie veranlassten uns zu einer umfangreichen Diagnostik. Das immunologische Labor war nicht eindeutig, sodass IgG4 nachbestimmt wurde, das massiv erhöht war. Die SDB ergab vergrößerte, komplett mit echoarmen bis echofreien Strukturen durchbaute PD mit massiv gesteigerter Durchblutung, nicht typisch für ein SS (Abb. 6a–d). Die Lungenfunktion mit DLCO (Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid) zeigte eine leichte Diffusionsstörung, die Thorax-CT (Computertomographie) milchglasartige Lungenparenchymveränderungen, sodass eine Immuno-BAL (bronchoalveoläre Lavage) erfolgte; hierin fanden sich 50 % Lymphozyten und ein CD4/CD8-Quotient von 8,6. Die SDB zeigte ein ausgeprägtes plasmazellulär betontes Infiltrat mit Follikelbildung. Bei der Frage nach einer IgG4-assoziierten Erkrankung erfolgten ergänzende immunhistochemische Untersuchungen, in denen sich der Großteil der Plasmazellen als IgG4 positiv darstellte (Abb. 6e–g). Wir leiteten einen Steroidstoß ein und begannen eine immunsuppressive Therapie mit Methotrexat, auf die der Patient allmählich ansprach. Details s. Tab. 1.