Originalpublikation
Nagendra L, Bg H, Sharma M, Dutta D (2023) Semaglutide and cancer: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Syndr Jul 26; 17(9). Online ahead of print. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2023.102834. PMID: 37531876.
Hintergrund.
Die Ära der Blockbuster-Medikamente gegen Adipositas begann vor rund 20 Jahren und erfährt aktuell durch die Einführung von Dual und Triple-Agonisten eine weitere Beschleunigung. In diesem Kontext werden Glucagon-like-peptide-1-Rezeptor-Agonisten (GLP1RA), insbesondere Medikamente mit den Wirkstoffen Liraglutid und Semaglutid, weit verbreitet eingesetzt mit einer Exposition von bisher über 20 Mio. Patientenjahren. Die häufigsten Nebenwirkungen von GLP1RA, die mehr als 1 von 10 Personen betreffen können, sind Probleme mit dem Verdauungssystem wie Durchfall, Erbrechen und Übelkeit. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel von milder bis moderater Ausprägung und von kurzer Dauer. Eine französische Fall-Kontroll-Studie zeigte jedoch ein erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkarzinome, insbesondere das medulläre Schilddrüsenkarzinom, bei einer 1‑ bis 3‑jährigen GLP1RA-Behandlung. Da Semaglutid erst später global zugelassen wurde, wurde es in dieser Analyse nicht berücksichtigt. Obwohl inzwischen 22 systematische Übersichtsarbeiten bestehen, die sich auf Themen wie Blutzuckerkontrolle bei Typ-2-Diabetes (T2D), Gewichtsverlust und die metabolisch-assoziierte Steatohepatitis (MASLD) konzentrieren, hat nur eine speziell den Zusammenhang zwischen Semaglutid und Karzinom untersucht. In Anbetracht der unterschiedlichen Befunde und des beschränkten Fokus auf das Karzinomrisiko von Semaglutid zielte die hier vorgestellte systematische Übersicht und Metaanalyse darauf ab, das Sicherheitsprofil von Semaglutid, besonders im Hinblick auf das Risiko von Karzinomen, kritisch zu bewerten.
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Studiendesign.
Eine systematische Überprüfung gemäß den PRISMA-Richtlinien wurde durchgeführt, wobei der Fokus auf dem Sicherheitsprofil von Semaglutid sowohl in injizierbarer als auch in oraler Form lag. Speziell untersucht wurde das Auftreten von Pankreas- und Schilddrüsenkarzinomen sowie anderen Malignomen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. In die Bewertung flossen sowohl randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) als auch Real-World-Studien mit Semaglutid ein. Hierbei wurden separate Analysen für Kontrollgruppen durchgeführt, die entweder ein Placebo (passive Kontrollgruppe – PCG) oder aktive Antidiabetesmedikamente (aktive Kontrollgruppe – ACG) erhielten.
Für diese Untersuchung wurden Datenbanken wie PubMed, Embase, Cochrane, CNKI, clinicaltrials.gov, ctri.nic.in und Google Scholar durchsucht. Insgesamt wurden zunächst 1158 Artikel identifiziert. Nach sorgfältigem Screening und Entfernen von Duplikaten wurden 595 Studien detailliert überprüft, wovon schließlich 56 in die Analyse mündeten (darunter 10 PIONEER-RCTs, 12 SUSTAIN-RCTs, 8 STEP-RCTs, 7 sonstige RCTs und 19 Real-World-Studien). Der so zusammengetragene Datensatz umfasste eine erhebliche Anzahl von Teilnehmern (PCG = 16.839, ACG = 16.559, Real-World-Studien = 13.330).
Ergebnisse.
In der passiven Kontrollgruppe wurden Daten aus 21 RCTs mit 16.839 Teilnehmern berücksichtigt. Diese Personen erhielten entweder Semaglutid oder ein Placebo. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Auftreten von Bauchspeicheldrüsenkarzinomen (OR [Odds Ratio] 0,25, 95 % CI [Confidence Interval]: 0,03–2,24; p = 0,21), Schilddrüsenkarzinomen (OR 2,04, 95 % CI: 0,33–12,61; p = 0,44) und allen Neoplasmen (OR 0,95, 95 % CI: 0,62–1,45; p = 0,82) bei geringer Heterogenität und hoher Evidenzsicherheit.
Die aktive Kontrollgruppe umfasste 19 Studien mit 16.559 Teilnehmern, die entweder Semaglutid oder andere Diabetesmedikamente erhielten. Auch hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Auftreten der genannten Karzinome und aller Neoplasmen (gutartig, bösartig und anderweitig nicht spezifiziert). Die statistischen Werte dieser Gruppe stimmten eng mit denen der passiven Kontrollgruppe überein. In den Real-World-Studien wurden 13.330 Patienten über Zeiträume von 30 Wochen bis 18 Monaten hinweg beobachtet. Lediglich ein Patient mit Bauchspeicheldrüsenkarzinom und ein weiterer mit B‑Zell-Lymphom wurden dokumentiert. Schilddrüsenkarzinome wurde nicht berichtet. Nebenwirkungen führten bei 2,86 % der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung, wobei 5 Fälle von Pankreatitis, 5 von schwerer Hypoglykämie und 2 Todesfälle auftraten.
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Zusammenfassung und Kommentar
Diabetes stellt einen eigenständigen Risikofaktor für Karzinominzidenz und -mortalität dar. Die potenziellen Mechanismen könnten in der Hyperglykämie und Hyperinsulinämie begründet liegen, sind jedoch noch nicht abschließend geklärt. Semaglutid, unter den Markennamen Ozempic und Wegovy bekannt, ist ein neuartiges GLP1-RA, welches die neuroendokrinen Prozesse bei Diabetes und Adipositas positiv beeinflusst. Daher wird theoretisch erwartet, dass es das durch Adipositas und Diabetes bedingte Karzinomrisiko verringert. Obwohl Ozempic primär für T2D lizenziert wurde, verzeichnete es durch Off-label-Verschreibungen zur Gewichtsreduktion einen Anstieg in der Nachfrage. Nachdem Wegovy für Adipositas zugelassen wurde, war dessen Nachfrage so hoch, dass Novo Nordisk seine Werbung im US-amerikanischen Fernsehen stoppte. Die vorläufigen Ergebnisse der SELECT-Studie, die eine 20 %ige Reduktion großer kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas zeigen, unterstreichen das Potenzial für eine breitere Anwendung.
Obwohl GLP1-RA insgesamt als risikoarm gelten, sollten potenzielle Risiken nicht ignoriert werden. Einige präklinische und klinische Studien, einschließlich einer Metaanalyse, stellten ein erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkarzinome bei der Einnahme von GLP1-Analoga fest. Hervorzuheben ist hier die Studie von Bezin et al. (2022) [1] in Diabetes Care, in der die Autoren Daten von über 3,5 Mio. T2D-Patienten aus der französischen Gesundheitsdatenbank analysierten und die einen Zusammenhang zwischen dieser Medikamentenklasse und einem erhöhten Risiko für Schilddrüsenkarzinome, speziell medulläre Schilddrüsenkarzinome, bei einer längeren Anwendung aufzeigte. Aufgrund dieser und ähnlicher Befunde initiierte der Pharmakovigilanz-Risikobewertungsausschuss (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine umfassende Überprüfung der Medikamentenklasse inklusive Semaglutid, während parallel dazu zusätzliche Daten von den Herstellern angefordert wurden [7]. Es ist wichtig zu betonen, dass 4 Kommentare in Diabetes Care zur Originalpublikation methodische Mängel der Studie aufzeigten [2‐5]. Weiterhin ist zu beachten, dass die präklinischen Ergebnisse aus Nagetierstudien bei Primaten nicht bestätigt werden konnten, was wahrscheinlich auf die signifikant höhere GLP1-Rezeptordichte bei Nagetieren zurückzuführen ist.
In diesem Kontext bietet die hier vorgestellte systematische Übersicht einen wertvollen Beitrag: Sie umfasst Daten von 46.719 Patienten aus 37 Studien und deutet darauf hin, dass Semaglutid in Bezug auf das Karzinomrisiko, besonders über einen 18-monatigen Therapiezeitraum, als sicher einzustufen ist. Diese Ergebnisse sind durch die kurze Behandlungsdauer und die kleinere Fallzahl im Vergleich zu GLP1RA-Klassen-übergreifende Analysen [6] limitiert. Dennoch gilt es, bei bestimmten Patientengruppen, insbesondere bei solchen mit Risikofaktoren für das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC), besondere Vorsicht walten zu lassen. Die FDA etwa rät von der Anwendung von Wegovy bei Patienten mit familiärer Prädisposition für Schilddrüsenkarzinome ab.
Obwohl Schilddrüsenkarzinome häufiger diagnostiziert werden, bleiben Mortalitätsraten stabil. Die potenzielle Langzeitanwendung von Anti-Adipositas-Medikamenten wie Wegovy betont die Bedeutung von Langzeitstudien und Überwachungsprogrammen, etwa MTC-22341, das von der FDA aufgestellt wurde. Die jüngste Zulassung von Semaglutid für Jugendliche verstärkt diesen Bedarf. Es wird erwartet, dass Langzeitstudien wie die geplante SELECT-LIFE (10 Jahre Follow-up) und die Überwachungsprogramme der Sicherheitsbehörden zu einer klareren Entscheidungsfindung beitragen werden. Abschließend sollte das niedrige absolute Risiko von Schilddrüsenmalignomen in Relation zu den nachgewiesenen kardiometabolischen Vorteilen von Semaglutid und anderen GLP1-RA betrachtet werden, um eine fundierte klinische Entscheidung beim einzelnen Patienten zu treffen.
Fazit für die Praxis
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Die SELECT-Studie (n = 17604, Semaglutid-Nutzer ohne Diabetes-Vorgeschichte) demonstrierte vorläufig eine 20 %ige Reduktion signifikanter kardiovaskulärer Ereignisse, sodass eine Zunahme der Medikamentenverschreibungen antizipiert wird.
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Im Jahr 2023 gab der PRAC der EMA 2 Warnungen hinsichtlich GLP1-RA, einschließlich Semaglutid, aus: einmal betreffend erhöhtes Risiko für Schilddrüsenkarzinome und einmal bezüglich des Auftretens von Suizidalität und Selbstverletzung.
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Die genannten EMA-Warnungen zu Schilddrüsenkarzinomen stützen sich auf präklinische Daten aus Nagetierstudien, eine klinische Untersuchung und eine Metaanalyse. Die methodische Integrität der klinischen Studie wurde stark kritisiert.
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Die vorliegende Analyse bietet derzeit keine robuste Evidenz für ein erhöhtes Schilddrüsenkarzinomrisiko und ein kausaler Zusammenhang zwischen medullärem Schilddrüsenkarzinom und GLP1RA-Therapie ist bisher nicht eindeutig belegt. Bekannte Nebenwirkungen wie die potenzielle Exazerbation einer diabetischen Retinopathie sollten weiterhin im Fokus bleiben und gegen den erwarteten Nutzen abgewogen werden.
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Bei Vorliegen einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkarzinom ist bei der Medikation eine sorgfältige Risikoabwägung angezeigt.
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Bei der Therapie jugendlicher Patienten ist besondere Umsicht geboten, insbesondere aufgrund der potenziellen Langzeitbehandlung.
Interessenkonflikt
R. Chakaroun gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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