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Die Anaesthesiologie

Erschienen in:

31.01.2017 | Thorakotomie | Originalien

Sequenzielle Studienanalyse

„Fallzahlberechnung“ für verlässliche Metaanalysen

verfasst von: Dr. rer. nat. S. Weibel, Prof. Dr. P. Kranke, MBA

Erschienen in: Die Anaesthesiologie | Ausgabe 2/2017

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Zusammenfassung

Hintergrund

Metaanalysen haben großen Einfluss auf die medizinische Entscheidungsfindung. Zufällige Fehler („random errors“) sind jedoch häufig Grund für Fehleinschätzungen von Interventionseffekten in Metaanalysen.

Ziel der Arbeit

Autoren und Leser von Metaanalysen sollen an die Problematik des Zufallsfehlers herangeführt werden. Die sequenzielle Studienanalyse (Trial Sequential Analysis, TSA) wird als geeignete und anwenderfreundliche Methode vorgestellt, die für das Risiko von zufälligen Fehlern in Metaanalysen adjustiert.

Material und Methoden

Die TSA wird an dem praktischen Beispiel regional-anästhesiologische Verfahren vs. konventionelle Schmerztherapie im Hinblick auf die Prävention von persistierendem postoperativem Schmerz nach Brustkrebsoperation bzw. Thorakotomie erläutert. Das Ergebnis wird mit dem Resultat konventioneller metaanalytischer Methoden verglichen.

Ergebnisse

Konventionelle metaanalytische Methoden ergaben sowohl bei Patienten nach Brustkrebsoperation als auch nach Thorakotomie einen signifikanten Vorteil für regional-anästhesiologische Verfahren hinsichtlich der Reduktion persistierender postoperativer Schmerzen. Mithilfe der TSA konnte für die Thorakotomie die Schlussfolgerung gezogen werden, dass die Evidenz dieser Metaanalyse ausreichend ist. Im Gegensatz dazu ergab die TSA für die Brustkrebsoperation, dass es sich, basierend auf der gegenwärtigen Datenlage unter Zugrundelegung relevanter Annahmen, um einen potenziell falschen Hinweis auf einen Effekt handelt. Derzeit existiert keine gesicherte Evidenz, dass eine Regionalanästhesie zu einer signifikanten Reduktion von persistierenden postoperativen Schmerzen nach Brustkrebsoperation führt.

Schlussfolgerung

Die TSA ist ein geeignetes Hilfsmittel, um das Risiko von zufälligen Fehlern zu minimieren und um die Evidenz eines metaanalytischen Ergebnisses verlässlicher zu beurteilen.

α-Fehler

Der Fehler 1. Art oder α‑Fehler (Alpha-Fehler) bezieht sich auf das Testen von Hypothesen. Beim Test einer Hypothese liegt ein Fehler 1. Art vor, wenn die Nullhypothese zurückgewiesen wird, obwohl sie in Wirklichkeit wahr ist. Die vor einem Test festgelegte maximale Wahrscheinlichkeit, bei einer auf dem Ergebnis des Tests basierenden Entscheidung einen solchen Fehler 1. Art zu begehen, nennt man auch Signifikanzniveau oder Irrtumswahrscheinlichkeit. In der Regel wählt man ein Signifikanzniveau von 5 %

β-Fehler

Der Fehler 2. Art, auch als β‑Fehler (Beta-Fehler) bezeichnet, bezieht sich auf das Testen von Hypothesen. Beim Test einer Hypothese bedeutet ein Fehler 2. Art, dass der Test die Nullhypothese fälschlicherweise bestätigt, obwohl die Alternativhypothese korrekt ist. Das β‑Fehler-Niveau sollte üblicherweise unter 20 % liegen

Evidenz

Der Begriff „Evidenz“ im Kontext der evidenzbasierten Medizin leitet sich vom englischen Wort „evidence“ (Nachweis, Beweis) ab und bezieht sich auf die Informationen aus klinischen Studien, die einen Sachverhalt erhärten oder widerlegen

Evidenzklasse

Evidenzklasse ist ein Begriff der evidenzbasierten Medizin, der die wissenschaftliche Aussagekraft vorhandener Evidenz beschreibt und kategorisiert. Je höher die Evidenzklasse, desto besser ist die wissenschaftliche Begründbarkeit für eine daraus abgeleitete Therapieempfehlung. Höchste Stufe: Metaanalyse auf der Basis methodisch hochwertiger randomisierter, kontrollierter Studien

Fallzahlberechnung

Vor der Durchführung einer quantitativen Studie kann durch eine Fallzahlplanung die benötigte Stichprobengröße ermittelt werden, die erforderlich ist, um die Forschungsfrage zu beantworten (s. auch „Power“ und „statistische Signifikanz“)

GRADE

Die Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation Working Group (GRADE Working Group) hat ein System zur Graduierung der Evidenz entwickelt. Für systematische Reviews definiert der GRADE-Ansatz die Qualität der Evidenz als das Ausmaß, zu dem man sicher sein kann, dass die Schätzung des Effekts dem wahren Effekt nahekommt

Heterogenität

In systematischen Reviews oder Metaanalysen bezeichnet Heterogenität, inwieweit die in den eingeschlossenen Studien gefundenen Effekte verschieden (heterogen) sind. Mit statistischen Heterogenitätstests kann festgestellt werden, ob die Unterschiede zwischen den Studien größer sind, als zufallsbedingt zu erwarten wäre. Als Ursachen für Heterogenität kommen Unterschiede in den Patientencharakteristika, der Intervention oder den Endpunkten zwischen den Studien infrage, was aus klinischer Sicht beurteilt werden muss

IER

Ereignisrate in der Interventionsgruppe: Anteil der Teilnehmer in der Interventionsgruppe, die in einem definierten Zeitraum ein Ereignis oder einen Endpunkt erleiden. Oft auch als „experimental event rate“ (EER) bezeichnet

Informationsgröße

Die Informationsgröße für eine Metaanalyse ist analog zur Fallzahl einer adäquat-dimensionierten randomisierten kontrollierten Einzelstudie

Interimsanalyse

Analyse der Daten, bevor die Datenerhebung abgeschlossen wurde

KER

Ereignisrate in der Kontrollgruppe: Anteil der Teilnehmer in der Kontrollgruppe, die in einem definierten Zeitraum ein Ereignis oder einen Endpunkt erleiden. Oft auch als „control event rate“ (CER) bezeichnet

Konfidenzintervall

Bereich, in dem der „wahre“ Wert einer Messung (Effektgröße) mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit erwartet werden kann (üblicherweise 95 %-Konfidenzintervall). Das Konfidenzintervall beschreibt die Unsicherheit über die Zuverlässigkeit der Aussage zur Effektgröße. Die Breite des Konfidenzintervalls hängt u. a. von der Zahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten ab und wird mit zunehmender Patientenzahl enger, d. h., die Effektgröße kann präziser geschätzt werden

Multiples Testen

Wiederholte Durchführung eines statistischen Tests, in der Regel die wiederholte Durchführung an verschiedenen Teilen eines umfangreichen Datenmaterials.

Hierbei taucht ein grundsätzliches Problem auf: Je mehr Hypothesen getestet werden, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine „zufällige Signifikanz“ auftritt, also, dass ein tatsächlich nichtvorhandener Unterschied „aufgedeckt“ wird (Alpha-Risiko)

Das „odds ratio“ (OR), auch Quotenverhältnis genannt, ist eine statistische Maßzahl, die etwas über die Stärke eines Zusammenhangs von 2 Merkmalen aussagt. Anders als das relative Risiko (RR) bezieht sich das OR auf Quoten und nicht auf Wahrscheinlichkeiten

„Power“

Die Fähigkeit einer Studie, einen tatsächlich vorhandenen Unterschied statistisch signifikant nachzuweisen und die Nullhypothese zu verwerfen, wenn sie tatsächlich falsch ist. Der Nachweis bezieht sich auf a priori festgelegte Unterschiede in den Endpunkten von Interventions- und Kontrollgruppe

p-Wert

p-Werte beschreiben die Wahrscheinlichkeit, dass der beobachtete (oder ein noch extremerer) Effekt einer Studie aufgetreten sein könnte, wenn die Nullhypothese richtig und der Effekt auf das Spiel des Zufalls zurückzuführen ist. Je kleiner der Wert, desto deutlicher spricht das beobachtete Ergebnis gegen die Nullhypothese. Es ist eine Konvention, dass ein p-Wert gleich oder kleiner 0,05 als statistisch signifikant angesehen wird. Wenn die Signifikanz von Effekten interpretiert wird, sollten p-Werte immer im Zusammenhang mit Konfidenzintervallen verwendet werden. Im Rahmen multipler Testungen bzw. sequenzieller Testung (Interimsanalyse) muss der definierte Grenzwert ggf. adjustiert werden

Das relative Risiko (RR) ist ein Begriff der deskriptiven Statistik. Es drückt aus, um welchen Faktor sich ein Risiko (beispielsweise für eine Erkrankung) in 2 Gruppen unterscheidet. Es wird wie folgt berechnet: RR = IER/KER

RRR

Effektmaß für dichotome Variablen. Die relative Senkung der Rate an ungünstigen Ereignissen in der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Sie wird wie folgt berechnet: RRR = (IER−KER)/KER

Sequenzielle statistische Testverfahren

Testverfahren, bei denen die Stichprobengröße nicht von vornherein festliegt, sondern exakt so lange getestet wird, bis eine vorher definierte Signifikanz erreicht ist

Sequenzielle Studienanalyse

Die sequenzielle Studienanalyse (Trial Sequential Analysis, TSA) ist eine Methode, die eine Metaanalyse mit einer Berechnung der Informationsgröße (IS) und mit sequenziellen Studienüberwachungsgrenzen („trial sequential monitoring boundaries“, TSMB) kombiniert und dabei die Heterogenität zwischen Studien berücksichtigt

Sequenzielle Überwachungsgrenzen

Grenzwerte der angewandten Teststatistik. Erfordern die vorherige Festlegung eines maximal erlaubten Risikos für einen Fehler 1. Art. Die „trial sequential monitoring boundaries“ (TSMB), auch als O’Brien-Fleming-Überwachungsgrenzen bekannt, basieren auf der „α-spending“-Funktion von Lan und DeMets. Diese Funktion kontrolliert den Anteil falsch-positiver Entscheidungen (α-Fehler), den man bei jeder Zwischenauswertung annimmt, als Funktion des Anteils an der beobachteten Gesamtinformation

Statistische Signifikanz

Ein statistisch signifikantes Ergebnis einer Studie ist ein Ergebnis, das gegen die Nullhypothese spricht. Die Aussage basiert auf einem statistischen Test, der zur Prüfung einer vorab festgelegten Hypothese mit vorab festgelegter Irrtumswahrscheinlichkeit durchgeführt wird. Statistische Signifikanz darf nicht mit klinischer Relevanz gleichgesetzt werden

Systematischer Fehler (Bias)

Tendenz der Studienergebnisse, systematisch von den „wahren“ Ergebnissen abzuweichen. Bias führt entweder zu einer Über- oder Unterschätzung der wahren Wirkung einer Maßnahme oder Exposition. Die Ursachen dafür liegen v. a. im Design und in der Durchführung der Studie

Test auf Sinnlosigkeit

Die Begriff „Sinnlosigkeit“ wird verwendet, um die Unfähigkeit einer klinischen Studie zu bezeichnen, ihre Ziele zu erreichen. Insbesondere das Stoppen einer klinischen Studie, wenn die Zwischenergebnisse darauf hindeuten, dass es unwahrscheinlich ist, eine statistische Signifikanz zu erreichen, kann Ressourcen sparen, die auf vielversprechendere Forschung verwendet werden könnten

TSA-Software

Frei verfügbare Software zur Durchführung der TSA: http://www.ctu.dk/tsa/

Z-Kurve

Im Rahmen einer TSA wird für jede neu hinzukommende Studie, vergleichbar mit einem Metaanalysen-Update oder einer Zwischenauswertung, ein Z‑Wert berechnet, der Aussage über die statistische Signifikanz gibt. Daraus resultiert eine Serie von konsekutiven Z‑Werten. Um nun die Evolution der Signifikanztests zu verdeutlichen, wird die Serie von Z‑Werten auf der Ordinate gegen die gesammelte Information (Anzahl der Patienten oder Ereignisse) auf der Abszisse aufgetragen. Die so entstandene Kurve wird als Z‑Kurve bezeichnet

Zufälliger Fehler

Fehler, die dem Zufall geschuldet sind und zu unpräzisen („imprecise“) Ergebnissen führen. Zufällige Fehler haben keine Richtung. Die Ungenauigkeit kann durch große Fallzahlen minimiert werden

Z-Test

Allgemein ein statistischer Test, der auf die Standardnormalverteilung zurückgreift

Review Manager 5 (RevMan 5) ist eine Software, die für die Erstellung und Pflege von Cochrane Reviews verwendet wird.

Das Glossar basiert weitestgehend auf dem Cochrane-Glossar (http://www.cochrane.de/de/cochrane-glossar) und dem Glossar für Statistik, Zuverlässigkeit & Qualitätsmanagement (http://www.reiter1.com/Glossar/Glossar.htm).

Afshari A, Wetterslev J, Brok J et al (2007) Antithrombin III in critically ill patients: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ 335:1248–1251CrossRefPubMedPubMedCentral

Andreae MH, Andreae DA (2012) Local anaesthetics and regional anaesthesia for preventing chronic pain after surgery. Cochrane Database Syst Rev 10:CD007105PubMedPubMedCentral

Andreae MH, Andreae DA (2013) Regional anaesthesia to prevent chronic pain after surgery: a Cochrane systematic review and meta-analysis. Br J Anaesth 111:711–720CrossRefPubMedPubMedCentral

Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ et al (2011) GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol 64:401–406CrossRefPubMed

Bayman EO, Brennan TJ (2014) Incidence and severity of chronic pain at 3 and 6 months after thoracotomy: meta-analysis. J Pain 15:887–897CrossRefPubMed

Borm GF, Donders AR (2009) Updating meta-analyses leads to larger type I errors than publication bias. J Clin Epidemiol 62:825–830.e810CrossRefPubMed

Brok J, Thorlund K, Gluud C et al (2008) Trial sequential analysis reveals insufficient information size and potentially false positive results in many meta-analyses. J Clin Epidemiol 61:763–769CrossRefPubMed

Brok J, Thorlund K, Wetterslev J et al (2009) Apparently conclusive meta-analyses may be inconclusive – trial sequential analysis adjustment of random error risk due to repetitive testing of accumulating data in apparently conclusive neonatal meta-analyses. Int J Epidemiol 38:287–298CrossRefPubMed

Demets DL, Lan KK (1994) Interim analysis: the alpha spending function approach. Stat Med 13:1341–1352 (discussion 1353–1346)CrossRefPubMed

10.

Duale C, Ouchchane L, Schoeffler P et al (2014) Neuropathic aspects of persistent postsurgical pain: a French multicenter survey with a 6-month prospective follow-up. J Pain 15:24.e21–24.e20CrossRef

11.

Guyatt G, Oxman AD, Akl EA et al (2011) GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol 64:383–394CrossRefPubMed

12.

Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R et al (2011) GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence – imprecision. J Clin Epidemiol 64:1283–1293CrossRefPubMed

13.

Higgins JP, Whitehead A, Simmonds M (2011) Sequential methods for random-effects meta-analysis. Stat Med 30:903–921CrossRefPubMed

14.

Higgins JPT, Green S (2011) Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. The Cochrane Collaboration Version 5.1.0. http://handbook.cochrane.org/. Zugegriffen: 23. Jan. 2017

15.

CEBM (2009) Oxford Centre for Evidence-based Medicine – Levels of Evidence (March 2009). http://Www.Cebm.Net/Oxford-Centre-Evidence-Based-Medicine-Levels-Evidence-March-2009/. Zugegriffen: 23. Jan. 2017

16.

Hu M, Cappelleri JC, Lan KK (2007) Applying the law of iterated logarithm to control type I error in cumulative meta-analysis of binary outcomes. Clin Trials 4:329–340CrossRefPubMed

17.

Imberger G, Gluud C, Boylan J et al (2015) Systematic reviews of anesthesiologic interventions reported as statistically significant: problems with power, precision, and type 1 error protection. Anesth Analg 121:1611–1622CrossRefPubMed

18.

Imberger G, Vejlby AD, Hansen SB et al (2011) Statistical multiplicity in systematic reviews of anaesthesia interventions: a quantification and comparison between Cochrane and non-Cochrane reviews. PLOS ONE 6:e28422CrossRefPubMedPubMedCentral

19.

Lan KK, Demets DL (1983) Discrete sequential monitoring boundaries for clinical trials. Biometrika 70(3):659–663CrossRef

20.

O’brien PC, Fleming TR (1979) A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35:549–556CrossRefPubMed

21.

Pogue J, Yusuf S (1998) Overcoming the limitations of current meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 351:47–52CrossRefPubMed

22.

Smith AF, Carlisle J (2015) Reviews, systematic reviews and anaesthesia. Anaesthesia 70:644–650CrossRefPubMed

23.

Sterne JA, Davey Smith G (2001) Sifting the evidence – what’s wrong with significance tests? BMJ 322:226–231CrossRefPubMedPubMedCentral

24.

Thorlund K, Devereaux PJ, Wetterslev J et al (2009) Can trial sequential monitoring boundaries reduce spurious inferences from meta-analyses? Int J Epidemiol 38:276–286CrossRefPubMed

25.

Thorlund K, Engstrom J, Wetterslev J et al (2011) User manual for Trial Sequential Analysis (TSA). Copenhagen Trial Unit. http://www.ctu.dk/tsa/. Zugegriffen: 23. Jan. 2017

26.

Thorlund K, Imberger G, Walsh M et al (2011) The number of patients and events required to limit the risk of overestimation of intervention effects in meta-analysis – a simulation study. PLOS ONE 6:e25491CrossRefPubMedPubMedCentral

27.

Van Der Tweel I, Bollen C (2010) Sequential meta-analysis: an efficient decision-making tool. Clin Trials 7:136–146CrossRef

28.

Weibel S, Jokinen J, Pace NL et al (2016) Efficacy and safety of intravenous lidocaine for postoperative analgesia and recovery after surgery: a systematic review with trial sequential analysis. Br J Anaesth 116:770–783CrossRefPubMed

29.

Wetterslev J, Thorlund K, Brok J et al (2009) Estimating required information size by quantifying diversity in random-effects model meta-analyses. BMC Med Res Methodol 9:86CrossRefPubMedPubMedCentral

30.

Wetterslev J, Thorlund K, Brok J et al (2008) Trial sequential analysis may establish when firm evidence is reached in cumulative meta-analysis. J Clin Epidemiol 61:64–75CrossRefPubMed

Titel: Sequenzielle Studienanalyse
„Fallzahlberechnung“ für verlässliche Metaanalysen
verfasst von: Dr. rer. nat. S. Weibel
Prof. Dr. P. Kranke, MBA
Publikationsdatum: 31.01.2017
Verlag: Springer Medizin
Schlagwort: Thorakotomie
Erschienen in: Die Anaesthesiologie / Ausgabe 2/2017
Print ISSN: 2731-6858
Elektronische ISSN: 2731-6866
DOI: https://doi.org/10.1007/s00101-017-0267-7

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